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基于放射组学模型对肝细胞癌术前评估Ki-67状态的荟萃分析

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DOI：

10.3791/70716

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2026年8月25日

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1Department of Radiology, The Third Affiliated Hospital of Jiaxing University (Zhejiang Rongjun Hospital)

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

这项针对17项研究（共1708例肝细胞癌患者）的荟萃分析发现，影像组学预测高Ki-67表达的汇总敏感性、特异性和曲线下面积分别为0.87、0.79和0.90；显著的异质性表明需要开展标准化研究。

摘要

本研究旨在通过荟萃分析评估放射组学特征在预测肝细胞癌（HCC）中Ki-67表达水平方面的诊断价值。系统检索了PubMed、Web of Science、Cochrane图书馆和Embase等电子数据库，纳入截至2025年8月20日发表的相关临床研究。纳入使用放射组学特征预测HCC患者Ki-67表达水平的研究。评估敏感性、特异性和汇总受试者工作特征曲线，并计算曲线下面积（AUC）。共纳入17项研究，涉及1,708例HCC患者。合并敏感性为0.87（95%置信区间[CI]，0.81–0.91），合并特异性为0.79（95% CI，0.71–0.85），总体AUC为0.90（95% CI，0.87–0.93）。Ki-67截断值为10%和>10%时的合并AUC分别为0.89（95% CI，0.86–0.92）和0.90（95% CI，0.87–0.92）。基于磁共振成像和超声的放射组学特征的AUC值分别为0.88（95% CI，0.85–0.91）和0.92（95% CI，0.89–0.94）。基于逻辑回归的预测模型的AUC为0.89（95% CI，0.86–0.92）。放射组学特征在预测HCC中高Ki-67表达方面表现出良好的合并诊断性能。然而，纳入研究之间存在显著异质性。需要进一步标准化的研究来验证这些发现。

引言

在过去十年中，肝癌的发病率和患病率持续上升，使其成为全球范围内日益严重的疾病负担。其中，肝细胞癌（HCC）占所有原发性肝癌诊断病例的90%，是全球癌症相关死亡的第四大常见原因，2018年报告的新发病例达84万例1,2。尽管外科技术、局部干预措施和系统性治疗近年来取得了进展，HCC患者的长期预后仍不理想，5年总生存率介于13%至36%之间3,4,5。这主要归因于其隐匿性起病、早期诊断困难以及肿瘤生物学的高度异质性。这些挑战凸显了当前诊断策略的一个关键局限性：传统的组织病理学评估具有侵入性，且无法对肿瘤生物学的动态变化进行实时、全面的评估。因此，开发能够准确量化肿瘤内在恶性潜能的新型非侵入性工具，对于推动HCC个体化医学的发展具有重要意义。

在众多预后分子生物标志物中，Ki-67 是细胞增殖的明确指标，与多种恶性肿瘤的预后密切相关。Ki-67 反映细胞增殖活性，在肿瘤细胞中广泛表达；其高表达与侵袭性增强和分化程度降低显著相关，可作为肿瘤侵袭性的预测因子6。在肝细胞癌（HCC）中，多项研究已证实，Ki-67 高表达与肿瘤体积较大、血管侵犯、较高的 Edmondson–Steiner 分级以及更晚期的肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期显著相关。此外，Ki-67 还可作为术后复发和总体生存率较差的独立预测因子7,8,9,10。由于 Ki-67 表达水平反映了肿瘤细胞的增殖状态，其水平升高提示侵袭性更强、疾病进展更快，因此该生物标志物在 HCC 的预后分层、治疗决策制定及疗效监测中具有重要价值。然而，目前临床对 Ki-67 的评估依赖于有创的组织取样。这种方法不仅存在操作风险并给患者带来不适，更重要的是，鉴于 HCC 存在显著的空间和时间异质性，单次活检可能无法代表肿瘤整体的增殖状态，从而可能导致临床误判11。因此，临床上迫切需要一种能够全面捕捉 Ki-67 表达空间异质性的无创、可重复的检测方法。

放射组学的出现为解决这一局限性提供了潜在途径。放射组学涉及从常规医学影像（如计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）或正电子发射断层扫描（PET））中高通量提取大量定量特征，并利用机器学习或深度学习算法构建预测模型，以解析潜在的肿瘤生物学特性12。在肝细胞癌（HCC）研究中，放射组学已成功应用于肿瘤分级、微血管侵犯预测、基因表达评估以及治疗反应监测。尽管已有若干研究尝试建立用于预测Ki-67表达的放射组学模型13,14，但这些研究在样本量、成像模态、特征提取方法及模型性能方面仍存在较大异质性。因此，有必要开展系统性荟萃分析，以定量整合这些异质性结果，获得可靠的汇总诊断效能估计，并识别临床和方法学变异的关键来源，从而为未来的标准化和临床转化提供循证依据。在实践中，放射组学的临床转化面临特征可重复性问题以及模态特异性限制的挑战，例如MRI对扫描参数的依赖性和超声对操作者的依赖性。因此，必须基于模型的方法学标准化程度和外部验证情况，对其临床效用进行严格评估。目前，这些模型的临床适用性和稳健性尚未得到系统性评价。为此，本研究全面评估放射组学模型在预测HCC中Ki-67表达状态方面的诊断效能，从而为未来的标准化和临床转化提供循证基础。

方案

检索策略与信息来源
根据《系统综述和荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）2020 声明15，我们在 PubMed、Web of Science、Cochrane 图书馆和 Embase 数据库中进行了系统的文献检索，检索时间从各数据库建库起至 2025 年 8 月 20 日，不限制语言（参见补充文件 1）。检索策略通过使用布尔运算符“AND”和“OR”，将关键词和主题词（如 PubMed 中的医学主题词 [MeSH] 和 Embase 中的 Emtree）分为三个逻辑组块，并应用于各数据库的标题、摘要或主题字段，具体如下：（1）影像组学、模型与影像技术：“radiomics”、“texture analysis”、“image features”、“magnetic resonance imaging”（或“MRI”）、“tomography, X-ray computed”（或“CT”）、“ultrasonography”（或“ultrasound”）、“deep learning”、“machine learning”和“logistic”；（2）疾病：“hepatocellular carcinoma”、“liver cancer”、“HCC”和“hepatoma”；（3）抗原：“Ki-67 Antigen”、“Ki-67”、“Ki67”和“proliferation index”。具体的检索语法根据各数据库的规则进行了相应调整（例如，在 PubMed 中使用 [Title/Abstract] 和 [MeSH] 标签，在 Embase 中使用“:ti,ab”或“/exp”标签）。此外，还手动检索了所获取研究的参考文献列表以及相关综述文章，以识别任何其他符合条件的出版物。本研究方案已在 INPLASY 数据库中进行回顾性注册，注册编号为 INPLASY202670061。

纳入标准
为确保所选研究具有临床相关性，采用PICOS（研究人群、干预措施、对照、结局指标和研究设计）框架对检索到的研究进行资格判定。

纳入标准如下：（1）研究人群由经切除或活检组织病理学检查确诊为肝细胞癌（HCC）的患者组成，或根据既定的临床和影像学指南诊断的患者；（2）利用放射组学、深度学习或从医学影像模态（包括CT、MRI或超声）中提取的纹理特征来预测肿瘤Ki-67表达水平；（3）对肿瘤标本进行病理学评估Ki-67表达水平，并有明确定义的临界值将患者分为高表达组和低表达组；（4）提供以2×2列联表形式呈现的诊断结果，以便计算检测效能；（5）原始的、经同行评审的临床研究。

如果研究（1）是会议摘要、病例报告、系统综述或其他非原始研究；（2）缺乏足够的结局数据用于定量分析；（3）为重复发表；或（4）无法获取全文，则被排除。

文献筛选与数据提取方案
为实施文献筛选，将所有电子数据库检索获得的引文进行合并，并系统识别和剔除重复记录。随后，由两名研究者根据预先设定的纳入与排除标准，独立筛选剩余文献。首先对标题和摘要进行审阅，初步符合条件的研究则进一步进行全文评估。两名研究者之间如有分歧，通过讨论或咨询第三位研究者达成共识予以解决。

完成筛选流程后，由相同的两名研究人员独立使用标准化的预设提取表提取数据。提取的信息包括研究的基本特征、研究人群的人口统计学细节以及诊断效能数据，具体为真阳性、假阳性、真阴性及假阴性例数。对于数据缺失或存在无法解决的歧义的研究，我们通过电子邮件联系通讯作者以获取原始数据；若所需数据仍无法获得，则将该研究排除。

质量评估与偏倚风险评价
采用由约克大学 Whiting 等人开发的诊断准确性研究质量评估工具 2（QUADAS-2）对纳入的诊断研究进行质量评估16。该工具评估四个领域：患者选择、待评价试验、参考标准以及流程与时间。每个领域的偏倚风险均被评定为“高”、“低”或“不明确”。由两名研究者独立完成质量评估，如有分歧，通过讨论或咨询第三位研究者达成共识。

统计分析
统计分析使用 Stata 16.0 版本和 Review Manager（RevMan）5.3 版本进行。RevMan 用于评估方法学质量、评价偏倚风险并生成相应的可视化摘要。诊断准确性在 Stata 16.0 中使用分层 midas 模块进行分析。采用双变量随机效应模型估计合并的敏感性与特异性及其 95% 置信区间（CIs）。通过构建分层汇总受试者工作特征（HSROC）曲线并计算曲线下面积（AUC），对整体诊断性能进行总结。研究间异质性通过 Cochran's Q 检验和 I2 统计量进行检验，I2 值低于 50% 或 Q 检验 P 值大于 0.10 被认为提示可接受的同质性。为探讨异质性的潜在来源，预先设定的亚组分析根据 Ki-67 截断值、成像方式和预测模型进行。通过计算 logit 转换后的敏感性与 logit(1 − 特异性)之间的 Spearman 相关性来评估阈值效应的存在。潜在的发表偏倚通过 Deeks' 漏斗图不对称性检验进行评估。除非另有说明，所有统计检验均为双侧检验，统计学显著性定义为 P < 0.05。

结果

纳入研究的特征
通过系统性的电子数据库检索，最初共识别出 3,923 项研究用于筛选。在排除 2,032 项重复记录和 1,719 项不相关研究后，对 172 篇文章进行了全文审查。根据预先设定的纳入与排除标准，最终共有 17 项研究13,14,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31被纳入本项荟萃分析（图 1）。

纳入研究的基本特征总结于表1中。这17项研究共包括1,708例肝细胞癌（HCC）患者，其中962例为高Ki-67表达，746例为低表达。各研究采用的Ki-67表达界值不同：8项研究采用10%，其余9项研究采用>10%的阈值，范围从14%至50%；放射组学特征最主要的来源是MRI（n = 9），其次为超声（n = 5）和CT（n = 3）。10项研究单独使用放射组学特征预测Ki-67表达，其余7项研究则结合放射组学与临床特征构建预测模型。在建模方法方面，14项研究采用了逻辑回归，3项研究使用了机器学习模型，包括支持向量机（SVM，n = 2）和Xception（n = 1）。此外，5项研究为前瞻性设计，12项为回顾性研究。

放射组学特征在预测Ki-67表达水平中的诊断价值
共纳入17项研究，评估放射组学特征在预测肝细胞癌（HCC）中Ki-67表达水平方面的诊断准确性。随机效应模型的Meta分析显示，预测高Ki-67表达的合并敏感度为0.87（95% CI：0.81–0.91），合并特异度为0.79（95% CI：0.71–0.85）。各研究间存在显著异质性（敏感度：I2 = 80.81%；特异度：I2 = 86.86%），如图2所示。Spearman相关系数为−0.062（P = 0.814），表明无统计学意义上的阈值效应。SROC分析得到的AUC为0.90（95% CI：0.87–0.93），表明总体诊断效能较高（图3）。

Ki-67 截断值与诊断效能
在采用 Ki-67 截断值为 10% 的亚组中，基于放射组学的诊断模型表现出良好的性能，合并敏感度为 0.87（95% CI：0.78–0.93），特异度为 0.76（95% CI：0.60–0.87），AUC 为 0.89（95% CI：0.86–0.92），表明在此阈值下具有较高的诊断准确性（图 4 和 补充图 S1）。在 Ki-67 截断值 >10% 的亚组中，该模型的合并敏感度为 0.87（95% CI：0.79–0.92），特异度为 0.80（95% CI：0.71–0.86），AUC 为 0.90（95% CI：0.87–0.92）（图 5 和 补充图 S2）。

影像学方法及其诊断价值
在使用 MRI 衍生放射组学特征的亚组中，合并敏感度为 0.86（95% CI：0.77–0.92），特异度为 0.77（95% CI：0.65–0.85），AUC 为 0.88（95% CI：0.85–0.91），如图6和补充图S3所示。基于超声放射组学的亚组显示敏感度为 0.88（95% CI：0.74–0.95），特异度为 0.81（95% CI：0.61–0.92），AUC 为 0.92（95% CI：0.89–0.94）（图7和补充图S4）。此外，三项研究采用了基于 CT 的放射组学特征20,25,30；然而，由于样本量有限，未对该亚组进行荟萃分析。这些研究报告的敏感度范围为 0.778 至 0.963，特异度为 0.75 至 0.877，AUC 值介于 0.836 至 0.903 之间（表2）。

预测模型与诊断性能
在采用逻辑回归模型的亚组中，合并的敏感度为 0.86（95% CI：0.79–0.90），特异度为 0.78（95% CI：0.68–0.85），AUC 为 0.89（95% CI：0.86–0.92）（图 8 和 补充图 S5）。这些估计值与总体结果相似。此外，有三项研究使用了机器学习模型：其中两项采用了支持向量机（SVM）14,28，报告的 AUC 值分别为 0.94 和 0.986，敏感度分别为 0.95 和 0.973，特异度分别为 0.91 和 0.8397；另一项研究使用了 Xception 模型24，其 AUC 为 0.8，敏感度为 0.76，特异度为 0.78（表 2）。

偏倚风险
QUADAS-2 评估显示，大多数领域的偏倚风险较低，但在患者选择以及流程与时间方面存在部分高风险或不明确的评价（补充图 S6 和 补充图 S7）。Deeks 漏斗图不对称性检验未显示存在统计学上显著的发表偏倚（P = 0.42）（补充图 S8）。

总体而言，合并估计值表明放射组学预测Ki-67表达具有较高的诊断效能，但研究间存在显著的异质性，限制了其普遍适用性。

数据可用性
本荟萃分析所使用的从纳入的17项研究中提取的研究层面数据，详见补充文件2。

研究识别流程图；文献筛选、排除标准、荟萃分析纳入结果。
图1：研究筛选流程图。该流程图展示了依据PRISMA 2020指南进行的文献检索、筛选、合格性评估及研究纳入过程。缩写：PRISMA = 系统综述和荟萃分析优先报告条目。请点击此处查看此图的放大版本。

森林图；多项研究中的敏感性和特异性分析；数据比较结果
图 2：放射组学预测肝细胞癌 Ki-67 表达的敏感性与特异性。成对的森林图展示了各研究特异性的以及合并后的敏感性和特异性估计值。方块代表单个研究的估计值，横线代表 95% 置信区间（CI），菱形代表合并估计值。缩写：CI = 置信区间。请点击此处查看该图的放大版本。

绘制敏感性与特异性数据的SROC图，含预测轮廓和置信轮廓。
图3：放射组学预测肝细胞癌Ki-67表达的整体诊断效能。 SROC曲线展示了汇总的诊断点（敏感性0.87，特异性0.79）、95%置信区间轮廓和95%预测区间轮廓；曲线下面积（AUC）为0.90。缩写：AUC = 曲线下面积；SROC = 汇总受试者工作特征曲线。请点击此处查看该图的高清版本。

SROC 曲线含预测、置信轮廓；敏感性-特异性图；诊断准确性。
图 4：Ki-67 截断值为 10% 的亚组的诊断效能。 请点击此处查看该图的放大版本。

SROC 曲线显示了使用 Ki-67 截断值为 10% 的研究的诊断效能；AUC 为 0.89。缩写：AUC = 曲线下面积；SROC = 汇总受试者工作特征。

预测轮廓、敏感性与特异性、诊断试验准确性的SROC曲线图
图5： Ki-67截断值> 10%亚组的诊断效能。 SROC曲线显示了采用Ki-67截断值> 10%的研究的诊断效能；AUC为0.90。缩写：AUC = 曲线下面积；SROC = 汇总受试者工作特征曲线。请点击此处查看该图的放大版本。

显示敏感性与特异性及预测和置信轮廓的SROC曲线图。
图6：基于MRI的影像组学模型的诊断性能。SROC曲线展示了基于MRI提取的影像组学特征的汇总诊断性能；AUC为0.88。缩写：AUC = 曲线下面积；MRI = 磁共振成像；SROC = 汇总受试者工作特征曲线。请点击此处查看该图的放大版本。

SROC 曲线图，包含敏感性、特异性分析的预测和置信轮廓。
图 7：基于超声的放射组学模型的诊断性能。 SROC 曲线显示了超声来源放射组学特征的汇总诊断性能；AUC 为 0.92。缩写：AUC = 曲线下面积；SROC = 汇总受试者工作特征曲线。请点击此处查看该图的高清版本。

预测、置信轮廓的SROC曲线图；敏感性与特异性分析。
图8：逻辑回归模型的诊断性能。 SROC曲线展示了使用逻辑回归构建的放射组学模型的汇总诊断性能；AUC为0.89。缩略语：AUC = 曲线下面积；SROC = 汇总受试者工作特征。 请点击此处查看此图的放大版本。

研究研究设计样本量年龄男性 (%)成像方式特征集预测模型分割方法验证方式Ki-67 阈值Ki-67 高表达Ki-67 低表达
Hu, 2017回顾性5754.23 ± 11.1378.95MRI放射组学Logistic 回归模型手动无验证10%4116
Yao, 2018回顾性4455.5 ± 10.442.37超声放射组学SVM手动内部验证25%2321
Chen, 2020回顾性18051.22 ± 10.3882.8MRI放射组学Logistic 回归模型手动无验证50%34146
Ye, 2019前瞻性8950.72 ± 11.4076.4MRI放射组学与临床因素Logistic 回归模型手动内部验证15%4940
Ye, 2020前瞻性10350.90 ± 11.9377.67MRI放射组学Logistic 回归模型手动无验证10%7330
Wu, 2020回顾性7458.6181.08CT放射组学Logistic 回归模型手动无验证10%5420
Shi, 2020前瞻性5255.7 ± 12.875.MRI放射组学Logistic 回归模型手动无验证10%3517
Fan, 2021回顾性10361.0 (50.3–68.0)76.7MRI放射组学与临床因素Logistic 回归模型手动内部验证14%8023
Jing, 2021回顾性8153.5276.54MRI放射组学Logistic 回归模型手动无验证10%6714
Hu, 2022回顾性8759.38 ± 11.1388.51MRI放射组学Xception手动内部验证20%4047
Wu, 2022回顾性12058.1290.CT放射组学与临床因素Logistic 回归模型手动内部验证20%6357
Dong, 2022前瞻性6059.35 ± 10.0777.2超声放射组学Logistic 回归模型手动内部验证10%3723
Liu, 2022回顾性73>55 岁: 71.%87.7MRI放射组学与临床因素Logistic 回归模型手动内部验证25%3538
Zhang, 2023回顾性16857.0 (49.0–64.0)81.5超声放射组学与临床因素SVM手动内部验证10%13137
Huang, 2022前瞻性12055.2 ± 11.292.5超声放射组学Logistic 回归模型手动无验证10%3684
Zhao, 2023回顾性12056.55 ± 9.5387.5CT放射组学与临床因素Logistic 回归模型手动内部验证14%7149
Zhang, 2024回顾性17755.2 ± 11.486.4超声放射组学与临床因素Logistic 回归模型手动内部验证20%9384

表1：纳入研究的基本特征。 17项研究的特征，包括研究设计、样本量、成像方式、特征集、预测模型、分割方法、验证方式、Ki-67截断值以及表达水平分组数量。缩写：CT = 计算机断层扫描；MRI = 磁共振成像；SVM = 支持向量机。

亚组参考文献敏感性特异性AUC
CT200.9630.750.836
CT250.7780.8770.884 (95% CI, 0.813–0.936)
CT300.860.790.903 (95% CI, 0.849–0.956)
机器学习模型140.950.910.94
机器学习模型240.760.780.8
机器学习模型280.9730.83970.986 (95% CI, 0.955–0.998)

表2：基于CT的放射组学与先进机器学习模型的诊断效能。 各项基于CT及先进机器学习研究报道的敏感性、特异性及AUC值。缩写：AUC = 曲线下面积；CI = 置信区间；CT = 计算机断层扫描。

补充图 S1： 在 Ki-67 截断值为 10% 的亚组中的敏感性和特异性。 配对森林图显示了各研究特异性和合并估计值及其 95% 置信区间（CI）。缩写：CI = 置信区间。请点击此处下载该文件。

补充图 S2： Ki-67 截断值 > 10% 亚组中的敏感性和特异性。 配对的森林图展示了各研究特异性和合并估计值及其 95% 置信区间（CI）。缩写：CI = 置信区间。请点击此处下载该文件。

补充图 S3： 基于 MRI 的影像组学模型的敏感性和特异性。 配对的森林图展示了各研究特异性和合并估计值及其 95% 置信区间（CI）。缩写：CI = 置信区间；MRI = 磁共振成像。请点击此处下载该文件。

补充图 S4： 基于超声的放射组学模型的敏感性和特异性。 配对的森林图展示了各研究特异性和合并估计值及其95%置信区间（CI）。缩写：CI = 置信区间。请点击此处下载该文件。

补充图 S5： 逻辑回归模型的敏感性和特异性。 成对的森林图展示了特定研究及合并估计值及其 95% 置信区间（CI）。缩写：CI = 置信区间。请点击此处下载该文件。

补充图 S6： 方法学质量图。 该图显示了在 QUADAS-2 各个领域中被评定为偏倚风险低、不明确或高，以及在适用性方面存在顾虑的研究所占比例。缩写：QUADAS-2 = 诊断准确性研究质量评估工具 2。请点击此处下载该文件。

补充图 S7：方法学质量总结。 研究层面的总结展示了每项研究在 QUADAS-2 各个评估领域中偏倚风险和适用性问题的低、不明确或高评级。缩写：QUADAS-2 = 诊断准确性研究质量评估工具 2。请点击此处下载该文件。

补充图 S8：发表偏倚评估。 Deeks’ 漏斗图不对称性检验显示了有效样本量的平方根倒数与诊断比值比之间的关系；P = 0.42。缩写：DOR = 诊断比值比；ESS = 有效样本量。 请点击此处下载该文件。

补充文件 1： PRISMA 2020 检查清单。 完成的检查清单用于记录系统综述和诊断性荟萃分析的报告合规情况。请点击此处下载该文件。

补充文件 2： 用于诊断性荟萃分析的提取数据。 该工作簿包含提取的研究层面数据，包括患者特征、模型详细信息以及用于合并分析的诊断性能值。请点击此处下载该文件。

讨论

本系统性荟萃分析评估了放射组学特征在预测肝细胞癌（HCC）中Ki-67表达方面的诊断效能。合并的敏感度为0.87，合并的特异度为0.79，汇总的AUC为0.90。尽管在所分析的亚组中估计值总体相似，但显著的异质性限制了合并估计值的普适性。这些结果提示，放射组学可能作为基于组织学评估的补充手段，但其临床应用价值仍需进一步验证。

基于无创影像组学预测Ki-67表达水平的核心诊断价值在于其能够克服组织活检固有的局限性，实现对肿瘤整体生物学特征的可视化与量化。作为细胞增殖的关键指标，Ki-67的表达在肝细胞癌（HCC）肿瘤内部及不同病灶之间常表现出显著的空间异质性。活检样本仅能反映取样区域的局部状态，存在低估风险32。影像组学通过对整个肿瘤区域的纹理、形态和强度特征进行高通量提取与分析，能够更全面地捕捉这种空间异质性，从而更准确地反映肿瘤的增殖状态33。此外，本研究发现，基于超声模态的影像组学预测具有较高的合并AUC值（0.92），但应保守解读，不宜直接认为其优于MRI。这一区别至关重要，因为两种模态的置信区间存在重叠，且超声队列数量较少（n = 5），自然导致SROC图上的预测区间更宽。

这些研究结果并非旨在确立某种影像平台的优越性，而是突出了不同成像平台各自独特的、与成像方式相关的技术优势。基于超声的影像组学诊断性能可能与增强超声对微血管灌注和血流动力学变化的敏感性有关，这些功能信息与细胞增殖活性密切相关34。尽管基于超声和磁共振成像（MRI）的影像组学均显示出良好的诊断潜力，但仍需开展更大规模、直接对比的比较研究，以明确二者在临床应用中的各自定位。尽管基于CT的研究数量有限，未能进行荟萃分析，但个别研究也呈现出有利的诊断趋势，报告的AUC值介于0.836至0.903之间。这表明来自不同影像来源的影像组学特征具有潜在的临床价值。增强CT影像组学可能捕捉到与微血管重塑和肿瘤细胞快速增殖相关的宏观血流动力学改变及空间密度变化。这些定性发现提示，源自CT的纹理特征在无创性Ki-67表达水平评估中具有潜在应用价值，尤其是在肝细胞癌（HCC）监测与管理中多期相CT作为主要影像学检查手段的临床场景下。

值得注意的是，本研究确定了若干可能影响模型诊断性能的关键因素。首先，Ki-67 表达截断值的差异可能是异质性的重要来源。尽管在截断值>10% 的亚组中，模型表现出略高的特异性和 AUC，但两个亚组之间的性能差异无统计学意义，且这些差异的临床意义尚不明确。目前，Ki-67 高表达尚无标准化定义35。未来需要开展研究以建立统一标准，并进一步验证不同截断值对放射组学模型预测效能的影响。其次，影像模态的选择显著影响特征提取和模型构建。磁共振成像（MRI）的多参数成像能力与超声的动态增强特征可为模型提供互补的生物学信息。最后，预测建模算法的选择也影响模型性能。由于逻辑回归模型具有良好的可解释性和稳定性，目前仍是主流方法。然而，少数采用机器学习算法（如支持向量机 SVM）的研究报告了极高的 AUC 值，提示更复杂的非线性模型可能更适用于挖掘高维影像特征与 Ki-67 表达之间复杂的映射关系。尽管如此，此类研究数量有限，其结果仍需进一步验证。

尽管汇总AUC值为0.90表明合并诊断性能较高，但敏感性和特异性存在显著异质性，因此需谨慎解读，因为这些估计值反映的是平均值，而非普遍可重复的临床指标。双变量随机效应模型虽可校正研究间的方差，但无法消除各研究在临床和技术层面的差异。影像组学工作流程对成像协议、重建算法和扫描仪硬件的变异较为敏感，磁场强度、层厚和超声系统的差异可能促成了所观察到的异质性。遵循影像生物标志物标准化倡议（Image Biomarker Standardization Initiative）对于提高技术可重复性至关重要36。标准化预处理步骤（包括各向同性体素重采样和强度标准化）以及特征提取后的特征协调37，可能有助于提升多中心间的可推广性。未来前瞻性研究应优先实施这些方法学上的标准化措施。

为了弥合方法学研究与临床应用之间的差距，必须明确放射组学模型相较于传统临床和影像生物标志物的增量价值。目前，血清甲胎蛋白水平以及包括肿瘤大小和边缘状态在内的宏观肿瘤形态学等已确立的预测因子，是肝细胞癌（HCC）临床决策中的标准组成部分38。然而，这些传统标志物主要反映的是全身性肿瘤负荷或宏观结构改变。相比之下，放射组学提取的是高维、亚视觉的数字化特征，用于量化像素水平的空间异质性，这种异质性在生物学上与细胞增殖和组织密度密切相关。放射组学的主要价值并不在于取代现有的临床诊断标准，而在于其与现有标准的协同整合。先前的研究证据表明，将放射组学特征与传统临床危险因素相结合的预测模型，其性能 consistently 优于仅使用临床因素或仅使用放射组学的模型18,22。在临床工作流程中，这种整合方法可作为一种无创的风险分层工具。例如，在临床特征不明确的患者中，联合临床–放射组学模型可更精确地评估术前 Ki-67 表达水平，从而为后续评估和治疗方案制定提供依据；但在这些模型用于指导临床决策之前，尚需进行前瞻性验证。

临床转化还受到高维特征空间中过拟合、独立多中心外部验证研究有限以及模型可解释性不足的限制。大多数纳入的研究采用了 logistic 回归方法，仅有少数研究使用了非线性机器学习或深度学习方法。这些探索性队列报告的高 AUC 值表明，先进的模型值得进一步研究，但现有研究数量有限，尚不足以确立其性能上限或相对于 logistic 回归的优越性。可解释的人工智能方法可能有助于提升未来模型的可解释性。本项荟萃分析合并了仅基于放射组学的模型以及临床-放射组学联合模型，虽反映了当前文献现状，但也引入了方法学上的异质性。未来的研究应分别报告这些方法，并进行外部验证。

本研究也存在若干局限性。首先，纳入的队列几乎全部来自中国机构，可能引入地理和病因学方面的偏倚。由于中国台湾及东亚地区肝细胞癌的发病机制主要由慢性乙型肝炎病毒感染主导，而西方人群则更多见丙型肝炎病毒、酒精滥用以及非酒精性脂肪性肝炎，因此基于放射组学的模型在其他全球医疗环境中的临床普适性仍有待充分验证。其次，纳入的研究多为回顾性设计且主要来自单中心，尽管QUADAS-2评估显示整体偏倚风险较低，但仍可能存在选择偏倚和测量偏倚。Ki-67的判读标准在不同研究间尚未完全统一，所采用的截断值差异较大（从10%到50%不等）。尽管亚组分析结果相似，这种异质性仍可能影响结果之间的可比性。此外，不同成像设备在扫描参数、层厚和重建算法方面的差异未得到标准化或校正。尽管放射组学分析流程通常包含特征标准化步骤，但扫描方案的不一致仍是影响特征可重复性和模型泛化能力的关键挑战。最后，使用机器学习模型的研究数量过少，限制了对不同算法优劣进行比较性结论的得出。未来需要开展大规模、前瞻性、多中心的研究。这些研究应在统一的影像采集协议和Ki-67检测标准基础上，进一步探索整合临床-放射组学标签的预测模型，并采用更先进的深度学习架构，以推动放射组学从方法学研究向临床实用工具的转化。

本项荟萃分析整合了当前关于放射组学在预测肝细胞癌（HCC）中Ki-67表达方面的证据。放射组学模型显示出较高的汇总诊断性能，但研究间存在显著异质性，且多数研究为回顾性单中心设计，外部验证有限，限制了临床解读。研究结果支持进一步评估放射组学作为病理学评估潜在补充手段的价值；但尚未确立其临床应用价值。未来需要采用标准化影像学和Ki-67评估方法的前瞻性、多中心研究，以评价其普适性及临床应用前景。

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作者声明无利益冲突。

材料

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姓名公司目录编号评论
系统评价管理者Nordic Cochrane Centre版本 5.3偏倚风险评估与可视化
StataStataCorp版本 16.0使用 midas 模块进行诊断性荟萃分析

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