基于多种机器学习模型与双重可解释性框架的膳食微量元素预测慢性下背痛风险

摘要

本研究利用NHANES数据探讨膳食微量元素与慢性下背痛之间的关联。通过应用可解释的机器学习模型，评估预测性能并识别与风险降低相关的营养素，从而揭示可能与下背痛相关的膳食因素。

摘要

膳食微量元素与慢性下腰痛（LBP）风险之间的关系尚不明确。本研究分析了2001–2004年和2009–2010年周期的美国国家健康与营养调查（NHANES）数据。采用Spearman相关性和方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性，并使用Boruta算法进行特征筛选。随后构建了六种机器学习模型，并应用SHAP和LIME方法提高模型可解释性，识别膳食微量元素与LBP风险之间的关键关联。在所评估的模型中，随机森林模型在纳入人口统计学变量以及仅使用膳食微量元素时均表现出最优的预测性能。可解释性分析一致发现多种膳食成分——包括水分、可可碱、钙、咖啡因、钠和维生素C——与LBP风险呈负相关。尽管模型的区分度为中等水平（AUC ≈ 0.60–0.72），但这些结果揭示了具有临床意义的模式，可能有助于人群层面的风险分层，并为未来研究提供潜在可调节的膳食因素线索。

引言

慢性腰痛（LBP）是全球最常见的肌肉骨骼系统疾病之一，与残疾、医疗保健以及生活质量下降相关的社会经济成本巨大。流行病学数据显示，全球约有7%至10%的成年人报告患有LBP，终生患病率有时可高达84%¹。该病在中低收入国家尤为常见，这些地区与工作相关的因素、医疗资源获取困难以及社会经济不平等加剧了患病风险，劳动年龄人群中患病率通常超过20%²。青少年和老年人尤其容易受到椎间盘退变和骨质疏松等结构性和退行性改变的影响³。

下背痛（LBP）是一种受生物力学、心理社会、遗传和营养因素影响的多因素疾病，需要采用能够同时捕捉这些不同变量之间复杂相互作用的分析方法。近期的系统性综述持续指出，下背痛的病因仍不明确，受生物力学、心理社会和遗传因素共同影响，因此难以精确定位。超过85%的“下背痛”病例属于非特异性病因——这使得针对性预防和治疗策略的开发面临挑战^4,5。尽管包含物理治疗和药物治疗在内的多模式疗法通常可缓解症状，但许多患者仍反复发作，表明迫切需要发现新的、可预防且可干预的下背痛风险因素⁶。

传统的统计方法在应对这种复杂性方面存在局限性，因为它们通常依赖于线性假设，难以充分建模多因素数据（如NHANES饮食谱）中固有的高维交互作用和非线性关系。相比之下，机器学习方法能够同时处理大量变量，检测细微的模式和交互效应，并在多种因素共同作用的疾病（如下背痛）预测中提供更可靠的预测结果，因而具有更高的应用价值。

膳食微量营养素，包括维生素、矿物质和微量元素，对维持生理平衡至关重要，并有助于降低慢性疾病的风险。抗氧化维生素E（α-生育酚）和维生素C可减少心血管疾病和神经退行性疾病中的氧化损伤^7,8。B族维生素，如硫胺素（维生素B1）、吡哆醇（维生素B6）、叶酸和钴胺素（维生素B12），具有免疫调节功能，并促进细胞能量代谢；其缺乏与癌症、不孕症和情绪低落相关^9,10,11。矿物质，特别是镁、锌、铜和硒，参与酶促反应和抗炎通路，有助于预防肌肉减少症、子宫内膜异位症以及减重手术后的术后营养流失¹²。叙述性综述强调了这些营养素通过脂质调节和免疫作用在预防肥胖相关共病及皮肤疾病（如脂溢性皮炎和斑秃）中的重要性^13,14。总体而言，现有证据提示，维持社区健康的最佳策略可能是确保微量营养素的充足摄入，尽管干预性试验的结果在很大程度上因情境因素而表现出异质性^15,16。

此外，结合营养数据的机器学习应用在阐明其他肌肉骨骼系统疾病的危险因素方面已显示出成效，例如利用调查数据预测关节炎风险¹⁷，以及在基于人群的队列中识别与下背痛及相关疾病相关的生活方式（包括饮食）影响因素¹⁸。

尽管微量营养素与慢性疾病之间存在大量关联，但食物中的微量营养素与下背痛（LBP）风险之间的关系仍不明确，其作用机制亦不确定。虽然观察性研究经常报道下背痛患者存在维生素D、镁和抗氧化剂的缺乏，但针对补充剂干预试验的荟萃分析——特别是涉及维生素D的研究——在缓解疼痛方面的证据仍有限且不一致^19,20。

对现有文献的系统性分析揭示了若干关键局限性：研究多依赖于横断面设计和病例对照设计，无法确立因果关系²¹；对混杂因素的控制不足，包括人口学特征、生活方式及合并症等^20,22；样本量小且缺乏代表性；微量营养素状态和疼痛结局的定义不一致；以及仅关注单一营养素，未考虑膳食成分之间的协同或拮抗作用²³。这些缺陷阻碍了关于营养因素对下背痛（LBP）调节作用的明确且具有可操作性的科学结论的形成。

为了构建更明确的假设框架，提出微量营养素通过三条机制上相互关联的途径对下背痛（LBP）发挥保护作用：抗氧化和抗炎作用可减轻氧化应激和神经炎症（维生素C、E、硒、锌、镁）；支持神经修复并减轻同型半胱氨酸诱导的损伤（B族维生素）；以及通过矿物质信号传导和维生素D介导的钙调节来增强骨骼与肌肉稳态（维生素D、镁、钙）。这一框架突显了微量营养素水平、全身性炎症与疼痛慢性化之间的双向相互作用，这一点已由与促炎饮食的相关性研究证据所支持²⁴。

横断面研究显示，缺乏微量营养素的促炎性饮食会导致更高水平的腹部或慢性疼痛，提示存在双向关联，即微量营养素摄入不足会加剧全身性炎症和疼痛²⁴。

为解决这些问题，研究人员开发了多种机器学习模型，结合了多种膳食微量营养素（维生素（E、A、B1、B6、B12、C、K）、矿物质（钙、镁、铁、锌、铜、硒）以及其他膳食成分（包括膳食纤维、多不饱和脂肪酸、钾和咖啡因））与NHANES数据，用于预测慢性下背痛（LBP）风险。这种基于机器学习的策略特别适用于LBP的多因素特性，因为它能够克服传统统计方法的局限性，同时建模营养因素与其他风险因素之间复杂的非线性关联。这种更全面的分析方法能够处理非线性关系，并为关键的LBP预测因子提供稳健的方程。通过使用SHAP值进行全局可解释性分析，研究人员能够了解多种营养素的组合如何影响LBP风险，从而为个性化干预措施和营养基因组学研究开辟了新的途径。

方案

本研究经国家卫生统计中心（NCHS）伦理审查委员会批准，并已获得所有参与者的知情同意。所使用的公开可用的NHANES数据均符合相关指南要求。

研究人群

由国家卫生统计中心（NCHS）开展的国家健康与营养检查调查（NHANES）提供了关于美国非机构化人群健康和营养状况的全国代表性数据。本研究提取了2001–2004年和2009–2010年周期的数据。纳入年龄≥18岁的参与者，排除慢性下背痛、膳食微量营养素、教育水平或关键协变量（包括贫困收入比（PIR）、体重指数（BMI）、吸烟状况、高血压、糖尿病和饮酒情况）数据缺失的个体。最终分析队列共包括8,710名参与者（图1）。

膳食营养素评估

采用两次24小时膳食回顾访谈法获取膳食摄入数据。第一次访谈在移动检查中心进行，第二次访谈在数天内通过电话完成。应用自动化多步回顾法以提高回忆的准确性并尽量减少报告偏倚。详细的AMPM操作步骤见NHANES膳食方法学文档。

慢性腰背痛的评估

慢性腰痛（LBP）状态通过问卷数据确定。若参与者报告腰背部疼痛持续时间≥3个月，则被归类为患有腰痛。

协变量

人口学特征包括年龄、性别、种族/民族（墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、其他种族）、教育程度（<9年级、9–11年级）、教育程度（高中文凭/普通教育发展证书、部分大学课程/副学士学位和大学毕业生）、家庭收入与贫困线比率（PIR）、体重指数（BMI）、吸烟状况以及饮酒状况，并记录高血压和糖尿病病史。高血压的定义基于自我报告的医生诊断或当前正在使用降压药物。 糖尿病的定义依据自我报告的医生诊断、口服2小时葡萄糖耐量试验后血糖水平升高（≥11.1 mmol/L）、糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%，或空腹血糖≥7.0 mmol/L。糖尿病前期定义为：医生告知曾被诊断为糖尿病前期，2小时口服葡萄糖耐量试验（OGTT）血糖值为7.8–11.1 mmol/L，空腹血糖为6.1–6.9 mmol/L，或HbA1c水平介于5.7%–6.4%之间。吸烟状态定义如下：（1）非当前吸烟者，指在过去一个月前已戒烟或戒烟时间超过一年；（2）当前吸烟者（自我报告近期吸烟），指恢复吸烟习惯或在戒烟前每日吸烟超过2支。关于饮酒状态，存在两种定义：（1）终生不饮酒者，指从未有过酒精摄入行为<12 次）；（2）当前饮酒者，即报告每年饮酒 ≥12 次，或在过去 12 个月中饮酒至少 6 次者。BMI 计算公式为体重 ÷ 身高的平方².

机器学习的特征预处理与特征选择

共纳入52个变量，包括45个连续变量和7个分类变量。所有预处理和特征选择步骤——包括去除多重共线性、应用SMOTE以及基于Boruta的特征选择——均仅在训练集上进行，以防止数据泄露。为消除多重共线性，首先移除相关系数大于0.9的变量，然后移除方差膨胀因子（VIF）大于3的变量。

为了改善类别不平衡以及对少数类别（即：更难识别的类别）的识别，采用了合成少数类过采样技术（SMOTE）（补充图1），该方法在少数类样本之间创建距离，计算这些距离的 k 近邻，并沿随机方向生成合成数据以平衡各类别。随后对所有使用的变量进行了标准化处理。

采用随机森林的Boruta方法完成特征选择，通过500次迭代生成所谓的“影子特征”，并将其与输入特征进行“检验”。被分类为“确认”的特征被保留用于构建模型。有关超参数调优的详细信息，请参见补充表1。

统计学分析

所有分析均按照 NHANES 分析指南进行。连续变量以均值 ± 标准差（SD）表示，分类变量以频数和百分比表示。组间差异根据情况采用卡方检验或学生t检验进行检验。

为防止过拟合，数据被随机划分为训练集⁷和测试集。使用 MLR3 构建了六种机器学习算法：随机森林，该算法构建多个决策树并整合其预测结果，具有较强的泛化能力和一致性；LightGBM，基于梯度提升决策树，针对效率和可扩展性进行了优化；K-KNN，根据样本与其邻近样本的接近程度进行分类，通常在小型非线性数据集上表现更优；朴素贝叶斯，利用贝叶斯定理，具有结构简单且鲁棒性强的特点；支持向量机（SVM），在分类任务中可构建理想的超平面，即使在高维样本中也表现良好；XGBoost 是一种梯度提升集成方法，在处理非常大且不完整的数据集时仍具有高性能。

采用准确率、F-beta值、ROC曲线下面积（AUC-ROC）、敏感性、特异性以及PR曲线下面积（AUC-PR）对模型进行评估。其中，AUC-ROC是其使用的主要指标，而其他指标则提供了对模型性能更深入的洞察。他们采用十折交叉验证来验证模型，以确保结果的稳定性。模型性能差异的评估采用方差分析（ANOVA）和Kruskal-Wallis H检验。

采用SHapley加性解释（SHAP）和局部可解释模型无关解释（LIME）方法研究特征可解释性。SHAP基于合作博弈论中的Shapley值，估算每个特征对模型预测的贡献，以表示线性和交互效应。LIME通过使用更简单且可解释的代理模型（例如Lasso回归）来近似复杂模型，从而帮助解释单个特征的影响。所有分析均在IBM SPSS Statistics 24.0版本和R 4.3.0版本中进行。双尾p值< 0.05被认为具有统计学显著性。

结果

按慢性腰背痛状态划分的基线特征

根据慢性腰痛状态分层的基本特征见表1。最终分析队列包括来自NHANES 2001–2004和2009–2010的8,710名参与者，平均年龄为49.13岁（标准差 = 18.43）。其中女性4,528人（51.99%），男性4,182人（48.01%）。总体而言，有3,838名参与者报告存在腰痛（平均年龄48.62岁；标准差 = 17.69）。与无腰痛的参与者相比，患有腰痛的参与者多种膳食微量营养素的摄入量显著较低，包括膳食纤维（15.67 vs. 16.07，p = 0.010）、α-胡萝卜素（357.39 vs. 389.51，p = 0.009）、β-胡萝卜素（1,902.99 vs. 2,061.90，p < 0.001）、β-隐黄素（131.99 vs. 155.57，p < 0.001）、叶黄素+玉米黄质（1,366.53 vs. 1,557.57，p < 0.001）以及总叶酸（395.87 vs. 406.58，p = 0.049）。相反，腰痛参与者...

讨论

本研究使用了NHANES数据并应用了多种算法，发现饮食中的微量营养素与慢性下背痛（LBP）之间存在关联。需要强调的是，由于本研究为横断面观察性设计，这些发现反映的是预测性关联，而非因果关系，且机器学习模型无法确立微量营养素摄入与LBP风险之间的因果关系。在完成特征筛选和共线性检验后，随机森林模型表现出最佳的预测性能，无论是否纳入人口统计学变量，仅使用饮食微量营养素时亦然。SHAP和LIME分析结果显示，对负向预测贡献最重要的特征为水分、可可碱、钙和钠，意味着这些成分的较高水平与疾病风险降低相关。

尽管机器学习模型仅表现出中等水平的性能（AUC值约为0.6–0.7），但在营养流行病学研究中，对于非特异性慢性腰背痛这类高度异质性、多因素导致的疾病而言，该性能水平是典型的且具有临床信息价值，因为大量未测量的遗传、心理社会和环境因素会影响结果的变异性；此类模型性能仍可支持假设生成、人群层面的风险分层以及潜在可干预膳食信号的识别。

目前关于膳食微量营养素与下腰痛（LBP）的研究较为有限。尽管如此，现有文献表明，维生素和矿物质可通过抗炎、...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
自动化多遍法（AMPM）	National Center for Health Statistics (NCHS), CDC	N/A	用于NHANES 24小时膳食回顾访谈中的膳食评估系统，旨在提高报告的准确性
Boruta算法	开源（R语言包：Boruta）	N/A	基于随机森林的特征选择方法；通过与影子特征比较来识别相关变量
计算机辅助个人访谈（CAPI）	National Center for Health Statistics (NCHS), CDC	N/A	由经过培训的人员使用的访谈系统，用于收集问卷数据
国家健康与营养调查（NHANES）	National Center for Health Statistics (NCHS), CDC	N/A	全国性调查，提供人口统计学、膳食及健康相关数据
前列腺状况问卷（KIQ）	National Center for Health Statistics (NCHS), CDC	N/A	用于评估背痛信息的问卷来源
随机森林算法	开源（例如，R / Python实现）	N/A	用于特征选择和分类的机器学习模型
合成少数类过采样技术（SMOTE）	开源（例如，DMwR / imbalanced-learn）	N/A	通过生成合成的少数类样本以解决类别不平衡问题的过采样技术