基于电子患者报告结局的乳腺癌辅助放疗症状管理：一项前瞻性对照研究

摘要

这项前瞻性对照研究评估了在乳腺癌辅助放疗期间采用电子患者报告结局（ePRO）指导的症状管理路径。与常规护理相比，该干预措施通过自动预警和护士主导的分层干预，减轻了急性症状负担，改善了恢复轨迹，并保护了患者的生活质量。

摘要

乳腺癌术后辅助放疗常伴随急性治疗相关症状，这些症状对患者生活质量（QoL）产生负面影响。本项前瞻性对照研究评估了将电子化患者报告结局（ePRO）指导的症状管理路径整合到常规放疗护理中的有效性。共入组117例患者，其中105例完成放疗并纳入最终分析（常规护理组，n = 52；常规护理加ePRO指导管理组，n = 53）。主要终点为急性症状负担的纵向变化趋势，次要终点为治疗期间生活质量的变化。采用经过验证的症状和生活质量评估工具进行纵向评估，并使用针对预设基线协变量调整的线性混合效应模型分析结果。与常规护理相比，ePRO指导组表现出显著更低的峰值症状严重程度、在治疗结束时更快的症状恢复速度，以及在全球健康状况和乳腺癌特异性生活质量领域更优的纵向变化趋势（所有P < 0.05）。ePRO指导路径将每周监测、自动警报生成和护士主导的分层干预整合为一个闭环管理流程。这些结果表明，在常规放疗实践中整合由ePRO触发的症状管理，可能减轻乳腺癌放疗期间的急性症状负担，并支持以患者为中心的护理模式。

引言

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率仍在持续上升¹。随着筛查项目的广泛实施以及多学科综合治疗的不断进步，越来越多的患者进入长期生存阶段²。因此，临床关注的重点已从单纯的生存结局转向全面的生存者照护，包括症状负担管理和生活质量（QoL）的维持³。术后辅助放疗仍是乳腺癌治疗的关键手段，可有效降低局部复发风险并提高局部控制率⁴。近年来，分割方案的优化——包括大分割放疗方案的广泛应用——已显著缩短了治疗周期并提高了可及性，这一点在FAST-Forward等里程碑式临床试验中得到了证实^5,6。然而，这些进展也凸显出对以患者为中心的管理策略的需求，需在治疗有效性与耐受性之间实现平衡⁷。

尽管放射治疗技术不断进步，但在乳腺癌术后放疗期间，急性治疗相关毒性反应仍然常见，尤其是皮肤反应（放射性皮炎）、疼痛、疲劳、睡眠障碍和情绪困扰^8,9。尽管这些毒性反应通常为轻度至中度，但它们常在治疗过程中逐渐累积，对日常功能和社会福祉产生负面影响^10,11。重要的是，在常规临床实践中，与放射治疗相关的急性症状常常被低估。既往研究表明，临床医生评估的毒性反应（例如采用不良事件通用术语标准（CTCAE）进行评估）与患者报告的结果之间存在显著差异，临床医生对主观症状（如疼痛、瘙痒和疲劳）的识别不足程度可达50%^12,13。在较为紧凑的放疗疗程中，由于临床评估频次较低或患者报告延迟，可能导致支持性干预措施未能及时实施¹⁴。在乳腺癌放疗过程中，即使症状和功能状态出现轻微变化，也可能影响治疗依从性及长期心理福祉¹⁵。

目前的支持性护理策略通常依赖于标准化的治疗前教育以及在门诊随访期间开始的症状管理。然而，这些方法在很大程度上依赖于患者的被动报告，可能无法捕捉到症状严重程度随时间推移的动态变化¹⁶。电子化患者报告结局（ePROs）已逐渐成为症状监测和支持性肿瘤学护理中的重要工具¹⁷。尽管里程碑式的研究主要在转移性肿瘤和化疗环境中证实了ePRO监测在生存期和症状管理方面的益处^18,19，但在放射肿瘤学中的应用则提供了一个独特的机会，可在相对较短但症状较重的治疗期间实现高频、实时的毒性监测^20,21。接受辅助性乳腺放疗的患者可能尤其受益于ePRO指导的监测，因为其症状演变过程虽可预测，但动态变化显著，既包括局部毒性反应（如放射性皮炎和乳腺疼痛），也包括疲劳等全身性症状^8,16。

尽管先前的研究已证实了在放射肿瘤学中实施电子患者报告结局（ePRO）的可行性²²，但在临床整合方面仍存在显著障碍。现有的工作流程常受限于症状选择不一致、警报阈值定义不清以及未能充分融入常规临床实践^23,24。为解决这些局限性，本研究开发了一种由ePRO指导的工作流程，将乳腺放射治疗特异性症状领域映射到标准化的三级警报系统（常规、中度和红色警报），并由预定义的护士主导干预算法提供支持。该工作流程旨在将症状监测直接整合到常规门诊放射治疗护理中。

因此，在标准放射治疗实践中实施了一条闭环的、由电子患者报告结局（ePRO）指导的症状管理路径。研究假设，与传统的按需管理模式相比，这种标准化的、由警报触发的工作流程将降低急性症状的峰值严重程度，并减轻治疗相关的生活质量（QoL）恶化。因此，这项前瞻性、对照研究评估了ePRO指导路径在乳腺癌术后放射治疗期间对症状长期变化轨迹和生活质量结局的影响，旨在为以患者为中心的放射肿瘤学诊疗提供可重复且具有临床可操作性的证据。

方案

本研究遵循《赫尔辛基宣言》中的伦理原则。研究方案包括基于电子患者报告结局（ePRO）的症状监测流程及患者隐私保护措施，已由山东第二医科大学生命科学与医学研究伦理委员会审查并批准（IRB编号：2026YX173）。所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书。所有电子患者报告结局数据均通过安全、加密且受访问控制的机构平台进行收集、传输和存储，以保护患者的隐私和机密性。研究中使用的研究工具列于材料表中。

1. 研究设计与流程

本研究采用务实性、前瞻性、平行对照的设计，旨在真实世界门诊环境中比较两种管理策略对辅助放疗期间症状负担和生活质量的影响。接受乳腺癌辅助放疗的患者以1:1的比例被随机分配至标准门诊管理路径或由电子患者报告结局（ePRO）指导的症状管理路径。随机化采用计算机生成的序列完成，分配方案通过按序编号、不透明且密封的信封进行隐藏。由于行为干预和工作流程干预的性质，无法对患者和治疗医护人员实施盲法；然而，统计分析人员对分组情况保持盲态。本研究聚焦于以患者为中心的持续评估，通过将症状监测、自动警报生成和分层干预整合到一个标准化的闭环管理流程中，确保干预措施的可重复性，并促进临床转化。

图1展示了研究过程中参与者的流程。在研究期间，共有117名患者被评估是否符合入组条件。经过筛选后，有12名患者因不符合纳入标准、拒绝参与、撤回知情同意、基线评估缺失，或在首次每周评估前失访而被排除在最终分析之外。最终分析共纳入105名患者，这些患者被分配至两个研究组。常规管理组包括52名患者，接受标准健康教育和按需门诊护理。电子患者报告结局（ePRO）指导的症状管理组包括53名患者，除接受常规管理外，还额外接受每周一次的电子患者报告结局评估、预设阈值警报，以及由护士主导的分层干预措施，并在必要时进行转诊，从而建立了一个整合评估、干预和再评估的连续管理路径。

图1：术后辅助放疗期间的受试者流程与评估时间表。ePRO，电子患者报告结局；QoL，生活质量；PRO-CTCAE，患者报告结局版不良事件通用术语标准；EORTC QLQ-C30，欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心量表30项；EORTC QLQ-BR23，欧洲癌症研究与治疗组织乳腺癌特异性生命质量量表；T0，基线；T1–Tn，每周评估；Tend，放疗结束时。请点击此处查看此图的放大版本。

为确保纵向比较的可解释性，建立了标准化的评估时间点。在放疗开始前完成基线症状和生活质量评估，随后在治疗期间进行每周症状监测，并在放疗结束时进行终点评估。这些评估安排和测量时间点详见图1，该图展示了受试者的流程、分组分配以及纵向随访程序。

2. 参与者

在本研究中心接受乳腺癌术后辅助放疗的患者被连续纳入研究。纳入标准包括经病理确诊的乳腺癌、已完成根治性乳房切除术或保乳手术、计划接受术后辅助放疗、能够遵守研究随访要求，以及具备足够的读写能力以独立完成问卷或在协助下完成问卷。此外，要求参与者在放疗开始前完成基线评估，并在治疗期间每周进行症状自我评估。

排除标准包括存在复发或远处转移的证据、严重的精神性或认知障碍以致无法完成问卷、或在首次每周评估前缺失关键的基线数据，这些情况均导致无法纳入纵向分析。

为了尽量减少混杂因素并提高可解释性，前瞻性地收集了包括年龄、体重指数（BMI）、合并症、手术方式、腋窝处理、放疗靶区体积、分割方案、放疗技术以及同步或序贯全身治疗在内的关键协变量，并在统计学上进行了调整。这些变量与放疗相关的症状负担及生活质量结局密切相关。

3. 组别

本研究比较了两种管理策略。常规管理组接受常规门诊放射治疗教育和随访评估。症状管理主要基于患者报告的症状和标准临床评估，并在临床指征明确时提供对症治疗或专科会诊。

电子患者报告结局指导的症状管理组在放疗活跃阶段除接受常规护理外，还接受了整合到闭环管理流程中的电子患者报告结局监测。患者在整个治疗期间按计划每周完成症状自我评估，当达到预设的症状阈值时，系统会自动生成警报。警报触发后，放疗护理人员将启动分层干预措施，包括加强健康教育、行为指导、症状管理建议，以及在需要时协调额外的随访评估或转诊专科医生。随后进行症状的再次评估，以完成闭环干预过程。

两组均按照相同的放射治疗随访计划和评估时间点进行评估，以确保组间时间上的一致性。组间主要区别在于症状管理策略。

4. 测量方法

患者报告的症状负担和生活质量作为主要结局指标，辅以临床医生评估的毒性反应及与治疗相关的临床特征。

症状评估采用一种定制的患者报告不良事件工具，该工具源自美国国家癌症研究所患者报告结局版常见不良事件术语标准（PRO-CTCAE）项目库²⁵。该工具评估了与乳腺放射治疗高度相关的症状领域，包括放射性皮炎（例如红斑、瘙痒、干性或湿性脱屑）、乳房或胸壁疼痛、肿胀、疲劳以及睡眠障碍。在初步队列中，该工具显示出较高的内部一致性（Cronbach’s α > 0.85）。症状评估采用7天回顾期，记录症状的发生频率、严重程度及对功能的影响。

采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心量表30（EORTC QLQ-C30）及乳腺癌特异性模块（EORTC QLQ-BR23）评估生命质量。这些工具全面评估了总体健康状况、功能领域以及乳腺癌特异性治疗体验。生命质量评估在基线时及放疗结束时进行，必要时根据临床指征进行额外的治疗后随访评估。评分根据EORTC评分手册线性转换为标准化的0–100分量表。预先将评分变化或组间差异≥10分定义为具有最小临床重要差异（MCID）的阈值。对于功能和总体健康量表，较高评分表示更好的功能状态和生命质量；而对于症状量表，较高评分则表示更严重的症状负担。

临床医生根据CTCAE 5.0版本，在预设的每周临床访视中前瞻性地评估毒性反应，并同步记录症状管理干预措施、放射治疗计划参数以及全身治疗状态。这些由临床医生报告的毒性数据补充了患者自述的症状结局，并为与治疗相关的协变量的统计学校正提供了支持。

5. 实验步骤

将基于电子患者报告结局的症状监测与管理路径整合到常规放射治疗门诊工作流程中，以促进对放射治疗相关毒性的持续症状识别、分层干预和闭环随访。图2展示了该工作流程，包含五个主要组成部分：基线记录、每周监测、自动筛查与警报生成、护士主导的分诊以及结局再评估。

图 2：整合到常规放射治疗护理中的ePRO指导症状管理工作流程。该工作流程展示了患者入组、每周电子患者报告结局（ePRO）评估、自动症状筛查、由护士主导的分级分诊算法以及标准化的闭环再评估程序。请点击此处查看此图的放大版本。

在开始放疗之前，所有基线检查程序均已完成。所有入组参与者均配备可访问互联网的智能手机。研究团队提供了关于电子患者报告结局（ePRO）平台的标准化培训，建立了个性化的随访记录，并提供了技术支持联系方式。研究人员告知参与者，该平台由指定的放疗护士在常规门诊时间（工作日上午8:00至下午5:00）内进行监测，并针对监测时间之外出现的严重症状提供了应急处理指引。基线评估建立了后续纵向比较及个体化症状追踪所需的症状和生活质量参考指标。

在放射治疗期间，患者完成了每周定期的电子症状评估，以生成连续的纵向症状数据。系统自动筛查问卷回答，并识别与放射治疗相关的具有临床意义的症状领域。警报阈值根据机构内的临床共识以及标准化的PRO-CTCAE分级建议预先设定。警报的触发依据包括症状的绝对严重程度，以及相对于基线具有临床意义的恶化情况（例如，症状评分增加≥2分）。

警报分为三个级别。常规警报表示症状轻微或稳定，无需立即干预。中度警报（如中度红斑或新出现的轻度乳房疼痛）需由护士在24小时内进行电话评估并实施行为干预。红色警报（包括湿性脱屑或疼痛无法控制）需当天由护士分诊，并强制升级至放射肿瘤科医生处理。多个并发症状警报可同时触发多条干预路径。闭环管理定义为在48小时内完成干预并记录再次评估结果，确认症状已稳定或改善。

警报激活后，放射治疗护理人员进行标准化的症状核查和分诊评估。评估内容包括症状出现情况、进展速度、解剖分布以及既往自我管理措施，以指导规范化的干预算法。干预措施根据症状类型和严重程度进行标准化，优先提供健康教育、自我管理指导以及针对症状的支持性护理建议，包括放射性皮炎的局部管理策略。若症状持续加重、治疗耐受性受损或出现潜在并发症，则及时升级至放射肿瘤科医生或转诊至相关专科，包括皮肤科、康复科或心理支持服务。干预的依从性通过预定义的过程指标进行前瞻性监测，包括警报类型、响应及时性、干预内容及闭环状态。

放射治疗结束后，对症状和生活质量进行终点评估，以评价治疗结束时组间差异。随后分析纵向监测数据，以描述症状变化轨迹并识别症状负担的关键时期。部分受试者还接受了额外的随访评估，以评价治疗后的恢复趋势。

6. 统计学分析

样本量根据纵向急性症状负担这一主要终点指标预先确定。假设组间峰值症状严重程度的降低具有中等效应量（Cohen’s d = 0.55），显著性水平α = 0.05，统计效能为80%，则每组至少需要43例患者。考虑到纵向重复测量研究中常见的约15%失访率，目标入组人数增加至约102例。最终，共有105例患者完成随访并纳入最终分析。

统计分析使用 R 软件（版本 4.X.X；R 统计计算基金会）和 SPSS Statistics（版本 2X.0；IBM Corp.）进行。所有统计检验均为双侧检验，以 P < 0.05 为具有统计学意义。连续变量根据分布特征表示为均值 ± 标准差或中位数（四分位间距），分类变量则汇总为频数和百分比。

组间基线比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验分析连续变量，采用χ²检验或Fisher精确检验分析分类变量。主要终点为放疗期间患者报告的急性症状负担的纵向变化轨迹，次要终点为放疗结束时生活质量的变化。

采用线性混合效应模型分析纵向电子患者报告结局（ePRO）指标，固定效应包括时间、治疗组别以及时间×组别交互作用，随机效应包括受试者特异性随机截距。根据赤池信息准则（Akaike information criterion）评估的最优模型拟合情况，选择非结构化协方差矩阵。为校正多次纵向比较带来的多重性问题，采用Benjamini–Hochberg方法进行假发现率调整。预设的协变量包括年龄、体重指数（BMI）、合并症、手术方式、放疗靶区体积、总放射剂量、放疗持续时间、治疗计划技术以及系统性治疗暴露情况。

根据标准的EORTC评分程序分析生活质量评分，并转换为标准化量表，以方便进行纵向比较。报告效应量及95%置信区间，以增强临床可解释性。额外的轨迹分析评估了治疗期间症状严重程度的峰值、达到症状峰值的时间以及累积症状负担。

在分析前评估了数据缺失机制。在随机缺失假设下，采用限制性最大似然法估计线性混合效应模型。预先设定的敏感性分析包括多重插补和模式混合模型，用于评估主要研究结果在不可忽略的缺失数据情况下的稳健性。

结果

基线特征

表1 总结了研究人群的基线人口学和临床特征。总体而言，队列主要由中年女性组成，各组在年龄和体重指数（BMI）分布上高度匹配，表明基线人口学特征均衡。组间在绝经状态、教育水平、婚姻状况、就业状况或城市居住情况方面均未观察到显著差异 与 农村居住，提示后续结局比较中社会人口学混杂因素较少。吸烟状况以及糖尿病和高血压等常见合并症的患病率在各组间也具有可比性。总体合并症负担较低，大多数参与者东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0，表明基线功能状态良好，支持在整个放射治疗期间顺利完成纵向随访。

特征

常规护理

讨论

本研究聚焦于术后辅助放疗的关键治疗窗口期，该阶段具有较高的治愈潜力，但患者常承受较重的急性症状负担。研究结果表明，在常规放疗护理中引入由患者报告结局（PRO）指导的症状管理路径，能够更早且更持续地捕捉患者在治疗过程中报告的体验。该方法有助于对高频出现的症状（包括皮肤相关不适、局部乳腺症状和疲劳）进行更及时的分层干预，从而减轻症状累积，改善功能状态和生活质量的发展轨迹。

这些发现与肿瘤学支持治疗领域不断发展的范式相一致，该范式日益强调以患者为中心的管理，将症状体验视为可量化、可追踪且可干预的临床指标²⁶。这一转变推动支持治疗从被动的症状管理转向主动的风险识别和闭环式干预策略。放射治疗期间的急性毒性具有动态波动和累积进展的特点，症状严重程度通常在治疗后期达到高峰。仅依赖短暂的门诊评估或由临床医生报告的毒性分级，可能低估症状的发生频率以及主观不适对功能的影响²⁷。本研究中基于电子患者报告结局（ePRO）引导的工作流程的主要优势在于，将碎片化的症状信息转化为连续的纵向症状轨迹，从而能够刻画出具有...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
临床毒性分级	美国国家癌症研究所（NCI）	CTCAE v5.0	供临床医生用于评估不良事件（如皮炎、疼痛）
CTCAE 毒性分级系统	美国国家癌症研究所（NCI）	第5.0版	由临床医生评定的毒性分级
电子患者报告结局（ePRO）系统	自主开发 / 山东第二医科大学	不适用	基于网络或移动平台的每周症状自我评估工具；集成预警系统
EORTC QLQ-BR23	欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）	不适用	乳腺癌特异性模块，与QLQ-C30联合使用
EORTC QLQ-C30	欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）	第3.0版	标准化的癌症特异性生活质量问卷
EORTC 评分手册	欧洲癌症研究与治疗组织	现行版本	标准化的生活质量评分转换方法
图像引导放射治疗（IGRT）设备	瓦里安医疗系统公司	机载成像系统（OBI）和锥形束CT	用于每日患者体位验证的影像检查
患者报告的不良事件（PRAE）量表	根据已验证的PRO工具改编	不适用	用于评估症状的频率、严重程度和影响；包含皮肤、疼痛、疲劳、睡眠、情绪困扰等维度
PRO-CTCAE 条目库	美国国家癌症研究所（NCI）	当前版本	用于患者报告毒性评估的症状条目框架
R 统计软件	统计计算R基金会	第4.X.X版	线性混合效应模型与纵向数据分析
放射治疗计划系统	瓦里安医疗系统公司	Eclipse 治疗计划系统	IMRT/VMAT 计划工具（根据技术描述推断）
SPSS 统计软件	IBM 公司	第2X.0版	统计分析软件