沙格列汀联合利拉鲁肽与单用沙格列汀对二甲双胍应答不佳的肥胖2型糖尿病患者微炎症及脂肪因子的影响

Lihui Zhang; Wanwen Wu; Hao Lu

doi:10.3791/70462

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方法文章

沙格列汀联合利拉鲁肽与单用沙格列汀对二甲双胍应答不佳的肥胖2型糖尿病患者微炎症及脂肪因子的影响

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DOI：

10.3791/70462

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2026年7月10日

Lihui Zhang¹ , Wanwen Wu¹ , Hao Lu²

¹Department of TCM, Huangpu District Dapuqiao Community Health Center, ²Department of Endocrine, Shuguang Hospital Attached with Shanghai Chinese Medicine University

本文内容

摘要

本方案描述了一种回顾性队列方法，用于评估沙格列汀与利拉鲁肽联合治疗对二甲双胍治疗反应不佳的肥胖2型糖尿病患者炎症及脂肪因子谱的影响。

摘要

二甲双胍是肥胖型2型糖尿病（T2DM）患者的一线治疗药物；然而，尽管采用最佳剂量，仍有相当比例的患者血糖控制不理想。本方案描述了一种回顾性队列研究方法，用于评估沙格列汀联合利拉鲁肽对二甲双胍治疗反应不佳的肥胖型T2DM患者微炎症状态及脂肪因子谱的影响。从电子病历中筛选出116例符合条件的患者，并根据预设的临床标准分配接受沙格列汀单药治疗或沙格列汀联合利拉鲁肽治疗。该方案包括标准化的患者筛选、分组、代谢评估以及炎症标志物、脂肪因子和代谢参数的实验室检测流程。

代表性结果表明，两种治疗方案均可改善血糖控制、脂质代谢和胰岛素抵抗。与单药治疗相比，联合治疗方案在炎症标志物的降低方面更为显著，并且对脂肪因子谱的调节更具优势，同时保持了相似的安全性特征。这些发现说明了本方案在真实临床环境中评估多靶点代谢干预措施的应用价值。

该方法为评估对一线治疗反应欠佳的肥胖2型糖尿病患者的联合药物治疗策略提供了一个可重复的框架，并可能支持进一步的临床和转化研究。

关键词： 沙格列汀；利拉鲁肽；肥胖相关2型糖尿病；炎症反应；微炎症反应

引言

2型糖尿病（T2DM）是一种全球性流行病，其发病率逐年上升，对公共卫生构成重大威胁。流行病学调查显示，全球约有4.63亿糖尿病患者，其中超过90%为T2DM患者。肥胖是T2DM最重要的危险因素之一¹。在中国，快速的经济发展和生活方式的改变导致与肥胖相关的T2DM病例急剧增加，形成了“双重疾病负担”。这些患者不仅常表现出明显的糖代谢紊乱，还伴有脂质代谢异常、胰岛素抵抗（IR）、慢性低度炎症以及脂肪因子分泌失调，共同构成复杂的代谢综合征²^,³^,⁴。二甲双胍因其能有效抑制肝糖异生、改善外周胰岛素敏感性且安全性良好，成为肥胖型T2DM患者的首选口服降糖药物。然而，尽管以≥1500 mg·day^-1的剂量服用二甲双胍至少12周，仍有约20–45%的患者未能实现良好的血糖控制（HbA1c < 7.0%）。此类患者被认为存在“二甲双胍治疗反应不佳”，需加用其他治疗手段。治疗反应不佳的机制包括严重的胰岛素抵抗、肠促胰素效应受损以及进行性β细胞功能障碍⁵^,⁶。

肥胖型2型糖尿病的病理生理机制涉及慢性低度炎症（微炎症）和脂肪因子调节紊乱，这是肥胖、胰岛素抵抗（IR）和β细胞功能障碍之间的关键环节⁷^,⁸。在肥胖状态下，脂肪组织缺氧和应激促进巨噬细胞浸润及促炎因子释放（如TNF-α、IL-6、CRP），导致“脂肪组织炎症”⁹。这种状态通过干扰胰岛素信号传导、损害β细胞功能以及增强肝脏糖异生，进一步加剧胰岛素抵抗和血糖调节异常，形成恶性循环¹⁰^,¹¹。同时，脂肪因子谱的改变（脂联素降低、抵抗素升高）进一步加重代谢紊乱和心血管风险¹²^,¹³。因此，针对肥胖型2型糖尿病的有效治疗不仅需要控制血糖，还应以多靶点干预的方式靶向改善胰岛素抵抗、恢复脂肪因子平衡并缓解微炎症。该策略特别适用于评估对一线治疗反应不佳的、具有复杂代谢紊乱患者的多靶点治疗方案。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂沙格列汀是目前临床上常用的两类新型降糖药物。两者均通过增强内源性GLP-1的活性发挥作用，但其作用机制和效应有所不同¹⁴^,¹⁵。利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂，具有多种作用：延缓胃排空、抑制食欲中枢、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，并可能具有直接的抗炎作用¹⁶^,¹⁷^,¹⁸。临床研究已证实，利拉鲁肽不仅能有效降低血糖，还可显著减轻体重、改善胰岛素抵抗和血脂谱，并对肝脏脂肪含量及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）产生积极影响¹⁹。沙格列汀作为DPP-4抑制剂，通过抑制GLP-1的降解而延长其活性，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，对体重呈中性效应，且具有良好的安全性²⁰^,²¹。值得注意的是，尽管这两种药物均作用于GLP-1系统，但其作用机制具有互补性：利拉鲁肽提供外源性GLP-1受体激活，而沙格列汀则通过抑制DPP-4来增强内源性GLP-1的活性。理论上，两药联合使用可能产生协同效应，在控制血糖的同时更全面地改善胰岛素抵抗、体重及代谢异常。

目前，关于沙格列汀联合利拉鲁肽治疗二甲双胍疗效欠佳的肥胖型2型糖尿病（T2DM）患者的研究相对有限，尤其是该联合方案对微炎症状态及脂质因子谱的影响尚未完全阐明。已有研究表明，利拉鲁肽单药治疗可显著降低合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的T2DM患者血清中AST、ALT、TB、TBA、TC、TG和FFA水平，并升高HDL-C²²。另一项研究显示，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖型2型糖尿病可显著改善患者的微炎症状态，降低TNF-α和IL-6水平²³。然而，沙格列汀联合利拉鲁肽对脂肪因子（如脂联素、抵抗素、Vaspin、Chemerin）的影响及其在微炎症反应中调控的协同机制仍需进一步探索。沙格列汀联合利拉鲁肽在肥胖型T2DM患者中对脂肪因子调节及微炎症通路的具体作用仍 largely 未知。

本研究旨在探讨沙格列汀联合利拉鲁肽对二甲双胍疗效欠佳的肥胖型2型糖尿病（T2DM）患者微炎症反应及脂肪因子的影响。本方案的目标是提供一种标准化的回顾性方法，用于评估针对肥胖型T2DM患者代谢与炎症通路的联合药物干预措施。共纳入116例符合入选标准的患者，根据干预方式分为对照组和联合治疗组。主要观察指标包括人体测量学参数、糖脂代谢指标、脂肪因子谱、炎症标志物及安全性。我们假设，与单药治疗相比，联合治疗在改善代谢和抗炎方面具有更优效果。本研究将为二甲双胍疗效欠佳的肥胖型T2DM患者提供更为优化的联合治疗方案，并为深入理解药物作用机制提供新的临床证据。

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方案

1. 伦理批准

在开始任何研究程序之前，须获得机构伦理委员会的书面批准。
归档批准文件（黄浦区打浦桥社区卫生服务中心伦理审查委员会，批准编号：2022‑032‑A，日期为2022年3月12日），并在最终发表的文章中注明该编号。

2. 患者识别与入组资格筛查

调取2022年5月至2023年12月期间就诊于该医院且被诊断为2型糖尿病（T2DM）的所有患者的电子病历（EMR）（参见图1 用于工作流程。
在电子病历查询界面中应用以下筛选条件：BMI ≥ 28 kg·m⁻²，二甲双胍剂量 ≥ 1500 mg·day⁻¹，且治疗持续时间 ≥ 12 周。
每周生成一份初步的患者名单。将名单导出为逗号分隔值（CSV）文件，包含年龄、性别、BMI、HbA1c 及当前用药信息。
指派两名经过培训的研究医师（每位均具有≥3年内分泌学经验）独立筛选所有候选记录。
如果两名医生均认为患者符合所有纳入标准且不符合任何排除标准，则将该患者标记为“初步合格”。
1. 纳入标准²⁴：2型糖尿病诊断，年龄 ≥ 18 岁，BMI ≥ 24 kg·m⁻²，二甲双胍单药治疗（≥ 1500 mg·day⁻¹持续治疗 ≥12 周，且最近一次 HbA1c ≥ 7.5%。
2. 排除标准²⁵：1型糖尿病、妊娠期糖尿病或继发性糖尿病；活动性自身免疫性疾病或慢性炎症性疾病；4周内发生急性感染或重大手术；活动性恶性肿瘤（基底细胞皮肤癌除外）；未治疗的甲状腺功能异常；ALT或AST > 3× 正常上限；总胆红素 > 2× 上限正常值；eGFR < 45 mL·min⁻¹·1.73 m⁻²；系统性糖皮质激素的使用（> 7天）、高剂量NSAIDs（> 3天内使用过GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂（研究药物除外）、SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类药物、胰岛素或减肥药物；3个月内使用过上述药物；妊娠或哺乳期；严重精神疾病；1年内有酒精或药物滥用史；已知对沙格列汀或利拉鲁肽过敏；有胰腺炎病史；个人或家族中有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN-2）或髓样甲状腺癌病史。
将评估结果不一致的病例提交给第三位高级内分泌科医生（≥ 10年经验），由其作出最终的入组决定，并记录意见分歧的原因。
汇总符合条件的患者最终名单。确认在最初的328名患者中，有116名患者符合所有入选标准。将所有筛选记录、资格评估文件及决策日志归档至密码保护的文件夹中，以备后续查阅。

3. 分组分配（基于现有临床记录）

根据电子病历（EMR）中记录的治疗方案对每位符合条件的患者进行分类。将单独接受沙格列汀（5 mg·day⁻¹）治疗的患者分配至对照组（n = 58）。
将接受沙格列汀（5 mg·day⁻¹）联合利拉鲁肽治疗的患者分配至联合治疗组（n = 58）。
核实利拉鲁肽处方是否基于电子病历中记录的机构标准：尽管已使用二甲双胍 ≥ 1500 mg·day⁻¹ 持续 ≥ 12 周，但糖化血红蛋白（HbA1c）仍 ≥ 8.5%，或体重指数（BMI）≥ 30 kg·m⁻²，或胰岛素抵抗指数（HOMA‑IR）≥ 3.5，或存在中心性肥胖（男性腰围 ≥ 90 cm，女性腰围 ≥ 85 cm）。若患者不符合上述任何一项标准，则应被分配至对照组。

4. 基线评估（第0周）

指导患者在检查前过夜禁食（≥ 8 小时，可饮水），并穿着轻便衣物，脱鞋和袜子。
使用已校准的壁挂式身高计（量程 60–200 cm，精度 0.5 cm）测量身高。要求患者双脚并拢直立，脚跟、枕部和背部紧贴立柱。读数精确至 0.5 cm。
使用已校准的电子体重秤（最大承重 150 kg，精度 0.1 kg）测量体重。要求患者站立于秤面中央，待读数稳定后记录数值。
使用标准软尺（精度 0.1 cm）测量腰围。定位髂前上棘与第12肋下缘连线的中点，将软尺水平绕腹部一周。在正常呼气末读取数值。
使用同一软尺测量臀围，于臀部最大周径处水平绕一圈测量。记录至 0.1 cm。
计算腰臀比（WHR）= 腰围（cm）÷ 臀围（cm）。所有人体测量指标均重复测量两次，取平均值记录。
采用国际体力活动问卷短表（IPAQ-SF）评估体力活动水平。要求患者回忆过去 7 天内的活动情况。
1. 计算步行 MET-min/周 = 3.3 × 每日步行分钟数 × 每周步行天数。计算中等强度 MET-min/周 = 4.0 × 每日中等强度活动分钟数 × 每周活动天数。
2. 计算高强度 MET-min/周 = 8.0 × 每日高强度活动分钟数 × 每周活动天数。将三项数值相加得到总 MET-min/周。分类标准为：久坐不动（< 600）、轻度（600–2999）、中度（3000–5999）或重度（≥ 6000）。

暂停点 1：完成基线评估（第 0 周）并收集和核实数据后、但在制定治疗方案前，患者可以离开，干预措施可在下次就诊时开始。

5. 饮食规划（营养师的可操作步骤）

打开营养评估软件（“Dietary Analysis and Meal Planning System”，版本 2.0 或更高版本）。选择“文件” → “新建患者记录”。
将患者的身高（cm，精确到 0.5 cm）、体重（kg，精确到 0.1 kg）、年龄（岁，取整数）和性别（男/女）输入相应字段。
从“工具 → 基础代谢率计算器”菜单中选择 Mifflin‑St Jeor 公式。
1. 男性：BMR（kcal·day⁻¹）= 10 × 体重（kg）+ 6.25 × 身高（cm）– 5 × 年龄（岁）+ 5。
2. 女性：BMR = 10 × 体重（kg）+ 6.25 × 身高（cm）– 5 × 年龄（岁）– 161。
将 BMR 乘以根据 IPAQ‑SF 分类获得的活动系数：久坐 ×1.2，轻度 ×1.375，中度 ×1.55，重度 ×1.725。由此得到静息能量消耗（REE）。
设定每日热量目标 = REE × 0.90（轻度热量限制）。如果结果超出理想体重 25‑30 kcal·kg⁻¹ 的范围，则调整至最近的边界值²⁶。
进入“计划” → “生成饮食计划”。设定宏量营养素比例：碳水化合物 50‑55%，蛋白质 15‑20%，脂肪 25‑30%（使用滑块）²⁷。
在输出设置中，选择“食物交换份列表”和一个 7 天循环菜单。确认交换定义：1 份谷物 = 15 g 碳水化合物；1 份肉类/蛋类 = 7 g 蛋白质；1 份脂肪 = 5 g 脂肪。
点击“生成”。向患者提供一份打印版（A4 纸张），如有条件，使用患者的唯一研究编号，将同步版本分享至其移动应用程序（“Dietary Assistant”，版本 1.0）。
指导患者每日通过移动应用程序或标准化纸质日记记录所有餐食和加餐（见附录 A）。指派一名研究护士每周审查饮食记录（电话，10‑15 分钟）。如果连续两周偏离规定热量目标超过 10%，则重复步骤 5.1‑5.9，对患者重新进行教育。

6. 结构化锻炼计划

指导患者在每顿主餐（早餐、午餐、晚餐）后 1 小时开始，进行中等强度步行（或慢跑）10–15 分钟。每日总持续时间必须 ≥ 30 分钟。
提供一个蓝牙心率手环（型号：通用型腕部光学心率记录仪，采样频率 1 Hz）。计算目标心率范围：(220 – 年龄) × 60% 至 (220 – 年龄) × 70%。
要求患者在每次锻炼期间佩戴手环，并在纸质锻炼记录表（附录 B）中记录开始时间、持续时间、平均心率和主观疲劳评分（RPE，6–20 分级）。
患者须在每周六晚上 8:00 前将手环连接至专用研究平板电脑。打开数据同步软件，选择“设备 → 同步数据”，下载过去 7 天的分钟级心率数据。
周日晚上，研究护士将记录表与下载的数据进行比对。
注意：允许误差为锻炼持续时间 ± 5 分钟，平均心率 ± 5 bpm。若数据不一致，将该次锻炼标记为“未验证”。
每两周进行一次随访（第 2、4、6、8、10、12、14、16 周），可通过门诊访视或电话联系。在平板电脑上打开过去 14 天的锻炼数据，询问患者未依从锻炼的原因（如天气、不适、遗忘等），并将回答记录于附录 C。
若连续两次随访期间，心率处于目标范围内的时长百分比< 70%，或每周总锻炼时间< 210 分钟，应安排一次额外的 30 分钟面对面康复治疗师辅导课程。

7. 药理学干预

沙格列汀给药（两组均适用）
1. 指导患者每日早晨口服一片5 mg沙格列汀片（国药准字H20193008），至少在早餐前30分钟服用，或在每天同一固定时间服用，不受进餐影响。
2. 用至少200 mL温水整片吞服。提供标有星期几的分装药盒。
3. 要求患者每次服药后立即在用药记录表（纸质版，附录D）上打勾，并记录给药时间（时:分）。
4. 在随访访视时（第4、8、12、16周），研究护士清点药盒中剩余药片数量，另一名护士独立重复清点。若两次清点结果相差≥1片，则进行第三次清点并共同确认。
5. 计算用药依从性（%）=（实际服用剂量数 / 规定剂量数）× 100%。4周的规定剂量为28次。若依从性< 80% 或 > 120%，需在病例报告表中记录原因（如漏服、过量服用）。
利拉鲁肽给药（仅联合治疗组）
注意：利拉鲁肽可能引起恶心、呕吐和低血糖。有甲状腺髓样癌个人或家族史或患有MEN‑2的患者禁用。
1. 使用预充式注射笔（国药准字J20160005，3 mL含18 mg利拉鲁肽，即6 mg·mL⁻¹）。每次注射前安装新的32G×4 mm针头。
2. 使用无针训练笔对患者及一名家属进行培训，直至其能够独立连续完成两次无误的完整注射操作。
  注：培训内容必须包括洗手、注射部位选择与轮换、针头安装、剂量设定（0.6 mg）、90度进针、按压按钮并保持6秒、拔出针头以及安全废弃处理。
3. 每日按固定的8天循环周期轮换注射部位，每次注射点与前次相距≥2 cm。第1天—左上腹部，第2天—左下腹部，第3天—右上腹部，第4天—右下腹部，第5天—左大腿，第6天—右大腿，第7天—左上臂，第8天—右上臂。每次注射点与前次相距≥2 cm。
4. 起始剂量为每日一次0.6 mg，至少维持7天。暂停点2：联合治疗组在第4周剂量递增评估前。患者已服用0.6 mg利拉鲁肽满一周，暂停以评估耐受性；确认耐受性良好后可继续执行方案。7天后评估耐受性，若胃肠道不良反应评分≤2分且持续时间< 3天，则视为耐受性良好。
5. 若耐受性良好，则于第2周第1天将剂量增加至每日一次1.2 mg，维持7天后再次评估耐受性。若耐受性仍良好，则于第3周第1天进一步增加至目标维持剂量每日一次1.8 mg²⁸。
6. 若在剂量递增期间出现无法耐受的不良反应，应退回至最近可耐受的剂量，不再尝试进一步递增。以1.8 mg维持剂量（或最高可耐受剂量）持续治疗至第16周。

8. 血液样本采集与处理

所有血液样本均需在隔夜禁食（≥ 8 小时）后的早晨采集。使用 21G 真空采血针和采血器在肘前窝进行静脉穿刺。
采集 3 mL 血液至含氟化钠/草酸钾的试管（灰色盖帽）中，用于检测空腹血糖（FPG）以及后续的餐后 2 小时血糖（2hPG）。另采集 3 mL 血液至 EDTA 试管（紫色盖帽）中，用于检测 HbA1c。
采集 4 mL 血液至凝固分离试管（黄色或红色盖帽）中，用于检测血脂（TC、TG、HDL‑C、LDL‑C）和空腹胰岛素。于室温（20–25°C）静置 30 分钟以促进凝固。
采集 5 mL 血液至凝固分离试管（黄色盖帽）中，用于检测炎症标志物（IL‑6、TNF‑α、ASAA、CRP）和脂肪因子（adiponectin、Vaspin、Chemerin、resistin）。
所有试管均需在采血后 60 分钟内完成处理。将灰色和紫色试管在 4°C 条件下以 1500 × g 离心 10 分钟（固定角转子 F‑34‑6‑38，半径 15 cm）。黄色/红色试管则在室温（20–25°C）或当环境温度超过 25°C 时在 22°C 条件下，以 1500 × g 离心 10 分钟。
立即分离血清或血浆。将 500 µL 分装至每个 1.5 mL 微量离心管中。
在每管上标注患者编号、采集日期和冷冻日期。立即储存于设定为 -80°C ± 1°C 的 -80°C 超低温冰箱中。
分析前最长保存时间为 6 个月。仅允许一次冻融循环。解冻时将样本管置于 4 °C 环境中 12–16 小时。禁止再次冷冻；如需复测，请使用另一份分装样本。
暂停点 3：完成所有第 16 周终点样本采集后，开始实验室检测前。血清/血浆样本已储存于 -80°C，可在之后任意时间进行检测。

9. 实验室检测

炎症标志物（IL‑6、TNF‑α、ASAA、CRP，通过ELISA检测）检测
1. 将血清样本从–80°C取出，在4°C下解冻12–16小时。所有试剂和样本在室温（20–25°C）平衡30分钟。
  注意：TMB底物可能引起刺激。操作时需佩戴手套和护目镜。处理时应在通风橱或生物安全柜中进行。
2. 使用商业ELISA试剂盒中提供的系列稀释液制备每种分析物的标准曲线。典型范围：IL‑6 0–2000 pg·mL^-1（8个点），TNF‑α 0–1000 pg·mL^-1，ASAA 0–500 ng·mL^-1，CRP 0–100 ng·mL^-1。
  暂停点4：在将样本和试剂加入ELISA板后、首次孵育步骤前。板可密封并在4°C保存过夜（≤16小时），不影响结果。
3. 向96孔板的每个孔中加入100 µL标准品或样本（ASAA和CRP样本需用样本稀释液预先稀释1:2）。
4. 用密封膜覆盖板。在37°C孵育2小时（静态，不振荡）。
5. 弃去液体。每孔加入300 µL洗涤缓冲液（含0.05% Tween‑20的PBS），浸泡30秒后弃去。重复洗涤5次。最后一次洗涤后，将板轻拍于吸水纸上以去除残留缓冲液。
6. 每孔加入100 µL生物素标记的检测抗体（工作浓度：IL‑6 0.5 µg·mL⁻¹，TNF‑α 0.25 µg·mL⁻¹，ASAA 0.2 µg·mL⁻¹，CRP 0.4 µg·mL⁻¹）。37°C孵育1小时。按步骤9.1.5的方法洗涤5次。
7. 每孔加入100 µL辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素（1:200稀释）。37°C孵育30分钟。按步骤9.1.5的方法洗涤5次。
8. 每孔加入100 µL TMB底物溶液。在避光条件下室温（20–25°C）孵育恰好15分钟。每孔加入100 µL终止液（2 M H₂SO₄）。通过轻拍板子轻轻混匀。
9. 使用酶标仪在450 nm波长下读取吸光度，参考波长为570 nm。使用仪器软件拟合四参数逻辑回归曲线（横轴为标准品浓度，纵轴为吸光度）。根据标准曲线计算样本浓度。
脂肪因子（脂联素、Vaspin、Chemerin、Resistin，通过ELISA检测）
1. 采用与步骤9.1.1–9.1.2相同的解冻、平衡及安全操作程序。选择针对每种脂肪因子的商业ELISA试剂盒。
2. 制备标准曲线：脂联素 0–50 µg·mL⁻¹，Vaspin 0–20 ng·mL⁻¹，Chemerin 0–50 ng·mL⁻¹，Resistin 0–100 ng·mL⁻¹（每种均为8个点）。
3. 每孔加入100 µL标准品或样本。对于Chemerin和Resistin，样本需用样本稀释液预先稀释1:5。覆盖后在37°C孵育2小时（静态）。按步骤9.1.6的方法洗涤5次。
4. 每孔加入100 µL检测抗体（脂联素 1 µg·mL⁻¹，Vaspin 0.5 µg·mL⁻¹，Chemerin 0.3 µg·mL⁻¹，Resistin 0.4 µg·mL⁻¹）。37°C孵育1小时。洗涤5次。每孔加入100 µL酶结合物（1:200稀释）。37°C孵育30分钟。
5. 洗涤5次。每孔加入100 µL TMB，在避光条件下孵育15分钟。每孔加入100 µL终止液（2 M H₂SO₄）。在450/570 nm波长下读取吸光度。使用四参数逻辑回归法计算浓度。
血糖指标（空腹血糖FPG、餐后2小时血糖2hPG、糖化血红蛋白HbA1c）
1. FPG检测：使用空腹采血时采集的灰盖管血浆。2hPG检测：在标准75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）开始后恰好2小时采集第二管灰盖管血样。
2. 按照步骤8.6所述方法离心两管灰盖管。立即分析血浆，或在–80°C保存最多1周。
3. 将自动生化分析仪设置为己糖激酶法，参数如下：主波长340 nm，样本体积3 µL，试剂体积200 µL，孵育温度37°C，孵育时间5分钟。
4. 每批样本首次运行前，使用四个校准品（2.5、5.0、10.0、20.0 mmol·L^-1）对分析仪进行校准。
5. 每检测20个患者样本后，运行一次质控样本（正常水平：4.5–6.0 mmol·L^-1，异常水平：10.0–12.0 mmol·L^-1）。
6. HbA1c检测：使用EDTA抗凝全血（紫盖管）。将样本注入高效液相色谱（HPLC）分析仪，设置参数为：流速1.5 mL·min⁻¹，柱温40°C，检测波长415 nm。结果以NGSP（%）和IFCC（mmol·mol⁻¹）单位报告。
脂质代谢指标（总胆固醇TC、甘油三酯TG、高密度脂蛋白胆固醇HDL‑C、低密度脂蛋白胆固醇LDL‑C）
1. 使用步骤8.6中处理的黄/红盖管（凝固分离）血清。
2. 总胆固醇（TC）检测：将生化分析仪设置为CHOD‑PAP法（主波长500 nm，副波长600 nm，样本3 µL，试剂200 µL，37°C，10分钟）。
3. 甘油三酯（TG）检测：设置为GPO‑PAP法（主波长540 nm，副波长600 nm，样本3 µL，试剂200 µL，37°C，10分钟）。
4. HDL‑C检测：采用直接法（血红素酶抑制法）。主波长600 nm，副波长700 nm，样本3 µL，R1（阻断剂）150 µL，R2（酶/显色剂）50 µL，37°C，10分钟。
5. LDL‑C检测：采用直接法（选择性表面活性剂抑制法），波长设置与HDL‑C相同。
6. 每批运行时使用厂家提供的校准品（TC 5.17 mmol·L⁻¹，TG 1.69 mmol·L⁻¹，HDL‑C 1.55 mmol·L⁻¹，LDL‑C 3.36 mmol·L⁻¹）及两个水平的质控样本。
胰岛素功能指标（空腹胰岛素FINS、HOMA‑β、HOMA‑IR）
1. 使用与步骤8.6相同的黄/红盖管（凝固分离）血清。
2. 采用自动化化学发光免疫分析仪（双抗体夹心法）检测空腹胰岛素（FINS）。设置参数：样本体积50 µL，捕获抗体100 µL，检测抗体100 µL，37°C孵育18分钟，用300 µL洗涤缓冲液洗涤3次，加入100 µL鲁米诺底物，测定相对光单位。
3. 使用六个标准浓度（0、5、10、50、100、200 mU·L⁻¹）拟合四参数逻辑回归曲线。每批运行低值（10–15 mU·L⁻¹）和高值（60–80 mU·L⁻¹）质控样本。
4. 计算HOMA‑IR = FPG（mmol·L⁻¹） × FINS（mU·L⁻¹） ÷ 22.5。
5. 计算HOMA‑β = 20 × FINS（mU·L⁻¹） ÷ （FPG – 3.5）。

10. 安全性监测与不良事件记录

在每次随访时（第4、8、12、16周），使用标准化问卷（附录E）询问患者在过去4周内是否出现以下症状：恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛、食欲减退、低血糖事件（心悸、震颤、冷汗、饥饿感、血糖 < 3.9 mmol·L⁻¹）、头晕、皮疹、注射部位反应（红肿、疼痛、硬结）。
指导患者在用药记录表（附录D）的“不良事件”栏中记录任何不适，包括症状开始日期、持续时间及严重程度（轻度：对日常活动无影响；中度：部分影响；重度：无法进行日常活动）。
若患者报告疑似低血糖，应立即使用其自带的血糖仪检测指尖毛细血管血糖。当血糖 < 3.9 mmol·L⁻¹，无论是否伴有症状，均确认为低血糖。将严重低血糖定义为血糖 < 2.8 mmol·L⁻¹ 或需他人协助处理的情况。
根据CTCAE标准对每一项不良事件进行分级。记录其与研究药物的关系：肯定相关、很可能相关、可能相关、可能无关、肯定无关。
任何等级 ≥ 3 的不良事件或任何严重低血糖事件，均须在24小时内报告给主要研究者及伦理委员会。
对于等级 ≥ 3 的事件，应暂停使用研究药物，直至事件缓解至 ≤ 1级。若7天内未缓解，应终止该患者的治疗，并转诊至专科医生。

11. 实验室安全与生物安全操作规程

所有血液操作步骤均须在生物安全二级（BSL-2）实验室中进行。
注意：人血样本可能具有传染性（如HIV、HBV、HCV）。处理样本时，务必穿戴实验服、一次性乳胶手套、护目镜和口罩。
所有血清/血浆的开放操作（例如分装、稀释、ELISA加样）均须在II级A2型生物安全柜内进行。
1. 使用前，确认生物安全柜处于正常运行状态，且气流报警器未被触发。
2. 在柜内合理分区，明确划分“洁净区”（试剂、移液器）和“污染区”（样本管、废弃枪头）。
3. 操作结束后，先用0.5%次氯酸钠溶液（现配）擦拭柜内所有表面，再用70%乙醇擦拭。随后让生物安全柜继续运行10分钟，以完成自净。
所有使用过的针头、采血管、转移移液管及其他锐器应立即丢弃至防刺穿的锐器盒中。
所有被污染的塑料器皿（微量离心管、枪头）和手套应放入黄色生物危害废物袋中。经121°C高压灭菌20分钟后，交由有资质的医疗废物处理公司处置。
实验室内应配备洗眼装置和急救箱。若发生样本溢洒，应先用吸水垫覆盖溢洒区域，倾倒0.5%次氯酸钠溶液，作用20分钟后，用镊子清理并投入生物危害废物容器中。

12. 样本量计算

使用 G*Power 软件估算所需的样本量。将显著性水平（α）设为 0.05，检验效能（1 - β）设为 90%。
根据 Coppenrath V A 等人先前研究中报告的效应量³⁰，计算得出每组至少需要 50 名受试者。为弥补可能的受试者脱落，每组纳入 58 名研究对象。该样本量可确保研究结论的统计效能与可靠性。

13. 统计分析

使用 SPSS 软件进行所有分析。采用 Shapiro-Wilk 检验对连续变量进行正态性检验。
对于正态分布的数据，以均值 ± 标准差（\(\bar{x} \pm s\)）表示。采用双因素重复测量方差分析，其中时间（干预前、干预后）为组内因素，组别（对照组、联合组）为组间因素。如果时间与组别的交互作用显著（p < 0.05），则采用 Bonferroni 校正进行事后两两比较。
对于分类变量（不良事件），以例数和百分比 [n (%)] 表示，并使用卡方检验（χ²）进行组间比较。统计学显著性水平设定为双侧 p < 0.05³¹。

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结果

共纳入116例对二甲双胍反应不佳的肥胖2型糖尿病患者（尽管每日二甲双胍剂量≥1500 mg，HbA1c仍≥7.5%）^-1 对于持续时间≥12周的患者进行了回顾性纳入（表1）。患者被分配至对照组（单独使用沙格列汀，n = 58）或联合治疗组（沙格列汀联合利拉鲁肽，n = 58）。两组间的基线人口统计学和临床特征具有可比性（均 p > 0.05）。以下部分展示了代谢、炎症、脂肪因子和安全性结局的代表性结果。

表2展示了微炎症标志物水平，以均值±标准差（± SD）表示。成功结局的定义为：组内治疗前后炎症标志物（TNF-α、IL-6、ASAA、CRP）水平具有统计学意义的下降（配对t检验，p < 0.05），同时联合治疗组的下降幅度显著大于对照组（独立样本t检验，p < 0.05）。读者应比较各组治疗后的数值：数值越低，表明对微炎症的抑制效果越好。亚优结局表现为：组内无显著降低（p ≥ 0.05），或尽管组内有所...

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讨论

随着社会的发展和饮食模式的改变，糖尿病患者的临床特征呈现出新的趋势。在2型糖尿病（T2DM）患者中，传统的“三多一少”症状已不再常见。数据显示，44%的T2DM患者并未表现出典型的临床症状，且超重/肥胖在T2DM人群中患病率较高，常伴随胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱和慢性高血糖³²。二甲双胍存在一定的局限性³³，而沙格列汀与利拉鲁肽的联合使用可能弥补这些不足。沙格列汀可增强胰岛β细胞功能³⁴，而利拉鲁肽可双向调节胰岛素和胰高血糖素的分泌³⁵^,³⁶。两者联用可能改善机体GLP-1系统的活性。因此，探索该联合方案在对二甲双胍反应不佳的肥胖T2DM患者中的应用具有重要意义。

慢性低度炎症（“微炎症反应”）是2型糖尿病（T2DM）的关键特征，表现为TNF‑α、IL‑6、ASAA和CRP水平升高³⁷

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披露

利益冲突
作者声明不存在经济利益冲突。

致谢

本工作由卢浩黄埔区全科医学名医工作室资助 & 专项（项目编号：2023QZ03）。

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材料

本文使用的材料清单
姓名	公司	目录编号	评论
32G×4 mm 一次性针头	BD Medical	328418	用于利拉鲁肽的皮下注射；4 mm 长度可降低肌内注射风险
5810R	制冷离心机	Eppendorf	5810R
脂联素 ELISA 试剂盒	R&D Systems	DY1065	用于血清中人脂联素的定量检测；96 孔板格式
AU680	全自动生化分析仪	Beckman Coulter	AU680
蓝牙心率监测器	Xiaomi	Mi Band 6	用于运动心率监测；采样频率 1 Hz；可与科研平板同步
趋化素 ELISA 试剂盒	R&D Systems	DY2325	用于检测血清中人趋化素（RARRES2）；灵敏度 <50 pg/mL
Cobas e601	全自动化学发光免疫分析仪	Roche Diagnostics	Cobas e601
C-反应蛋白（CRP）ELISA 试剂盒	Abcam	ab260078	用于人 CRP 的高灵敏度检测；检测范围 0.1–100 ng/mL
带日期标签的药品盒	MedCenter	M0314	每日药盒，含 7 个分隔区；有助于追踪用药依从性
膳食分析与膳食计划系统	膳食规划软件	Nutritionist Pro	版本 2.0 或更高
EDTA 抗凝管（紫色盖）	BD Vacutainer	367861	用于 HbA1c 和全血细胞计数检测；采血量 5 mL；喷雾涂层 EDTA
电子体重秤	Tanita	HD-351	用于体重测量；量程 150 kg，精度 0.1 kg
运动记录表（纸质）	本机构自制	N/A	定制表格，用于记录运动类型、持续时间、心率和 RPE 评分
氟化物/草酸盐抗凝管（灰色盖）	BD Vacutainer	367835	用于葡萄糖检测；抑制糖酵解；采血量 3 mL
全自动生化分析仪	Beckman Coulter	AU680	用于空腹血糖（FPG）、餐后 2 小时血糖（2hPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的检测；通量最高达 800 测试/小时
全自动化学发光免疫分析仪	Roche Diagnostics	Cobas e601	用于空腹胰岛素（FINS）检测；采用电化学发光法
G*Power	Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Germany	RRID:SCR_013726	免费的统计功效分析软件。本研究使用的版本为 3.1.9.6。官方下载与信息页面：https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower。关键参考文献：Faul, F., Erdfelder, E., Lang, A.-G., & Buchner, A. (2007). G*Power 3: A flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Methods of Behavioral Research, 39(2), 175-191.
G11	HbA1c 分析仪（HPLC 法）	Tosoh Bioscience	G11
HbA1c 分析仪（HPLC 法）	Tosoh Bioscience	G11	用于糖化血红蛋白定量；经 NGSP 认证；保留时间 2.4 分钟
IL-6 ELISA 试剂盒	R&D Systems	DY206	用于血清中人 IL-6 的检测；灵敏度 <0.7 pg/mL
利拉鲁肽预充式注射笔	Novo Nordisk	J20160005	预充式 3 mL（18 mg）注射笔，用于皮下注射；可递送 0.6、1.2 或 1.8 mg/次剂量
用药记录表（纸质）	本机构自制	N/A	每日记录药物摄入、不良事件及注射部位轮换情况
Mi Band 6	可穿戴心率监测器	Xiaomi	Mi Band 6
酶标仪（ELISA）	BioTek	Synergy H1	用于在 450 nm 处测定吸光度（参考波长 570 nm）；支持 96 孔板
移动应用程序（膳食记录）	Nutritionist Pro	Mobile App v2.1	供患者自我记录膳食；可与营养师软件同步
营养评估软件	Nutritionist Pro	v7.0	用于计算基础代谢率（BMR）、静息能量消耗（REE）并生成 7 天食物交换计划
个人防护装备（实验服、手套、护目镜、口罩）	多种供应商	N/A	符合 BSL-2 要求；可使用乳胶手套，也可选腈类手套；防雾安全护目镜
制冷离心机	Eppendorf	5810R	温度范围 -9°C 至 40°C；固定角转子 F-34-6-38；用于血液样本离心
抵抗素 ELISA 试剂盒	R&D Systems	DY1359	用于检测血清中人抵抗素（RETN）；批内变异系数 <5%
SAA ELISA 试剂盒	Abcam	ab100634	用于人血清淀粉样蛋白 A1（SAA1）检测；检测范围 0.15–20 ng/mL
沙格列汀片（5 mg）	江苏奥赛康药业	H20193008	口服 DPP-4 抑制剂；每日一次，每次 5 mg；储存温度 20–25°C
血清分离管（黄/红盖）	BD Vacutainer	367988	用于血清分离；含促凝剂和凝胶屏障；采血量 4 mL
锐器盒	BD	305790	防穿刺容器，用于安全处置针头和采血针
SPSS 软件	IBM	版本 25.0	用于统计分析：t 检验、方差分析（ANOVA）、卡方检验；兼容 Windows 10
身高测量仪	Seca	213	用于身高测量；测量范围 60–200 cm；壁挂式，带可移动头板
标准软尺	Seca	201	用于腰围和臀围测量；精度 0.1 cm；不可拉伸
Synergy H1	酶标仪（ELISA）	BioTek	Synergy H1
TNF-α ELISA 试剂盒	R&D Systems	DY210	用于人 TNF-α 检测；灵敏度 <2 pg/mL；96 孔板
训练用注射笔（无针）	Novo Nordisk	123456 (sample)	供患者培训使用；无针设计；模拟真实注射笔的操作手感
真空采血针套装（21G）	BD Vacutainer	367281	多管采血针；21G × 1.5 英寸；配合持针器用于静脉穿刺
内脏脂肪素 ELISA 试剂盒	R&D Systems	DY1206	用于人内脏脂肪素（SERPINA12）检测；检测范围 0–20 ng/mL

参考文献

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