探究腰痛、髋关节痛、膝关节痛与步态异常之间的双向关系：一项孟德尔随机化研究

摘要

IVW 分析表明，下背部和髋部疼痛可能与步态异常有关，而膝关节疼痛及反向关联尚无定论。

摘要

步态异常与下肢生物力学改变及肌肉骨骼系统疾病中的功能障碍相关。尽管观察性研究已将腰痛、髋部疼痛和膝关节疼痛与步态受损联系起来，但它们之间的因果关系仍不明确。我们开展了一项双向孟德尔随机化（MR）研究，以评估特定部位疼痛与步态异常之间潜在的因果关联。采用来自大规模全基因组关联研究的独立单核苷酸多态性（SNPs）作为腰痛、髋部疼痛和膝关节疼痛的遗传工具变量。在正向MR分析中，将源GWAS中定义为自我报告的行走困难的步态异常作为结局指标；在反向MR分析中则作为暴露因素。主要分析采用逆方差加权法（IVW），并辅以敏感性分析以评估异质性、水平多效性和结果稳健性。在正向分析中，基于遗传预测的腰痛（OR = 1.53，95% CI = 1.058–2.219，P = 0.024）和髋部疼痛（OR = 1.55，95% CI = 1.067–2.252，P = 0.021）在IVW分析中与步态异常风险增加相关。然而，其余四种MR方法的结果均无统计学显著性，尽管效应方向总体一致。遗传预测的膝关节疼痛未显示显著关联（OR = 2.15，95% CI = 0.234–19.789，P = 0.498），其宽置信区间反映了较大的不确定性。反向MR分析未发现步态异常的遗传易感性会增加腰痛、髋部疼痛或膝关节疼痛风险的证据，但该分析仅能利用四个与步态异常相关的SNP。未检测到显著的异质性或水平多效性。总体而言，本研究提供了有限的基于IVW的遗传学证据，提示腰痛和髋部疼痛可能与步态异常相关。研究结果应谨慎解读，并需利用更大样本量的GWAS数据集及更精确的表型进行验证。

引言

步态异常可能源于运动或感觉功能障碍，其临床特征取决于潜在病理的部位和性质。特定的异常步态模式可为某些疾病提供重要的诊断线索。值得注意的是，在肌肉骨骼系统疾病中，步态异常常表现出独特的生物力学特征，并与疼痛、关节功能障碍及活动能力下降密切相关^1,2,3。研究表明，长期的步态异常可加重骨关节炎患者的病情⁴。此外，持续的异常步态可能增加运动关节的不稳定性并改变关节负荷；在异常生物力学条件下反复进行的关节活动可能进一步加剧关节损伤，从而引发疼痛，促进肌肉逐渐萎缩，并导致更明显的肌力丧失。这些因素可能相互作用，形成恶性循环，促使肌肉骨骼系统疾病患者的疼痛和功能障碍进行性加重⁵。因此，明确特定部位肌肉骨骼疼痛与步态异常之间关联的方向性及潜在因果关系，有助于解释观察到的疼痛–步态关系，并为未来关于步态功能障碍及康复的研究提供依据。

然而，尽管越来越多的观察性证据表明特定部位的疼痛（如腰痛、髋关节疼痛和膝关节疼痛）与步态功能受损相关，但传统的观察性研究容易受到混杂因素、测量误差和反向因果关系的影响，使得难以确定这些关联的方向和因果关系。此外，疼痛与步态之间的关系可能涉及中枢神经系统的适应以及来自外周的伤害性信息的....

方案

本研究使用了来自 IEU OpenGWAS 数据库和 GWAS 目录的公开可用的全基因组关联研究（GWAS）汇总级别数据。未访问任何个体层面的参与者数据，也未招募新的研究对象。原始贡献性 GWAS 研究中已获得伦理批准和书面知情同意。因此，本研究对公开可用的汇总统计资料进行二次分析无需额外的机构审查委员会批准。

研究原理与设计

MR 研究的基本步骤包括获取 GWAS 汇总数据、筛选和评估 SNPs、进行统计分析以及实施质量控制措施。如图1所示，MR 分析的准确性依赖于满足三个关键假设：（1）相关性假设：工具变量（IVs）必须与暴露表型相关，即腰痛、髋关节痛和膝关节痛⁸；（2）独立性假设：工具变量（IVs）与影响"暴露-结局"的混杂因素无关；（3）排他性假设：工具变量（IVs）仅通过暴露途径影响结局，而不通过其他路径⁹。在每次分析中，暴露因素和结局变量将互换位置，以判断两者之间是否存在反向因果关系。

为了提高可重复性，用于本地GWAS汇总统计量导入、SNP提取、LD剪枝、结局SNP提取、等位基因匹配、MR分析、敏感性分析、诊断绘图以及结果保存的完整计算工作流程均作为....

结果

本研究分析了三种部位特异性肌肉骨骼疼痛表型（包括腰痛、髋关节疼痛和膝关节疼痛）以及一种步态异常表型的全基因组关联研究（GWAS）数据。每个暴露因素的工具变量（IVs）详细信息见补充文件3。

基于磁共振分析特定部位肌肉骨骼疼痛对步态异常的影响

本研究排除了具有连锁不平衡和回文结构的SNP，并剔除了与混杂因素相关的SNP，最终纳入的SNP将作为孟德尔随机化（MR）分析的工具变量。所有SNP的F统计量均大于10（20.86–91.68），表明弱工具变量偏倚的可能性较低。在主要的IVW分析中，基因预测的腰痛和髋部疼痛与步态异常风险升高相关。具体而言，IVW估计值在腰痛（OR = 1.53，95% CI = 1.058–2.219，P = 0.024）和髋部疼痛（OR = 1.55，95% CI = 1.067–2.252，P = 0.021）中均具有统计学意义。在主要的IVW分析中，基因预测的腰痛和髋部疼痛与步态异常风险升高相关。具.......

讨论

步态异常可改变下肢关节的负荷和运动策略，可能加速骨关节炎进程，并导致功能受限，显著影响生活质量。这一临床相关性使得步态功能障碍与肌肉骨骼疼痛之间的相互作用受到越来越多的关注。观察性研究表明，特定部位的肌肉骨骼疼痛可能与步态受损有关；例如，一项针对年龄在65岁及以上的社区老年人的横断面研究发现，多部位疼痛与较慢的步速相关（n = 176）¹⁸。然而，疼痛与步态之间关系的方向性和因果性仍难以确定，因为随机对照试验（RCTs）往往难以实施，而观察性研究结果易受混杂因素和反向因果关系的影响，这可能阻碍基于证据的疼痛管理和康复治疗。

近期多项研究已利用孟德尔随机化（MR）方法探索特定部位肌肉骨骼疼痛的风险或保护因素^19,20,21。当随机对照试验（RCT）不可行或不符合伦理时，MR通过使用遗传变异作为工具变量，为加强因果推断提供了一种有效的方法

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
IEU OpenGWAS 数据库	MRC 综合流行病学单位，布里斯托大学	N/A	暴露和结局表型的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计量来源。
MR-PRESSO R 软件包	Marie Verbanck / R 软件包	N/A	用于检测异常值并评估水平多效性。
PhenoScanner V2	剑桥大学	V2	网络资源，用于识别与潜在混杂因素相关的单核苷酸多态性（SNP）。
R	统计计算 R 基金会	版本 4.3.2	用于孟德尔随机化分析和质量控制的统计计算环境。
TwoSampleMR R 软件包	MRC 综合流行病学单位，布里斯托大学	版本 0.5.8	用于进行逆方差加权法（IVW）、MR-Egger、加权中位数、加权众数和简单众数的孟德尔随机化分析。