本方案详细描述了一项为期24个月的回顾性队列分析，利用电子病历和治疗加权的逆概率（IPTW）方法，评估抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物在糖尿病性黄斑水肿累及中心区域患者中的真实世界疗效，以及基线光学相干断层扫描（OCT）生物标志物的预后价值。
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研究文章
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本方案详细描述了一项为期24个月的回顾性队列分析，利用电子病历和治疗加权的逆概率（IPTW）方法，评估抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物在糖尿病性黄斑水肿累及中心区域患者中的真实世界疗效，以及基线光学相干断层扫描（OCT）生物标志物的预后价值。
本方案提供了一种标准化的方法，用于利用真实世界临床数据评估抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）治疗中心受累型糖尿病性黄斑水肿（DME）在24个月内的有效性和安全性。该方法包括基于ICD-10编码的结构化电子病历（EMR）筛选算法，随后进行人工临床验证。患者被分为抗VEGF药物治疗组（接受雷珠单抗、阿柏西普或康柏西普治疗）或非生物制剂对照组（接受局灶/格栅样激光治疗或观察）。为减轻回顾性数据中固有的非随机分配偏倚，采用逆概率处理加权法（IPTW）以平衡各组间基线人口学特征和断层扫描协变量。本方法规定采用ETDRS视力表进行标准化视力评估，并明确光学相干断层扫描（OCT）的详细采集参数，以确保纵向数据的一致性。通过分析视力和解剖学变化轨迹，以及视网膜内层结构紊乱（DRIL）等结构生物标志物，该方法为在常规临床环境中评估长期结局提供了可重复的框架。尽管承认单中心回顾性设计存在局限性，但这些方法仍提供了关键证据，有助于阐明疗效与实际效果之间的差距，并优化DME的个体化管理策略。
糖尿病继发的黄斑水肿仍是全球劳动年龄人群中严重视力下降的主要原因1。其基本病理机制涉及长期高血糖引发的一系列复杂级联反应，导致血-视网膜屏障受损，进而引起血管内皮生长因子（VEGF）过度表达，并促使液体渗入黄斑区2,3。若不加以干预，这种慢性的视网膜内和视网膜下液体积聚最终将导致不可逆的中心视力损害，严重限制患者的自主能力。
玻璃体内注射 VEGF 抑制剂从根本上重新定义了这种威胁视力疾病的治疗方案。大量随机对照试验（RCT）明确证实，与传统的黄斑格栅激光光凝相比，生物制剂如雷珠单抗（ranibizumab）、阿柏西普（aflibercept）和康柏西普（conbercept）在解剖结构恢复和视力改善方面均具有更优疗效4,5。因此，目前国际临床指南普遍将这些靶向生物疗法作为伴有视力损害的中心受累病例的首选干预措施6,7,8。
然而，随机对照试验（RCT）中显示的理想疗效与常规临床环境中观察到的实际效果之间，常常存在显著差异9,10。在日常实践中，由于患者难以严格遵守复杂的注射方案、存在多种系统性合并症，以及不可避免地偏离标准化的按需（pro re nata, PRN）治疗算法等实际障碍，严格的试验方案极少被复制7,9。此外，尽管对照研究通常强调单个药物或新一代双特异性抗体在分子层面的相对优势，临床实践却要求采取不同的评估方式。在许多三级和区域性医疗中心，雷珠单抗（ranibizumab）、阿柏西普（aflibercept）或康柏西普（conbercept）的选择主要受现实因素驱动，包括药品的即时可及性、不断变化的医疗保险政策以及患者的经济承受能力，而非仅仅基于其分子特性。这一现实要求将抗VEGF干预措施视为一个统一的药理学类别，以准确反映宏观层面的临床实践模式。
为应对这些复杂性，本方案提供了一个系统性框架，用于利用电子健康记录（EMR）数据评估长期治疗效果。该方法学策略特别适用于在高诊疗量环境中工作的研究人员和临床医生，因为在这些场景下，前瞻性随机试验在伦理或经济上往往不可行。通过应用治疗分配的逆概率加权法（IPTW）以平衡异质性队列，该方法能够对治疗效果进行具有统计学稳健性的评估，同时兼顾真实世界中的治疗转换及因可及性差异导致的治疗模式。本研究的独特之处在于聚焦于非选择人群中药物类别层面的长期有效性，提供了一个可推广的基准，从而弥合了已确立的疗效与实际效果之间的差距。
我们假设，当抗VEGF疗法作为一类集体性药物应用于真实人群时，能够提供持续的结构和功能优势，且特定的基线临床及断层扫描预测因素对这些结局具有强烈决定作用。因此，本项回顾性分析的主要目的是评估抗VEGF药物在类别层面上治疗24个月内的视力变化轨迹、解剖学上的液体消退情况以及安全性特征。通过分析一家具有代表性的高接诊量区域性医院的大样本队列，本研究真实反映了日常眼科实践中常见的异质性患者人群特征及实际操作限制。最终，这些研究结果旨在表征疗效与实际效果之间的差距，并提供基于证据的预测指标，以优化糖尿病性黄斑水肿的个体化长期管理策略。
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本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并获得了机构伦理委员会的批准（KY2025-133-01）。所有参与者均签署了关于数据使用的书面知情同意书。本研究遵循观察性研究的STROBE指南，并纳入了RECORD清单中的关键条目（补充文件1）。
数据库查询与患者筛选算法
通过医院的电子病历（EMR）系统进行初步的数字化筛查，以确定2021年1月至2023年12月期间接受治疗的潜在参与者。采用基于国际疾病分类第十版（ICD-10）诊断代码的查询算法，筛选伴有黄斑水肿的1型（E10.3）或2型（E11.3）糖尿病患者。
一名认证的眼科医生对已识别的临床病历进行了人工核查。确认存在累及中心的糖尿病性黄斑水肿（DME），其严格定义为：光谱域光学相干断层扫描（OCT）显示中央视网膜厚度（CRT）≥ 300 µm，并伴有视网膜内或视网膜下液。
在图表审查过程中应用了以下排除标准：（1）识别并排除因非糖尿病性原因（如视网膜静脉阻塞）引起的黄斑水肿；（2）有玻璃体视网膜手术史或活动性眼部炎症的眼部被排除；（3）使用信号强度 ≥ 20（海德堡标准）的定量标准验证光学相干断层扫描（OCT）图像质量；（4）随访数据缺失超过> 20% 的患者被排除。
对于双眼病例，采用标准化的研究眼选择规则。优先选择基线最佳矫正视力（BCVA）较差的眼。若BCVA相同，则选择中心视网膜厚度（CRT）较高的眼。若两项参数均相同，则使用预先设定的随机数字生成器来确定研究眼。
分组分配与标准化治疗流程
分组情况根据临床记录进行记录。患者被分为抗VEGF组（n = 166）和非生物制剂对照组（n = 137）。对照组的标准明确定义为：由于明确的医学禁忌、经济限制或患者拒绝注射，而接受局部/格栅激光治疗或观察的患者。
标准化抗VEGF注射方案：所准备的药物包括雷珠单抗（0.5 mg / 0.05 mL）、阿柏西普（2.0 mg / 0.05 mL）或康柏西普（0.5 mg / 0.05 mL）。采用0.5%盐酸丙帕他卡因进行表面麻醉。使用5%聚维酮碘对结膜囊及眼睑进行消毒。在专用无菌房间内，使用30号针头于角膜缘后3.5–4.0 mm处行经巩膜注射。执行“3+按需（PRN）”治疗方案。若满足以下任一指征则触发再次治疗：中心视网膜厚度（CRT）增加≥50 µm、ETDRS视力字母数下降≥5个字母，或光学相干断层扫描（OCT）显示持续存在液体。
标准化对照干预措施：对于激光光凝治疗，采用532 nm的固体激光器。光斑大小设定为50–100 µm，持续时间为0.1 s。激光功率调整至产生轻微可见的轻度白色灼伤为宜。对于观察指标，依据内分泌科标准化方案监测全身血糖和血压调控情况。
纵向评估与图像分级工作流程
随访安排在第1、3、6、12和24个月进行。为确保数据的时间一致性，每月随访的容许时间窗口为±7天，年度随访的容许时间窗口为±14天。
BCVA 采用标准的背光照明 ETDRS 视力表在 4 米距离处进行测量。确保了受控的室内照度，并由经过认证且对治疗分组设盲的技术人员进行操作。
采用 Spectralis OCT 设备进行 OCT 成像。采集协议设置为 20° × 20° 黄斑区容积扫描，包含 49 个连续的 B 扫描。启用自动实时（ART）模式，帧平均设置为 9 帧。
采用了一种 masked 分级流程，由两名独立的专家对手动对所有图像进行分级。当对液体存在或结构生物标志物的判断存在分歧时，由第三位高级专家作为裁决者参与，以达成共识。
高级统计实现工作流程
正态性与描述性分析：采用Shapiro-Wilk检验对数据分布进行检验。连续型数据以均值 ± 标准差表示。
倾向性评分加权方法：采用逻辑回归模型计算倾向性评分。纳入的协变量包括年龄、性别、糖尿病病程、HbA1c 及基线 OCT 特征。使用平均治疗效应（ATE）方法实施逆概率处理加权（IPTW）。为验证结果，采用标准化均值差异（SMD）评估协变量平衡情况，若 SMD < 0.10，则认为达到良好的平衡。
混合效应模型的实现：采用重复测量的混合效应模型（MMRM）分析纵向变化。指定使用无结构协方差矩阵，并为每位患者纳入随机截距。分析使用 R 软件（版本 4.2.2）中的 WeightIt 和 cobalt 程序包完成。
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患者筛查与诊断标准
根据标准化的电子病历查询（步骤 1.1），最初标记出 366 例患者。经过人工核查（步骤 1.2），共有 303 名个体（303 只眼）符合中心受累型糖尿病性黄斑水肿的临床和断层成像标准，被纳入最终分析队列（图 1）。这些参与者的基线人口统计学和临床特征汇总于 表 1。通过遵循定量质量检查点（步骤 1.3），确保所有纳入的光学相干断层扫描图像的信号强度均 ≥ 20。分层选眼规则（步骤 1.4）成功应用于 84 例双侧病例，保证了选眼过程的确定性和可重复性。
分组分配、治疗方案和操作流程
患者被分为抗VEGF组（n = 166）和非生物制剂对照组（n = 137）。在对照组中，82只眼（59.9%）接受了局灶/格栅样激光光凝治疗，55只眼（40.1%）接受了全身性管理和观察（步骤2.1）。在抗V...
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我们的回顾性分析表明，在真实世界的糖尿病性黄斑水肿（DME）队列中，玻璃体内抗VEGF治疗作为一种整体药理学类别，相较于非生物制剂的标准治疗，具有持续的功能性和解剖学优势11。在24个月期间，生物制剂干预显著改善了视力，并有效消除了黄斑区积液，同时保持了已确立的安全性特征12。这些结果提供了关键的真实世界证据，刻画了严格控制的临床试验与常规临床实践之间的疗效与实际效果差距13。该研究方案的成功实施在很大程度上依赖于多个关键操作步骤的标准化。首先，基于电子病历（EMR）的筛查算法必须结合人工病历复核，以确保诊断的准确性，因为仅依靠ICD-10编码可能缺乏足够的精细度来区分中心受累型水肿。其次，维持严格的OCT信号强度检查阈值（≥20）对于减少纵向CRT监测中的测量噪声至关重要。最后，针对双眼病例采用分层式研究眼选择规则，可确保获得一个确定性的数据集，从而避免真实世界研究中常见的选择偏倚11,1...
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作者声明无利益冲突。
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 阿柏西普 | Bayer AG/Regeneron | 本研究中使用的玻璃体内抗 VEGF 药物 | |
| 康柏西普 | 成都康弘 | 本研究中使用的玻璃体内抗 VEGF 药物 | |
| 雷珠单抗 | Genentech/Novartis | 本研究中使用的玻璃体内抗 VEGF 药物 | |
| 法瑞西单抗 | Genentech/Roche | 双靶向 Ang-2/VEGF-A 抑制剂（下一代疗法） | |
| 雷珠单抗 PDS | Genentech | 持续药物递送植入物（每 24 周补充一次） |