血液灌流联合血必净注射液改善终末期肾病患者的炎症状态及预后

摘要

本研究通过分析炎症、免疫、肾功能指标及预后因素，探讨了血液灌流联合血必净在终末期肾病（ESRD）患者中的疗效。该工作进一步丰富了联合血液净化治疗的临床证据，为优化终末期肾病综合干预提供了实践参考。

摘要

终末期肾病（ESRD）是一种不可逆的慢性进行性疾病，严重影响患者的生活质量，目前临床治疗面临一定挑战。本回顾性研究纳入华北理工大学附属医院的100例ESRD患者，根据治疗方式分为HT组和HI组。两组均接受血液灌流治疗，HI组 additionally 接受血必净注射液治疗。主要评估指标包括两组的炎症因子指标、免疫指标、肾功能指标及临床疗效。次要结局包括生活质量［健康调查简表（SF-36）评分］、并发症及不良反应发生率。计算患者生存率以分析微炎症状态与预后之间的相关性。采用Logistic回归分析和受试者工作特征（ROC）曲线分析进一步探讨预后影响因素并预测并发症风险。治疗后，两组各项指标均较治疗前差异显著（P < 0.05）。HI组的炎症指标、肾功能指标、并发症发生率及不良反应发生率均低于HT组，而免疫指标、临床疗效、SF-36评分及生存率则高于HT组（P < 0.05）。Logistic回归分析及ROC结果表明，炎症指标、免疫指标和肾功能指标与预后密切相关（P < 0.05）。血液灌流联合血必净治疗在ESRD患者中显示出良好的临床疗效，可改善肾功能、减轻炎症反应、调节免疫功能，并有助于改善预后，值得进一步开展临床探索与验证。

引言

终末期肾病（ESRD）是多种慢性肾脏疾病恶化和进展的终末阶段，严重威胁人类健康。患者的肾脏正常结构和功能受到严重损害，无法有效执行排泄代谢废物、调节水-电解质及酸碱平衡等关键生理功能¹。其病理机制涉及多种驱动疾病进展的因素。例如，在由糖尿病肾病引起的ESRD中，长期高血糖环境导致肾脏微循环障碍、肾小球基底膜增厚、固有细胞增殖以及大量细胞外基质产生，从而引发肾小球硬化，进而导致肾单位进行性丧失。在ESRD发展过程中，免疫系统亦出现异常活化，释放大量炎症因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），持续攻击肾脏固有细胞，加速肾纤维化进程²。临床上，患者常出现恶心、呕吐、食欲减退、皮肤瘙痒、水肿、贫血等一系列症状，严重影响生活质量，并易发生心力衰竭、呼吸衰竭、消化道出血等致命性并发症，显著增加患者的致残率和死亡率³。

目前，终末期肾病（ESRD）的主要治疗方法包括肾脏替代治疗（透析治疗和肾移植）以及药物治疗⁴。透析治疗分为血液透析和腹膜透析。血液透析利用半透膜原理，通过体外循环装置清除血液中的代谢废物和多余水分，纠正电解质及酸碱平衡紊乱，部分替代肾脏排泄功能，可显著缓解尿毒症症状，延长患者生存时间。然而，长期血液透析可能引发多种问题，例如透析过程中易出现血流动力学不稳定，从而导致低血压、心律失常等急性并发症。腹膜透析则利用人体自身的腹膜作为半透膜，通过向腹腔内灌注透析液实现血液与透析液之间的物质交换，操作相对简便，对血流动力学影响较小，更有利于保护残余肾功能。但腹膜透析易发生腹膜炎等感染性并发症，长期进行还可能导致腹膜功能障碍，影响透析效果⁵。肾移植是治疗终末期肾病的理想方法，成功移植的肾脏可最大程度恢复肾脏生理功能，显著改善患者生活质量。然而，肾移植面临供体严重短缺的巨大问题，器官供需之间存在严重失衡，许多患者在等待合适供体期间病情恶化甚至死亡；同时，肾移植术后患者需长期服用免疫抑制剂以防止移植肾排斥反应，这会增加感染、肿瘤等疾病的风险⁶。药物治疗主要用于控制终末期肾病患者的并发症，例如使用促红细胞生成素纠正贫血，使用活性维生素D及其类似物调节钙磷代谢紊乱，以及使用降压药物控制高血压。然而，这些药物治疗仅能缓解部分症状、延缓疾病进展，无法从根本上逆转肾功能衰竭⁷。

血液灌流（HP）是一种通过体外循环，将患者的血液引入装有固体吸附剂的灌流装置，利用吸附作用清除血液中内源性和外源性毒物、药物以及中、大分子毒素的治疗技术⁸。其常用的吸附剂包括活性炭和树脂。活性炭具有较强的吸附能力，对肌酐、尿酸、甲状旁腺激素等中、大分子毒素的吸附效果显著；而树脂吸附剂则具有选择性吸附特性，可特异性地吸附炎症介质、细胞因子等物质⁹。在终末期肾病（ESRD）治疗中，HP能够有效清除常规血液透析难以去除的中、大分子毒素，减轻毒素对机体各系统的损害，改善患者的临床症状，并降低肾性骨病和周围神经病变等并发症的风险¹⁰。​

血必净注射液是一种从红花、赤芍、川芎、丹参、当归等具有活血化瘀作用的中药中提取精制而成的中药制剂，具有多靶点的药理效应。现代药理学研究表明，血必净能够有效拮抗内毒素，抑制炎性介质的过度释放，调节机体免疫功能，减轻炎症反应对组织和器官造成的损伤¹¹。在终末期肾病（ESRD）患者中，机体存在慢性微炎症状态。血必净可通过抑制炎性因子的生成与释放，减轻炎症对肾脏及其他器官的损害，同时改善微循环，增加肾血流灌注，对残余肾功能的保护具有积极作用¹²。​

近年来，越来越多的研究尝试将血液灌流（HP）与血必净联合应用于终末期肾病（ESRD）的治疗。临床研究表明，与单一治疗方法相比，HP联合血必净能够更全面地清除患者体内的炎症介质，在缓解临床症状方面也更为有效，可显著减轻恶心、呕吐、皮肤瘙痒等症状，改善患者的生活质量¹³。然而，关于这两种疗法联合应用后对炎症指标、免疫指标及肾功能指标在患者预后中影响的报道仍较少。因此，本研究通过比较相关指标，进一步分析HP联合血必净治疗ESRD的预后效果，以期为临床改善患者预后提供科学依据。

方案

本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则，并获得了华北理工大学附属医院伦理委员会的伦理批准（批准号：SQ2024018）。由于本研究是一项基于完全匿名化医疗记录的回顾性临床调查，经授权的伦理委员会批准，免除了书面知情同意的要求。

本单中心回顾性研究比较了血液灌流单药治疗与联合血液灌流（HP）及血必净注射液治疗终末期肾病（ESRD）的临床疗效，并探讨了炎症、免疫及肾功能指标与临床预后之间的关系。研究纳入2018年2月至2019年2月期间在华北理工大学附属医院确诊为ESRD的100例患者。根据主治医师制定的临床治疗方案，将患者分为HT组和HI组，每组各50例。所有入组患者均接受HP治疗，而HI组患者 дополнительно接受血必净注射液干预。研究初期共收集110份患者病历资料，经过严格排除筛选后纳入103例合格病例。研究期间有3例失访，最终共有100例纳入最终统计分析。通过比较和分析两种治疗方案的疗效差异，旨在为优化治疗策略、改善ESRD患者的长期预后提供临床依据。本研究为样本量有限的回顾性单中心研究，因此未进行多变量回归分析和倾向性评分匹配，而是通过基线特征比较来控制潜在的混杂因素。本研究的整体研究流程见图1。实验材料与试剂的详细信息汇总于材料表中。原始实验数据见补充表1。

纳入与排除标准

纳入标准：（1）符合终末期肾病（ESRD）的临床诊断标准¹⁴；（2）年龄30–75岁；（3）首次入院接受治疗；（4）治疗依从性良好，并愿意遵守研究方案；（5）具备足够的认知能力，能够准确报告症状并回应临床询问；（6）能够耐受本研究中所使用的药物。

排除标准：（1）合并严重高血压、低血压、心律失常、贫血或其他并发疾病者；（2）近3个月内持续使用激素、免疫抑制剂或其他类似药物者；（3）任何部位存在恶性肿瘤者；（4）合并出血性疾病、严重心血管疾病或其他危及生命的状况者；（5）合并慢性感染性疾病者；（6）合并脑、心脏或肝功能异常者；（7）曾参与或同时参与其他临床试验或研究者；（8）因个人原因中断治疗或自愿退出研究者；（9）研究医生认为不适合纳入的其他情况；（10）可能干扰随访结果评估的其他因素。

干预措施

两组患者均接受常规血液灌流（HP）干预。HP治疗采用HA130型一次性灌流器。血流速度设定为180–200 mL/min，每次血液灌流治疗持续2小时。干预措施每月进行两次，连续治疗3个月为一个疗程。HI组患者 дополнительно接受血必净注射液治疗。每次将100 mL血必净注射液与100 mL生理盐水混合，静脉输注，每日两次，连续使用7天。该7天输注周期在3个月治疗期间每月重复一次，共完成三个治疗周期。

在治疗期间，两组患者均接受了常规治疗。所有患者均接受标准血液透析作为常规肾脏替代治疗，每周进行三次，每次持续四小时。血液灌流与血液透析联合使用，于同一天治疗中在血液透析开始前立即进行血液灌流。该安排实现了两种治疗方式的协同实施。其他常规支持治疗包括铁剂和促红细胞生成素的标准化用药指导。所有患者均接受了低盐、低磷、低糖饮食方案的教育，并建议摄入足量优质蛋白质。同时进行血压、血糖及电解质平衡的常规管理，以在整个研究期间维持稳定的临床状态。

观察指标

结局指标的选择基于临床相关性，研究过程中采用统一且标准化的报告方式。治疗前后全面检测并记录了多项实验室和临床指标，用于比较分析。

主要指标

炎症指标

在干预前后，采集所有患者的空腹外周静脉血样本（3 mL）。采集的样本经离心后冷藏保存，用于统一的实验室检测。采用酶联免疫吸附测定法检测并计算患者血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和高敏C反应蛋白（hs-CRP）的水平¹⁵。

免疫学指标

采用全自动生化分析仪检测血清中免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）的水平¹⁶。选择这三种免疫球蛋白作为核心免疫标志物，是因为它们是评估终末期肾病（ESRD）人群体液免疫状态的经典且临床可及的指标。上述指标的动态变化反映了由临床干预引起的全身性免疫激活和免疫波动。

肾功能指标

采用全自动生化分析仪检测血清肌酐、尿素氮和β2-微球蛋白水平，以评估治疗后肾功能的改善情况¹⁷。

临床疗效

总体临床疗效的评估独立于实验室指标结果，以避免循环论证，通过综合临床症状缓解情况、并发症控制情况以及生活质量变化进行判断。评估标准定义如下：显效指包括透析相关性瘙痒、疲劳和恶心在内的临床症状显著缓解或完全消失，治疗期间未出现治疗相关并发症，且患者生活质量显著改善；有效指临床症状得到中度缓解，未发生严重治疗相关并发症，且患者生活质量略有改善；无效指临床症状无明显缓解甚至加重，出现需要额外干预的治疗相关并发症，且患者生活质量未改善或恶化。

 (1)

次要指标

生活质量

采用健康状况调查问卷（36项短式健康调查，SF-36）评估两组患者的总体生活质量。该问卷涵盖多个维度，包括生理功能、体力活动、躯体疼痛、一般健康状况、社会交往、情绪调节以及心理健康。量表总分为100分，得分越高表示生活质量越好¹⁸。

并发症

在治疗期间记录并汇总了两组患者的临床并发症发生情况。主要观察内容包括休克、低钙血症、酸中毒、静脉血栓形成、肝功能异常、灌注管路凝血、心力衰竭、肺部感染、静脉炎等。

不良反应发生率

记录并统计两组中与治疗相关的所有不良反应。常见的监测内容包括皮疹、发热、恶心、呕吐、局部疼痛、低血压、头晕、心悸等。

随访

制定了长期随访计划，以观察治疗的持续疗效及潜在的长期不良事件。总体随访时间为84个月。队列中有3例失访，总体随访率为97.56%。随访期间统一观察了核心预后终点，包括总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。OS定义为从干预开始至患者因任何原因死亡的时间。PFS定义为从干预开始至肾功能恶化、持续依赖透析、肾病相关死亡或任何原因死亡发生的时间。本研究的主要预后终点为重大不良肾脏事件的复合终点，定义为在随访期间发生任何原因死亡、非计划性再入院、疾病进展（肾功能进展或肾功能恶化）或开始长期透析。发生任何事件的患者编码为1，未发生事件的患者编码为0。

样本量计算

采用 G*Power 3.1.9.7 软件进行功效分析，以估算所需的样本量。考虑到回顾性观察研究固有的局限性，样本量计算仅基于主要临床疗效结局作为辅助参考。检验的 α 值设定为 0.05，统计检验效能设定为 85%。对于多个次要终点指标，未单独进行样本量估算。每组最终纳入的 50 例患者样本量是根据研究期间实际可获得的临床数据确定的。

统计学方法

所有统计学方法均严格按照回顾性研究设计进行应用。本研究中的所有原始数据均采用 SPSS 28.0 统计软件进行分析，研究流程图使用 Lucidchart 绘制。对所有定量数据完成了正态分布检验。基线人口学和临床数据以计数资料和计量资料进行汇总，连续性变量以均值 ± 标准差（SD）表示。炎症指标、免疫指标、肾功能指标及生活质量评分均以均值 ± 标准差（SD）表示。组间连续性指标的比较采用独立样本 t 检验。临床疗效、并发症及不良反应的构成比以百分比表示。采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，并通过 Log-Rank 检验比较生存差异。采用 Logistic 回归分析探讨实验室指标与远期预后之间的相关性。通过构建 ROC 曲线及 AUC 值，评估治疗后指标变化的预测价值。本研究中 Logistic 回归分析与 ROC 曲线分析的方法学细节均已充分阐明。组间计数资料的比较采用卡方检验。所有统计学检验均为双侧检验。所有比较分析均报告效应量（包括 Cohen’s d 和 Cohen’s V）及其 95% 置信区间。以 P 值小于 0.05 为差异具有统计学意义。

结果

本研究纳入了2018年2月至2019年2月期间接受治疗的100名终末期肾病（ESRD）患者。所有参与者根据不同的治疗策略被分配至HT组或HI组，以比较和评估两种干预措施的临床效果。两组患者的基线人口学和临床特征汇总于表1。连续变量采用独立样本t检验进行统计分析，分类变量采用卡方检验。基线指标未发现具有统计学意义的差异（所有P > 0.05）。这些结果表明，两组在基线时具有良好的均衡性，为后续的比较分析提供了初步依据。然而，基线均衡性并不能完全消除回顾性非随机研究中固有的潜在混杂偏倚。

炎症标志物的比较结果见表2。治疗前，两组间血清TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均无显著差异（P > 0.05）。治疗后，HI组上述炎症指标水平分别下降至(29.29 ± 1.85) ng/L、(30.11 ± 3.84) ng/L和(9.93 ± 2.29) mg/L，HT组则分别降至(32.52 ± 2.91) ng/L、(39.32 ± 3.89) ng/L和(14.54 ± ...

讨论

终末期肾病（ESRD）是多种慢性肾脏疾病发展至终末阶段的表现，病程迁延且进行性恶化，严重威胁人类健康¹⁹。随着肾功能逐渐进展至ESRD阶段，肾小球滤过率显著下降，导致肾脏排泄废物、维持体液、电解质及酸碱平衡等关键功能严重受损。这会引起大量毒素在体内蓄积，进而诱发严重并发症和临床症状，显著降低患者生活质量，并威胁其生存^20,21。血液灌流（HP）是一种治疗技术，通过体外循环将血液引入含有固体吸附剂的灌流柱中，利用强效吸附作用，清除血液中的内源性和外源性毒素、药物以及多种有害物质²²。ESRD患者体内蓄积的中、大分子毒素难以通过常规血液透析有效清除，可能引发包括肾性骨病、周围神经病变以及透析相关性淀粉样变性在内的严重并发症²³。HP可通过有效吸附清除蛋白结合毒素，阻断其不良作用，改善患者的微炎症状态，并降低心血管疾病风险²⁴。血必净注射...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
血糖仪	Johnson & Johnson	OneTouch Verio	治疗期间监测血糖水平
血压监测仪	Omron Healthcare	型号 HEM-7301IT	治疗期间监测生命体征
全自动生化分析仪	Beckman Coulter K.K.	AU5800	用于肾功能、炎症及免疫参数的自动检测
血液灌流器	健帆生物科技集团有限公司	HA130	用于清除毒素和炎症因子的治疗性血液净化
人 TNF-α ELISA 试剂盒	上海酶联生物科技有限公司	ml077385	用于检测人血清中 TNF-α 浓度的酶联免疫吸附试验
人 IL-6 ELISA 试剂盒	上海酶联生物科技有限公司	ml027379	用于检测人血清中 IL-6 水平的酶联免疫吸附试验
人 hs-CRP ELISA 试剂盒	上海酶联生物科技有限公司	ml106583	用于检测人血清中 hs-CRP 水平的酶联免疫吸附试验
SPSS 软件	IBM Corporation	版本 28.0	RRID: SCR_002865 / 数据统计分析
血必净注射液	天津红日药业股份有限公司	Z20040033	具有抗炎作用的中药注射剂