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利用导丝校准法在大鼠中诱导节段性输尿管狭窄 通过 中线剖腹术

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DOI：

10.3791/70726

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2026年4月17日

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1Department of Urology and Urosurgery, University Medical Center Mannheim, Medical Faculty of the University of Heidelberg, 2Department of General, Visceral, and Transplantation Surgery, Heidelberg University Hospital, 3Division of Intelligent Systems and Robotics in Urology (ISRU), German Cancer Research Center (DKFZ) Heidelberg, 4DKFZ Hector Cancer Institute at the University Medical Center Mannheim, 5Department of Urology, University Hospital Leipzig, 6Department of Plastic Surgery and Hand Surgery, TUM University Hospital Munich, 7ORSI Academy

本文内容

摘要

本方案描述了一种可重复的大鼠模型，通过经腹正中切口的金属丝标定部分结扎法诱导分级节段性输尿管狭窄。via 在输尿管周围使用6-0缝线并配合金属校准丝，形成定义明确的残余管腔，从而可立即功能性确认梗阻的严重程度。

摘要

输尿管狭窄在重建性泌尿外科中仍是一个重大挑战，可由医源性损伤、慢性炎症、创伤、先天性畸形或放射治疗引起。​ 这些病变常导致进行性梗阻性尿路病及肾功能丧失。尽管内镜和外科技术不断进步，输尿管狭窄的治疗仍具挑战性，其对肾实质的重塑效应仍是当前研究的重点，凸显了建立可靠临床前模型的必要性。本研究建立了一种可重复的大鼠模型，通过钢丝校准的部分结扎法，实现对不同程度节段性输尿管狭窄的可控诱导。 通过 正中腹切口。该方案可实现输尿管的节段性、非横断性缩窄，旨在从功能和解剖层面模拟纤维化所致的管腔狭窄，同时最大限度减少明显的缺血性损伤，保持输尿管组织的大体存活性及连续性。通过提供一种动物间和术者间变异度低的可靠实验平台，该方法支持针对输尿管狭窄疾病的生物分子机制、生物材料、影像学手段及重建技术的转化研究。

引言

输尿管狭窄相对常见，在泌尿外科领域构成重大挑战。据报道，在接受内镜手术治疗结石病的患者中，输尿管狭窄的发生率高达4.9%1,2,3，而在肾移植受者等高危人群中发生率更高，可达7%4。尽管许多狭窄由手术损伤或医疗干预引起，但非医源性原因也占重要比例。这些原因包括慢性炎症、尿路感染、物理创伤、先天性异常以及放射治疗5,6。上述各种病因最终均可导致尿路梗阻、反复感染、疼痛、结石形成，若不及时治疗，甚至会造成肾功能不可逆丧失。受影响患者常伴有较高的发病率和生活质量下降，这已在多个机构队列研究和系统综述中得到证实5,7,8。其长期负担显著；在一项针对输尿管镜取石术后发生输尿管狭窄的多中心队列研究中，25%的病例最终需行患侧肾切除术，凸显了该疾病的严重并发症风险9。

这种临床负担凸显了建立可靠临床前模型的必要性，以推动对相关生物分子过程的研究，并为治疗方案的优化提供依据。目前最常见的治疗方法是内镜干预，如扩张术或激光切开术，以及支架置入术，而手术重建则保留用于更复杂的病例10。尽管早期治疗效果有所改善，但复发和再狭窄问题仍然存在。干预治疗后的报道复发率介于 11% 至 40%之间，许多患者需要多次手术或长期支架置入以获得持久缓解并保护器官功能11,12。治疗效果受狭窄部位、长度、病因以及既往治疗细节的影响；近年来多项综述和大规模队列研究均强调，亟需改进技术手段并加深对发病机制的理解4,5,13。

有效的转化研究需要实验模型能够紧密模拟人类输尿管狭窄疾病的纤维化机制、组织病理学特征、解剖背景以及上游肾脏过程。在这些模型中，啮齿类动物模型已成为研究输尿管纤维化和肾功能丧失，以及评估抗纤维化干预措施和重建策略的可靠平台6,14,15,16,17。这些模型的病理生理学基础由 Chevalier et al. 奠定，他们综述了不同类型的输尿管梗阻策略，重点介绍了单侧输尿管梗阻（UUO）作为大鼠肾间质纤维化和梗阻性肾病可重复模型的价值 6。

在这一基础上，当代模型进一步细化了梗阻的程度和模式。Vroomen et al. 提出了一种技术上安全的方法，利用不可逆电穿孔诱导单侧部分性尿路梗阻并导致肾瘢痕形成14。类似地，Chen et al. 建立了一种可逆性单侧输尿管梗阻（UUO）模型，可在不同血流动力学条件下动态研究纤维化的消退过程15。Nan et al. 与 Khater et al. 进一步阐明了部分梗阻条件下驱动输尿管纤维化进展及治疗干预的分子级联机制16,17。

早期依赖完全输尿管结扎、节段性切除、埋入腰大肌或热损伤的模型常导致无法控制且未标准化的梗阻程度，以及广泛的缺血和坏死，从而引起严重的肾实质萎缩，而非分级的梗阻状态。如 Chevalier 等  和 Thornhill 等 所述，这些方法虽然为梗阻性肾病的机制研究提供了重要见解，但未能模拟临床良性输尿管狭窄疾病中典型的局部纤维化狭窄特征6,18。目前仍缺乏一种简单、标准化的啮齿类动物模型，能够产生校准的、非横断性的节段性狭窄，同时保持组织活力并实现明确程度的肾尿路梗阻。

为弥补这一空白，本研究建立了一种标准化的手术方案，用于在大鼠中可控地诱导部分输尿管狭窄。该模型具有可重复性高、解剖定位精确的特点，适用于涵盖重建泌尿外科、术中影像评估及组织工程应用在内的多种临床前研究。通过最大限度减少操作者间的差异性，并模拟临床上具有相关性的纤维化狭窄，该模型为深入理解输尿管狭窄疾病的发病机制以及加速相关治疗手段的开发提供了一个具有转化价值的研究平台。

在实际应用中，可通过选择合适的校准导丝直径来调节梗阻程度，以匹配具体的研究问题。较大直径（例如 0.65 mm）可模拟轻度部分性梗阻，接近生理状态下的尿液流动；而较小直径（0.30–0.20 mm）则可建立重度梗阻模型，表现为显著的尿流减少。此外，该手术方法既可作为急性终末期模型用于研究即时的血流动力学和功能变化，也可改进用于存活实验，以探讨慢性组织重塑、纤维化进展以及肾脏的长期适应性改变。

在此模型中，通过使用6-0结扎线将输尿管与一根已知直径的金属校准丝一起结扎，随后移除校准丝，从而实现部分阻塞，残留管腔的大小与校准丝的直径相对应。该设计可实现分级的、几何学上可控的狭窄程度，并可直接与肾脏功能性的尿液流出量相关联。

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方案

本文所述所有动物实验均在经认证的设施中进行，并获得德国卡尔斯鲁厄巴登-符腾堡州委员会机构动物护理与使用委员会（IACUC）的批准。实验动物的处理遵循机构规程，符合德国动物福利相关法律法规，以及欧洲共同体委员会（2010/63/EU）和《动物研究：体内实验报告》（ARRIVE）指南的规定。选用雄性Sprague Dawley大鼠（平均体重：400 g），在动物设施的标准条件下适应7天后进行实验。所用试剂和设备列于材料表中。

1. 麻醉与镇痛

  1. 使用100%氧气输送4 vol%异氟烷诱导镇静 通过 以5 L/min的流速进入诱导室。
  2. 失去翻正反射后，皮下注射100 mg/kg氯胺酮（10%溶液；约0.35 mL）和4 mg/kg赛拉嗪（2%溶液1:10稀释；约0.75 mL），以实现分离麻醉、镇痛和镇静。
  3. 使用镊子夹捏脚趾，通过无反应确认麻醉深度。
  4. 双眼涂抹眼膏以防止角膜干燥。
  5. 通过皮下注射 5 mg/kg 的卡洛芬（5% 溶液按 1:10 稀释；约 0.35 mL）实现额外镇痛。
  6. 以4 vol%异氟烷补充维持麻醉 通过 根据需要在整个操作过程中使用新生儿面罩。
  7. 在整个操作过程中，使用温控加热垫将体温维持在36.5–37.5 °C。

2. 手术区域与仪器准备

  1. 在擦洗台上准备好所有所需器械，包括无创准备镊、钝头Holt钳、准备剪、不可吸收单丝6-0结扎线、金属校准丝（表面经电化学抛光且端部去毛刺的合金；直径分别为0.65、0.55、0.30、0.20 mm；使用前经高压灭菌）、湿润的棉签、纱布垫、带集成30 G针头的1 mL注射器、亚甲蓝（0.5%溶液，未稀释）、等渗氯化钠溶液（0.9% NaCl）以及毛细管。
  2. 按照先前报道的方法19,20，将动物固定于啮齿类动物手术暴露装置上。
  3. 剃除腹部手术入路区域的毛发，并以70%乙醇与含聚维酮碘或氯己定的消毒棉签交替进行三次由切口部位向外周作同心圆擦拭的消毒。重复该过程三次。
  4. 用无菌手术单覆盖动物，仅暴露手术区域。
  5. 根据机构生物安全规定操作挥发性麻醉剂、锐器和化学染料，使用适当的废气清除系统、防护装备以及经批准的锐器废弃物容器。

3. 手术入路 通过 正中剖腹术

  1. 使用精细剪刀进行约 3 cm 的腹部正中皮肤切口。
  2. 沿中线纵向切开腹白线，以进入腹膜腔。
  3. 使用分离钩和湿润敷料牵开腹壁，暴露腹膜后间隙。

4. 左侧输尿管的识别与游离

  1. 辨认肾脏及腹膜后间隙，使用镊子和湿润的棉签通过钝性分离法轻柔地游离周围腹膜后脂肪（图1A）。
  2. 用细的30 G针头经肾实质穿刺肾盂（图1B）。
  3. 注射0.01–0.2 mL未稀释的亚甲蓝，以帮助肉眼识别输尿管（图1B.5）。
  4. 观察染料逐步显影，从肾盂向膀胱方向直观追踪输尿管走行（图1B.6–10）。
  5. 使用精细镊子和湿润棉签以拔毛样动作，轻柔分离染料标记的输尿管周围的结缔组织和脂肪组织（图1C）。避免直接夹持、压迫或过度牵拉输尿管壁，以防破裂或形成瘘管。游离输尿管直至可从肾盂连续追踪至膀胱输尿管连接部（图1D）。

输尿管移位手术步骤示意图，突出显示肾脏解剖过程。
图1：染料辅助识别与游离左侧输尿管。 绿色箭头表示肾脏注射部位。灰色箭头表示未染色的输尿管。蓝色箭头表示染料标记的输尿管。黑色方框表示后续放大的区域。(A) 经腹正中切口后暴露左侧腹膜后腔。(B) 染料辅助下标记输尿管。(C) 钝性分离将输尿管从周围组织中游离出来。(D) 从肾盂至膀胱输尿管连接处完全暴露左侧输尿管。(E) 上述步骤的示意图，包括注射器和亚甲蓝染料。请点击此处查看该图的放大版本。

使用金属丝进行左侧输尿管远端校准部分结扎

  1. 使用无创镊子抬起一段已游离的远端输尿管，注意不要压迫输尿管（图2A.1–2）。
  2. 用钝头镊子将一根6-0单股缝线从输尿管下方穿过（图2A.3）。
  3. 将所需直径（0.65、0.55、0.30 或 0.20 mm）的金属校准丝平行置于结扎环内的输尿管旁（图2B.1–6）。
  4. 使用滑动结逐步收紧结扎线，朝同一方向打多个圈结，直至缝线套环紧密贴合输尿管-导丝复合体且不松动；至少需打4个圈结，并在每结之间以轻柔弹动手指的方式使缝线逐步就位。
    ​注意：缝线张力应略低于其抗拉强度（6-0不可吸收缝线的抗拉强度为5–7 N），建议使用3 N的张力。这相当于约306 g的牵拉重量，可通过弹簧秤测量，或类比为用两指捏持一部普通手机时的指力。关键在于缝线必须完全闭合贴合输尿管-导丝复合体，且圈结数量足够多，以确保在后续锁结完成前不会松脱。由于6-0缝线本身较为脆弱，不存在“过紧”的情况，因为缝线会在对输尿管组织造成压迫性损伤前先行断裂。随后，再以3个反向锁结固定结头，防止假结形成（图2B.7–10）。
  5. 以缓慢、平直的动作小心撤出校准丝，避免对输尿管壁造成剪切损伤，从而留下与导丝直径相对应的标准残余输尿管管腔（图2C.1–5）。抛光的导丝表面可最大限度减少拔出时的摩擦，降低组织损伤风险。

动物模型中肾血管结扎的手术技术；包含操作步骤和示意图。
图2：使用金属丝对左侧输尿管进行远端校准性部分结扎。（A）使用Oveholt钳分离并提起远端输尿管，并在下方放置6-0缝线。 （B）将校准金属丝平行置于结扎线圈内的输尿管旁，并使用滑动结进行结扎。（C） 撤出金属丝，留下标准化的残余管腔。（D）上述步骤的示意图，显示输尿管（蓝色）、校准金属丝（灰色）和结扎线（黑色）。请点击此处查看该图的放大版本。

6. 右侧输尿管的识别与游离

  1. 参照对侧进行相同步骤的操作（图3）。

Kidney transplant surgical steps and schematic diagram, showing anatomical connections and procedure.
图3染料辅助识别与游离右侧输尿管 (A) 右侧腹膜后暴露结合染料辅助输尿管标记 (B钝性分离将输尿管从周围组织中游离出来。C) 所述步骤的示意图。 请点击此处以查看此图的放大版本。

7. 使用滑结不借助导丝对右侧输尿管进行近端完全结扎

  1. 使用无创镊子抬起一段游离的近端输尿管，注意不要压迫输尿管（图4A.1–3）。
  2. 用钝头镊子将一根6-0不可吸收单丝缝线从输尿管下方穿过（图4A.4,5）。
  3. 如上所述，使用滑动结并朝同一方向打多个圈结，逐渐收紧结扎线，直至缝线套圈紧密结扎输尿管且不松脱；随后，反向打锁定圈结以确保接近完全的管腔闭合（图4B.1–4）。

手术步骤示意图，肾动脉介入，血管修复演示。
图4：使用滑结无导丝法对右侧输尿管进行近端完全结扎。（A）使用Overholt钳夹分离并提起近端输尿管；在下方放置6-0缝线。（B）使用滑结无导丝法完成结扎。（C）上述操作步骤的示意图。请点击此处查看该图的放大版本。

8. 部分性和完全性输尿管梗阻的功能验证

  1. 为验证左侧部分梗阻，使用注射器将 0.2 mL 未稀释的亚甲蓝经肾实质注入肾盂，并观察结扎部位远端输尿管的顺行充盈情况（图 5A.1–3）。
  2. 向肾盂内注入 1.0 mL 生理盐水，通过冲洗逐步清除染料信号，以确认输尿管持续通畅（图 5A.3）。为进一步确认输尿管不完全梗阻，继续注射直至膀胱容量超过其容积，并可观察到尿道有液体流出（图 5A.4–5）。
  3. 为验证右侧完全梗阻，使用注射器将 0.2 mL 未稀释的亚甲蓝经肾实质注入肾盂，并确认远端无染料通过（图 5B.1,2）。
  4. 观察结扎部位近端输尿管管径扩张，作为完全流出道阻塞的指征（图 5B.3）。
  5. 为进一步验证该动物模型的可行性，将双侧输尿管在远端横断，并将开放的输尿管末端紧邻玻璃毛细管放置，用于尿液收集和测量（图 5C）。
  6. 为验证此模型，分别在生理条件下及部分结扎后，量化每侧肾脏在 30 分钟内的尿液生成量，使用直径为 0.65、0.55、0.30 和 0.20 mm 的校准丝进行测量（图 5C.2）。

Kidney surgery process; diagrams, surgical photos, urine volume chart, ureter measurements graph.
图5部分性与完全性输尿管梗阻的功能学验证. (A部分阻塞：染料显色和生理盐水冲洗显示远端输尿管充盈及尿道流出，提示残余通畅性。B近完全性梗阻：结扎处近端输尿管扩张呈囊状，远端无造影剂显影。 (C单侧肾脏30分钟内的毛细管尿量收集显示，从生理状态到完全阻塞，尿液排出量呈梯度减少。D) 对（1）结扎线直径、（2）输尿管外径、（3）输尿管内径以及（4）输尿管壁厚度的显微测量。星号表示探索性显著性水平。 请点击此处以查看此图的放大版本。

9. 终末步骤与注意事项

  1. 按照既往文献所述，在无菌条件下分层缝合腹壁19,20,21。
  2. 术后持续观察每只动物，直至其恢复胸卧位并出现自主活动。仅当动物完全清醒且具备协调运动能力后，方可重新合笼饲养。术后给予卡洛芬皮下注射镇痛，剂量为 5 mg/kg，每日两次，持续 48 h，并确保兽医人员每日进行临床评估，以监测恢复情况并及时发现潜在并发症。
  3. 采用标准化评分系统记录动物福利状况，例如大鼠面部疼痛评分22和体况评分23。人道终点包括：尽管已给予充分镇痛，大鼠面部疼痛评分仍 ≥ 6，或体况评分为 1。出现上述情况的动物，以及术后发生伤口感染或腹壁裂开的动物，应立即依据机构护理标准实施安乐死。
  4. 对于非存活实验或随访结束后的动物，应在深度麻醉下通过锐性心脏切除法，或依据机构批准的方案采用颈椎脱位法实施安乐死。可选择性地整块切除双侧肾脏及输尿管，用于后续解剖学检查、生物分子分析或组织病理学成像。
  5. 动物尸体、切除组织、锐器及剩余化学溶液的处置，应遵循机构动物设施和生物安全指南。

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结果

校准的结扎技术在所有实验组中均产生了依赖于直径的尿流减少。通过使用14只大鼠的双侧肾脏，对尿流量进行了评估，每个部分梗阻水平（0.65、0.55、0.30 和 0.20 mm 直径）获得5个器官的测量数据。此外，另纳入4只动物用于验证目的，其中一侧接受假手术处理（游离输尿管，并打一个宽松、不造成压迫的空气结结扎，不使用金属丝），另一侧则进行完全阻塞（结扎时不放置金属丝以实现完全闭塞）。每侧肾脏的尿液生成量通过在30分钟内收集切断后的输尿管残端尿液至玻璃毛细管中进行定量（图5C，表1）。

使用0.65 mm校准丝进行部分结扎后，尿液流量轻度减少至平均67 µL，表明该直径在建立明确狭窄的同时仍维持接近生理状态的通畅性。使用0.55 mm丝结扎导致尿液生成量更显著下降，平均为50 µL，符合功能上具有意义的部分梗阻表现。进一步使用0.30 mm和0.20 mm丝减小残余管腔，导致尿液流出明显受损。对于0.30 mm丝，平均尿量降至21 µL；而使用0.20 mm丝时，平均尿量为8 µL，反映出...

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讨论

本研究建立了一种可重复的手术方法，通过中线剖腹术和校准的部分结扎在大鼠中诱导单侧输尿管狭窄，从而导致节段性输尿管狭窄，同时保持宏观组织活力，其功能和解剖特征与人类良性输尿管狭窄相似。

临床上，输尿管狭窄性疾病仍是导致上尿路梗阻和肾脏病理性损害及长期功能丧失的主要原因，常继发于医源性损伤、创伤或炎症24。

尽管已开发出多种重建技术，如开放手术、腹腔镜和机器人辅助修复术，但近期一项综述报道，肾盂成形术后干预的复发率可达2.4%至19%，输尿管-输尿管吻合术后为4.5%至8.3%，输尿管再植术后为2.3%至11%，凸显了长期手术成功率方面持续存在的挑战5。一项关于机器人辅助重建的多中心综合研究报道，总体狭窄复发率约为10%，其中既往接受放疗是重要的危险因素13。这些并发症可导致长期肾功能丧失，表现为肾小球滤过率下降，进而引起肾功能不全，甚至可能需要透析治疗，这显然与发病率和死亡率的升高相关。...

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披露

无利益冲突声明。未获得特定资助。动物使用已获巴登-符腾堡州地区委员会批准（IACUC 35-9185.81/G-62/23）。

致谢

作者们衷心感谢由巴登-符腾堡州科学、研究与艺术部（MWK）以及德国研究基金会（DFG）通过资助项目 INST 35/1314-1 FUGG 和 INST 35/1503-1 FUGG 支持的 SDS@hd 数据存储服务。此外，作者们衷心感谢德国海德堡国家肿瘤疾病中心（NCT）通过其结构化博士后项目和外科肿瘤学项目提供的支持。我们还感谢巴登-符腾堡州议会批准的州级资金对海德堡-曼海姆创新园区健康与生命科学联盟结构化博士后项目的支持，该项目支持 Alexander Studier-Fischer 从事“健康领域的人工智能（AIH）”研究——该项目由德国癌症研究中心（DKFZ）、欧洲分子生物学实验室（EMBL）、海德堡大学、海德堡大学医院、曼海姆大学医院、中央心理健康研究所和马克斯·普朗克医学研究所以及合作开展。此外，我们感谢曼海姆大学医学中心 DKFZ HECTOR 癌症研究所提供的支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
无创持针钳AesculapFB395RDE BAKEY ATRAUMATA 无创钳，直型
钝头Oveholt止血钳AesculapBJ012R婴儿型Mixter组织分离与结扎钳，弯型，180 mm
套管针BD (Beckton, Dickinson)301300BD Microlance 3 套管针 20 G
毛细管Sigma AldrichP1174带刻度微量毛细管，100 µL
卡洛芬cp pharma115卡洛芬 0.5%（将5%浓度、50 mg/mL的卡洛芬溶液按1:10稀释）(Carprosol®)
棉球AmazonASIN: B0FPDB8ZGS非无菌棉球
（用于存活实验时需高压灭菌）
固定杆legefirm‎500343896用作Y形金属固定杆的音叉
纱布块MedrullASIN: B09164D1JG无菌纱布块
加热垫Royal GardineerIP67Royal Gardineer 加热垫 小号，20 瓦
异氟烷Piramal Critical CarePZN / EAN 09714675 / 4150097146757100% 异氟烷，250 mL
异氟烷挥发器UNO ROESTVASTSTAAL BV180000002异氟烷挥发器
等渗氯化钠溶液B. BraunASIN: B007PZJOQ40.9% 氯化钠溶液
氯胺酮cp pharma1202氯胺酮 10%（100 mg/mL）
金属校准丝
（直径 0.20 mm）		QUARKZMANASIN: B0DCZBT4LWCr20Ni80-镍铬合金金属丝
（直径 0.20 mm）
金属校准丝
（直径 0.30 mm）		Rayher4006166052859Cr20Ni80-镍铬合金金属丝
（直径 0.30 mm）
金属校准丝
（直径 0.55 mm）		SKYPROUPC: 792138793816Cr20Ni80-镍铬合金金属丝
（直径 0.55 mm）
金属校准丝
（直径 0.65 mm）		twippASIN: B07WFWNNRMCr20Ni80-镍铬合金金属丝
（直径 0.65 mm）
0.5% 亚甲蓝ProvepharmPZN / EAN 10179678 / 4150101796787甲基硫堇氯化物 Proveblue 5 mg/mL，10 mL 安瓿瓶装
不可吸收单股 6-0 缝线COVIDIENVP-889-X由不可吸收聚丙烯制成的单股外科缝线；缝合针可拆除
眼用软膏Bayer Vital GmbH15786815% 右旋泛醇
塑料灌流管M. Schilling GmbHS702NC150COEX 连接管，150 cm
解剖剪AesculapBC177RJAMESON 解剖剪，弯型，精细型号，钝头/钝头，150 mm（6"）
钢板Maschinenbau Feld GmbHC010206镀锌钢板，40 × 50 cm，厚度 4.0 mm
带集成针头的注射器BLPRKOTBL2509L3yici081 mL 带集成 30 G 针头的注射器
赛拉嗪cp pharma1206赛拉嗪 0.2%（将2%浓度、20 mg/mL的赛拉嗪溶液按1:10稀释）(Xylavet)

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