本方案评估ARB-CCB联合治疗在高危高血压患者中的效果，通过与单药治疗比较，以评价血压控制、血管和心脏功能以及心血管结局的改善情况。
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本方案评估ARB-CCB联合治疗在高危高血压患者中的效果，通过与单药治疗比较，以评价血压控制、血管和心脏功能以及心血管结局的改善情况。
这项观察性配对队列研究评估了血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）与钙通道阻滞剂（CCBs）联合应用于高危高血压患者中的效果，以优化治疗策略。研究从心血管科数据库中筛选出2018年至2024年间接受治疗的330名高危高血压患者。采用倾向评分匹配法平衡基线特征，最终形成三组配对人群（每组n = 110）：ARB单药治疗组（缬沙坦80 mg每日一次）、CCB单药治疗组（氨氯地平5 mg每日一次）以及联合治疗组（缬沙坦/氨氯地平80/5 mg每日一次）。数据通过病历回顾、动态血压监测、血管与心脏超声、心电图、脉搏波传导速度测量以及SF-36生活质量问卷收集。主要结局指标为心脑血管事件和血压控制情况；次要结局包括血管功能、心脏功能、动脉弹性及生活质量。所有操作均遵循标准化流程，不良事件被系统记录。研究结果表明，联合治疗在血压控制和血管结局方面具有优势，但仍需进一步的前瞻性研究以验证这些发现。
高血压是指血液循环过程中，血液对血管壁施加的压力持续高于正常水平的一种状态。2023年，欧洲高血压学会发布了《2023年动脉高血压管理指南》，将高血压定义为诊室血压读数≥140/90 mmHg1。《欧洲高血压学会动脉高血压指南》对高血压的定义与世界卫生组织和欧洲心脏病学会等国际组织基于现有证据所制定的国际标准相一致2,3,4。世界卫生组织对1990年至2019年期间30至79岁人群的研究显示，该年龄段高血压患者人数翻了一番5。2020年对全球疾病负担研究的一项分析发现，高收缩压（SBP）是全球两性可调节死亡风险因素中居首位的因素，导致女性死亡525万例，男性死亡560万例6。尽管近年来在高血压的理解与研究方面取得了显著进展，相应的诊断与治疗技术也在持续创新，但高血压仍是导致心血管疾病相关死亡的主要因素之一7。高血压对身体具有多种负面影响，可损害心脏、脑、肾脏和视网膜等重要器官8。合理管理高血压对于改善患者预后、减轻社会医疗负担至关重要。
生活方式干预是高血压管理的基础，包括低盐饮食、戒烟、限酒、规律运动和体重控制9。然而，仅依靠生活方式干预往往难以实现理想的血压控制，因此药物治疗成为高血压治疗中至关重要的组成部分。在临床实践中，钙通道阻滞剂（CCBs）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）常被用作降压药物10。其他常用的降压药物包括利尿剂和β受体阻滞剂；然而，这些药物常伴随代谢相关的不良反应，或更适用于合并特定共病（如糖尿病或慢性肾病）的患者，而在这些情况下，ARBs和CCBs具有更优的安全性特征。尽管如此，对于高血压高危人群（如合并多种慢性疾病或器官损害者），传统的单药治疗通常难以实现充分的血压降低，且可能无法全面改善血管和心脏功能11。此外，随着对高血压病理生理机制的深入研究，人们日益认识到高血压治疗不应局限于降低血压数值，还应关注改善血管内皮功能、心脏功能、动脉弹性功能以及生活质量等多维度指标12。包括2023年ESH指南在内的现代指南推荐，大多数高血压患者应起始联合治疗，尤其是采用单片复方制剂，以实现快速而持久的血压控制。在高危人群（如糖尿病、慢性肾病或靶器官损害患者）中，由于达到理想治疗目标的难度更大，联合治疗显得尤为关键。尽管目前指南广泛推荐联合治疗，并有大量临床证据支持，但针对特定高危亚组人群的最佳治疗方案仍是 ongoing 研究的领域。
血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）通过阻断血管紧张素II受体来舒张血管，降低血压13。此外，ARBs还能通过减轻心肌肥厚、蛋白尿及肾功能下降，起到保护器官的作用14。缬沙坦是一种广泛使用的ARB，不仅具有显著的降压作用，还能对心血管系统提供多方面的保护15。研究表明，缬沙坦可改善心肌重构，减轻心室肥厚，减少心肌细胞凋亡与坏死，从而有效预防心肌病的发生16。缬沙坦广泛用于治疗轻中度原发性高血压、心力衰竭、糖尿病及肾功能不全17。当与其他降压药物联合使用时，缬沙坦可进一步增强降压效果。钙通道阻滞剂（CCBs）是一类通过阻断钙离子进入血管平滑肌细胞而降低血压的药物18。根据其作用机制和药代动力学特征，CCBs可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。其中，二氢吡啶类CCBs（如氨氯地平）起效迅速，降压效果显著，且对糖脂代谢无不良影响，因此在临床中广泛应用19。氨氯地平主要通过选择性作用于L型钙通道，减少钙离子内流，从而扩张外周动脉，降低外周血管阻力，实现降压作用20。ARBs与CCBs在降压机制上具有互补性：ARBs抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，而CCBs通过阻断钙通道促进血管舒张。两者联用可通过互补机制增强降压效果，并可能对心脏和血管提供额外保护。对于高危高血压患者，由于常伴有多种合并症或靶器官损害，血压控制面临更大挑战，心血管事件风险也更高。近年来，包含三种或以上成分的固定剂量复方制剂（多药复方制剂）已成为提高治疗依从性的一种策略；然而，ARB与CCB的双重联合仍是基础性且耐受性良好的方案，具有明确的协同效应，尤其适用于高危人群的联合治疗起始方案。此外，ARB与CCB联用已被证实可减轻二氢吡啶类CCBs常见的剂量依赖性踝部水肿，从而可能改善耐受性和依从性。
尽管已有联合治疗的推荐意见，但其在高危人群中的有效性和安全性仍研究不足，且针对该人群确定最佳治疗方案仍是尚未满足的临床需求。本研究旨在评估ARB（缬沙坦）与CCB（氨氯地平）联合治疗在高危高血压患者中的疗效及临床价值，重点关注其对血压控制、血管/心脏功能、心血管疾病事件发生率以及生活质量的影响，最终为优化这一脆弱人群的治疗方案提供证据支持。
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本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并经扬州大学附属泰兴市人民医院伦理委员会批准。所使用的所有数据均已去标识化，并从安全加密的数据库中获取。本研究为回顾性研究，未涉及任何额外干预或直接患者接触，因此伦理委员会豁免了知情同意要求。详细的研究流程图见 图1。
患者选择与分组
符合条件患者的筛选
从扬州大学附属泰兴市人民医院心血管科的电子病历（EMR）数据库中提取了2018年1月至2024年1月期间的电子病历资料。排除治疗时间少于12个月（结局评估所需的最短随访期）的患者。
纳入标准如下：年龄 ≥ 18 岁；确诊为原发性高血压；收缩压（SBP）≥ 140 mmHg 和/或舒张压（DBP）≥ 90 mmHg；至少存在一种高危因素，包括糖尿病、慢性肾脏病或靶器官损害证据（如左心室肥厚、颈动脉粥样硬化、蛋白尿）；且具备完整的临床记录，包括血压测量值、用药史和不良事件报告。
排除标准如下：继发性高血压（例如库欣综合征、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤）；对血管紧张素受体阻滞剂或钙通道阻滞剂存在禁忌证；妊娠或哺乳期；同时使用显著影响血压或与ARBs或CCBs相互作用的药物；治疗持续时间少于12个月；或预期寿命少于12个月（例如晚期恶性肿瘤）。
倾向性评分匹配
倾向性评分根据关键的基线变量计算得出，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、血压、血脂谱、肾功能和合并症。采用逻辑回归模型生成倾向性评分。通过最近邻匹配法，以倾向性评分标准差的0.2为卡钳宽度，进行无放回的1:1:1比例匹配患者。
匹配前后使用标准化均数差（SMD）评估各组间的平衡性。SMD < 0.1 被认为表明平衡性良好。此外，采用单因素方差分析（one-way ANOVA）比较连续变量，采用卡方检验比较分类变量的基线特征。匹配前多个协变量（年龄、收缩压和糖尿病患病率）存在不平衡，匹配后这些协变量均达到良好平衡（所有协变量的 SMD < 0.1；表1）。匹配后的队列表明，各组间基线特征无统计学显著差异（所有比较的 P > 0.05），证实三组之间具有良好的平衡性。
分组分配
匹配后的患者被分配至以下三个组之一（每组 n = 110）：ARB 单药治疗组（缬沙坦 80 mg 每日一次）、CCB 单药治疗组（苯磺酸左氨氯地平 5 mg 每日一次）和联合治疗组（缬沙坦/氨氯地平 80/5 mg 每日一次）。
数据收集与测量步骤
血压测量
采用经过验证的示波法设备进行动态血压监测。将袖带置于非优势手臂上，位置与心脏齐平，并根据手臂周长（小号、标准或大号成人袖带）按照设备说明书选择合适的袖带尺寸。设备设定为在日间（06:00–22:00）每30分钟测量一次，夜间（22:00–06:00）每60分钟测量一次。患者需记录活动日志及服药时间。24小时后使用制造商提供的软件下载数据，并计算平均收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。有效读数率低于<70%或无夜间读数的记录予以排除。
血管内皮功能评估
采用配备 7.5–12 MHz 线阵探头的彩色多普勒超声系统测量颈动脉内膜中层厚度（CIMT）。患者取仰卧位，颈部轻度后伸并向对侧旋转。涂抹超声耦合剂后，在颈动脉分叉处近端 1 cm 处扫描颈总动脉。以纵向视图采集图像，并使用内置电子卡尺在远壁处测量 CIMT。每侧取三次测量的平均值，观察者内部变异系数保持在 <5%。
采用相同的超声系统测量肱动脉的血流介导性舒张（FMD）。在前臂绑缚血压袖带，充气至高于收缩压（SBP）50 mmHg，持续5分钟，随后放气，并在放气后60秒记录肱动脉直径。FMD以相对于基线直径的百分比增加来计算。所有超声检查均由一名经过培训的超声技师完成，并由不了解分组情况的心脏病学家进行审核。
心脏功能评估
采用心脏功能分析仪和经胸超声心动图（使用2.5–5.0 MHz相控阵探头）评估心脏功能。左心室射血时间（LVET）和射血前期（PEP）通过同步心电图和心音图测定。等容收缩时间（ICT）由脉冲波多普勒记录获得。射血分数（EF）通过心尖四腔和两腔切面的Simpson双平面法计算得出。所有测量均由经过培训的超声技师完成，并由心脏病专家进行复核，每个参数取连续三个心动周期的平均值。
动脉弹性测量
使用自动动脉硬化检测仪测量肱踝脉搏波传导速度（baPWV）。将袖带同时置于双上臂和双踝部，仪器通过示波传感器自动记录脉搏波。baPWV 由设备软件计算得出，即肱动脉至踝动脉的距离除以脉搏波传导时间。测量在温度受控的房间（22–24 °C）内进行，受试者静息 10 分钟后开始。仅当左右两侧测量值之间的变异系数 <10% 时，数据方被采纳。
生命质量评估
在基线时和12个月后，对每位患者实施了36项简明健康调查（SF-36）。调查由患者独立完成，或在研究人员极少协助下完成。各维度评分依据SF-36手册进行，总分范围为0至100分。缺失条目超过10%的无效问卷（>10%缺失项）予以排除。
不良事件记录
心血管和脑血管事件的复合结局包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血运重建以及心血管死亡。事件通过医院出院小结、心电图、心肌生物标志物结果和影像学报告进行识别。所有潜在事件均由两名对分组情况设盲的独立心脏病专家裁定，任何分歧均由第三名心脏病专家参与协商达成共识解决。事件采用监管活动医学词典（MedDRA）术语（版本24.0）进行编码。严重程度根据记录的临床影响及所需干预措施分为轻度、中度或重度。
统计学分析
对数据进行了分析。使用 Kolmogorov–Smirnov 检验（Lilliefors 显著性校正）评估连续变量（如 SBP、DBP、CIMT）的正态性。符合正态分布的变量以均值 ± 标准差（SD）表示，组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），并随后进行事后 Tukey 检验以进行两两比较。组内从基线的变化采用配对 t 检验进行分析。非正态分布的变量以中位数（四分位距，IQR）表示，并使用 Kruskal–Wallis H 检验进行比较。分类数据（如事件计数）以 n（%）表示，并采用卡方检验进行比较；对于预期单元格计数 < 5 的 2 × 2 表格，采用 Fisher 精确检验。所有分析均以双侧 P 值 < 0.05 为具有统计学显著性。鉴于本回顾性研究的探索性质以及预先设定的主要和次要结局指标，未对多重比较进行校正，因此结果应谨慎解读。
样本量根据应用纳入和排除标准并进行倾向评分匹配后符合条件的患者可获得性确定。使用 G*Power 软件进行了事后功效分析。基于观察到的心血管和脑血管事件发生率（联合治疗组：1.82%；ARB 组：8.18%；CCB 组：10.00%）以及双侧 α 水平为 0.05 的条件，主要临床结局的达到功效为 86.4%，表明样本量（每组 n = 110）足以检测三组之间的显著差异。
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表1显示，在性别、年龄、体重指数（BMI）、血脂谱指标［甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）］、空腹血糖（FBG）、血清肌酐（CREA）、血尿素氮（BUN）和尿酸（UA）水平方面，三组之间的基线特征均无统计学显著差异（P > 0.05）。这表明各组在治疗前的基本特征具有可比性。这种均衡性为后续不同治疗方案疗效的比较提供了可靠基础，确保了研究结果的可靠性和可比性。
治疗前，ARB组、CCB组和联合用药组之间的血压差异无统计学意义（SBP：F = 1.239，P = 0.291；DBP：F = 1.020，P < 0.362）。治疗后，三组间的血压差异具有统计学显著性（SBP：F = 42.992，P < 0.001；DBP：F = 12.300，P < 0.001）。见表2。...
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在心血管疾病预防与治疗的临床实践中，高血压管理始终是核心组成部分。对于糖尿病、慢性肾病或器官损害等高危患者，血压控制直接影响心脑血管风险及整体预后。本研究采用观察性匹配队列研究设计，探讨ARBs与CCBs联合治疗在高危高血压患者中的综合效应，旨在为优化临床治疗方案提供有力依据，研究结果具有重要的临床意义和创新价值。
本研究的成功实施依赖于若干关键的方法学步骤。首先，采用动态监测进行准确的血压测量时，需将袖带正确放置于非优势臂且与心脏水平齐平，并严格遵循预设的记录时间表。在实际操作中，不一致的日间活动记录偶尔会导致测量伪影；此问题通过强化患者指导并在数据清理阶段剔除明显受运动干扰的读数得以解决。其次，血管功能评估（特别是内皮依赖性血管舒张功能，FMD）要求在解除袖带压迫后精确把握测量时机。通过标准化5分钟的阻塞时间并使用自动边缘检测软件，可最大限度减少变异。第三，通过心功能分析仪获得的心功能参数（LVET、PEP、ICT、EF）需要保持患者体位和呼吸指导的一致性。对于心律失常患者，需对多个心动周期进行平均处理，以确保结果的可靠性。最后，本研究采用倾向评分匹配以平衡基线特征；然而，未测...
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作者声明无利益冲突。
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 动态血压监测仪 | I.E.M. GmbH, Germany | Mobil-O-Graph NG | |
| 全自动动脉硬化检测装置 | Omron Healthcare Co., Ltd., Japan | BP-203RPE III | |
| 心功能分析仪 | Nihon Kohden Corporation, Japan | CardioFax ECG-2150 | |
| 彩色多普勒超声诊断系统 | Philips Healthcare, USA | EPIQ 7 | |
| G*Power | Heinrich Heine University Düsseldorf, Germany | Version 3.1.9.7 | |
| 苯磺酸左氨氯地平片（5 mg） | 浙江昂利康制药有限公司 | H20083459 | |
| SPSS Statistics | IBM Corp., USA | Version 25.0 | |
| 缬沙坦氨氯地平片（80/5 mg） | 北京诺华制药有限公司 | J20150135 | |
| 缬沙坦胶囊（80 mg） | 北京诺华制药有限公司 | H20040217 |
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