治疗低流量血管畸形的博来霉素电硬化疗法（BEST）现行操作规程

摘要

博来霉素电化学治疗（BEST）通过使用电脉冲发生器进行可逆性电穿孔，增强病灶内博来霉素的活性。本方案描述了患者选择、术前准备、给药剂量、电极放置以及电穿孔参数，以标准化博来霉素电化学治疗在低流量血管畸形治疗中的应用。

摘要

博来霉素电化学治疗（BEST）是一种新兴的微创治疗方法，用于治疗低流量血管畸形。在病灶内注射博来霉素后，施加可逆性电穿孔以增强药物摄取，并通过血管闭锁效应和内皮破坏延长局部药物暴露时间。该操作基于电化学治疗原理，已显示发育不良和增殖性内皮细胞对此具有选择性敏感性。临床经验表明，与传统的博来霉素硬化治疗相比，BEST 能在累积博来霉素剂量更低、治疗次数更少的情况下实现有效的病灶缩小。

本文介绍了一种基于国际电化学治疗实践共享网络（InspECT）及合作中心制定的现行操作规程（COP）的标准化方案。内容涵盖患者选择、治疗前影像学检查、麻醉考虑、病灶通路、药物配制、最佳剂量、电极选择、电学参数以及术后护理。该方案支持超声引导下的介入操作，并采用经Cliniporator验证的欧洲电化学治疗标准操作规程（ESOPE）脉冲参数。

BEST 特别适用于静脉性、淋巴性、毛细血管性以及混合型低流速畸形，前提是能够进行病灶内注射并安全放置电极。该方法对初治、难治性或复发性病灶均具有优势，可能显著减轻疾病负担。本方案旨在促进 BEST 在各临床中心的可重复实施，并为未来进一步优化、建立完全验证的标准操作流程（SOP）奠定基础。

引言

低流量血管畸形是一类良性血管异常，通常由破坏内皮细胞信号传导的体细胞嵌合突变引起。在静脉畸形中，这些突变最常影响PIK3CA或TEK/TIE2基因，导致PI3K/AKT/mTOR信号通路失调。这些突变会损害内皮细胞形态发生、血管成熟及血管稳定性，从而形成发育不良且扩张的血管腔道。传统治疗方法——包括硬化治疗、激光治疗和手术——常需多次干预，且可能伴随瘢痕形成、治疗反应不完全或复发等风险^1,2,3,4,5。

可逆电穿孔在肿瘤学（电化学治疗）中已显示出应用价值，脉冲电场可瞬时增加细胞膜通透性，从而提高博来霉素等化疗药物的细胞内递送效率^6,7,8,9,10。电化学治疗可引发两种关键的血管效应：暂时性血流停止（血管闭锁），延长病灶内药物接触时间；以及由于细胞内药物摄取增加导致的选择性内皮破坏。与正常血管相比，肿瘤和血管畸形中的血管具有更高的增殖活性，因此对这些效应更为敏感^11,12,13。

博来霉素电化学治疗（BEST）通过将病灶内注射博来霉素与使用电脉冲发生器进行可控脉冲递送相结合，将该原理应用于血管畸形的治疗。作为一种微创治疗方法，BEST已显示出良好的疗效和安全性，与传统疗法相比，仅需较低剂量的博来霉素即可实现显著的病灶缩小和症状改善，且不良反应更少，但尚需进一步研究以确立其作为一线治疗的地位¹⁴。病例系列研究显示，即使在难治性病灶中，该疗法也具有较高的临床有效性，并可减少治疗频次。然而，许多研究是在COP（标准化操作规程）建立之前开展的，临床实践存在较大差异，限制了BEST的广泛推广和可重复性^15,16,17。

本文介绍了一种结构化且可重复的BEST操作流程，旨在推动其在临床中的规范化应用。

方案

本方案已获得斯洛文尼亚共和国国家医学伦理委员会及药品和医疗器械管理局批准（CTIS 编号：2025-524123-45-00）。

1. 患者评估与准备

1. 评估合格性。
   1. 通过临床病史和体格检查、临床表现以及超声和/或磁共振成像（MRI）确认成人低流量血管畸形（静脉性、淋巴性、毛细血管性或混合性）的诊断。
   2. 评估病灶内注射和电极放置的适用性。需考虑病灶的大小、深度和几何形状，并确保穿刺路径附近无主要血管或神经。
2. 排除禁忌证。
   1. 排除妊娠、哺乳、博来霉素过敏及既往过度暴露>成人100,000 IU； >1300 IU/kg
   2. 通过临床检查评估肺部风险（如有需要，请咨询肺科专家）：
      1. 对既往接受过累积剂量超过100,000 IU博来霉素暴露的成人评估肺部风险。若存在异常呼吸系统体征或胸部病变（包括既往重症或长程COVID），应咨询呼吸科医生；需给予特别护理，且可能需禁用博来霉素。
      2. 评估是否存在急性肺部感染或肺功能严重下降。
      3. 评估与博来霉素相关的肺毒性或肺功能下降，后者可提示博来霉素相关的肺毒性。
3. 术前影像学检查
   1. 使用超声（根据病灶情况设定参数，通常采用线阵探头）对病灶结构及血流状态进行成像评估。

2. 麻醉与患者体位

1. 选择麻醉方式。
   1. 由于电脉冲会引起不适，建议优先采用全身麻醉。
   2. 将心电图（ECG）电极片贴于腋窝和足部；若可能，使用少量手术胶带固定，以减少不必要的黏合剂接触，从而降低博来霉素相关性色素沉着的风险。
   3. 根据麻醉医师的方案，在给予博来霉素后，尽可能将吸入氧浓度（FiO₂）降低至<30%。
2. 考虑特殊注意事项。
   1. 在左胸壁附近进行治疗时，应在设备上启用心电图同步功能。
      避免摩擦任何可能加重色素沉着的体表部位。

3. 博来霉素的制备

1. 配制药物溶液。
   1. 用0.9% NaCl将博来霉素重悬至1000 IU/mL。
   2. 对于在荧光透视引导下的给药，将1份博来霉素与3份造影剂混合稀释（最终博来霉素浓度为250 IU/mL）。
2. 确定剂量。
   1. 根据病灶（最长）直径调整剂量：
      <1 cm：最高500 IU
      –3 cm：500–1,000 IU
      –5 cm：1,000–2,000 IU
      >5 cm：2,000–10,000 IU
      注意：单次治疗剂量不得超过10,000 IU（成人）或200 IU/kg。 lifetime dose：成人≤100,000 IU；≤1300 IU/kg。

4. 病灶内注射

1. 建立通路。
   1. 将针头插入畸形的各个腔室（呈针排或六边形布局，深度为1–3 cm，具体取决于病灶大小）。
   2. 通过对比剂显影确认针头位于病灶内部，并利用超声造影成像进行观察。评估针头位置、流出情况、病灶的各个腔室，并估算病灶总体积。
2. 注射药物。
   1. 缓慢手动注射稀释后的博来霉素，确保所有腔室均被充分填充。
   2. 对于大囊性淋巴管畸形，注射前需先用注射器抽吸囊液。

5. 电穿孔

1. 选择电极。
   1. 根据病灶的大小和深度，对表浅病灶选用手指状、线状（推荐电压 400 V）或六边形电极（推荐电压 730 V）（图 1）。
   2. 对于较深或较大的病灶，使用呈三角形或四边形排列的长针电极；电极间距 ≤3 cm，电场强度 ≤1000 V/cm，或使用单个双极电极（≤1000 V）。
2. 施加脉冲
   1. 在瘤内注射博来霉素后立即开始施加脉冲，最好在数分钟内（1–3 分钟）进行。
   2. 避免电穿孔区域重叠，以降低发生意外不可逆电穿孔以及坏死或色素沉着的风险。
   3. 对于静脉畸形，应从引流区域开始穿刺，并逐步远离该区域。
   4. 脉冲施加完毕后，施加压力以减少出血（如有需要）。使用无菌纱布或棉球直接覆盖于治疗区域。

6. 术后护理

1. 监测气道是否受损、肿胀及疼痛情况（24小时）。
   注：根据当地方案考虑使用低分子量肝素进行预防，尤其是对于大容量静脉畸形患者。必要时提供镇痛方案。术后镇痛根据需要采用静脉注射非甾体抗炎药和口服对乙酰氨基酚。

7. 随访

1. 安排在3–6个月后进行随访MRI检查；如需重复治疗，应以不少于12周的间隔进行。
2. 若怀疑为急性博来霉素肺炎，其典型表现为进行性呼吸困难、干咳和低热，以及呼吸急促、低氧血症、乏力和肺部听诊时可闻及的细小吸气性爆裂音，应立即给予高剂量皮质类固醇治疗。

结果

根据已发表的COP¹⁵指南，对一名22岁女性左上臂肱三头肌下部的血管畸形采用BEST方法进行治疗。治疗前，患者接受了全面的临床评估和影像学检查，包括磁共振成像（MRI），以明确血管畸形的范围、解剖定位及结构特征（图2）。该畸形相对较大，大小为47 mm × 25 mm × 85 mm。手术在无菌条件下进行，麻醉方式根据患者年龄并遵循COP指南进行个体化选择。

制备浓度为1,000 IU/mL的博来霉素，并将1份博来霉素与3份造影剂混合稀释。在影像引导下，将1 mg博来霉素病灶内注射，以确保针头位置准确以及药物在畸形血管内均匀分布。注射博来霉素后，将针阵列（N-30-4B）电极置于治疗区域。随后，施加八次电脉冲。

治疗后，对患者进行了为期24小时的严密监测，特别关注与操作相关的不良事件，随后准予出院。治疗后3个月进行了随访MRI检查，通过评估病灶体积和内部结构的变化来判断治疗反应。

BEST在血管畸形的治疗中表现出显著的有效性，证据显示病变体积及相关的临床症状均有明显减轻。在一名左上肢静脉畸形患者的本方案图示中，治疗前影像显示病变为广泛性，而在BEST治疗三个月后进行的随访MRI显示病变尺寸显著缩小；计算结果显示病变体积减少了70%。这一反应表明，BEST能够在相对较短的时间内有效诱导血管畸形的消退，凸显其作为一种微创治疗手段的治疗潜力。

图1：BEST所用电极类型。（A）指状电极，（B）线性电极，或（C）六边形电极。请点击此处查看该图的放大版本。

图2：BEST在血管畸形管理中的有效性。 左臂肱三头肌下部静脉畸形的治疗。左侧图像显示BEST治疗前的血管畸形，而右侧MRI图像显示治疗后3个月的血管畸形情况。可见病灶体积显著缩小。请点击此处查看该图的放大版本。

讨论

该方案通过将电化学治疗原理与影像引导下的硬化治疗相结合，建立了一种可重复的临床操作流程，从而实现了对低流量血管畸形的BEST治疗标准化。

操作过程中的关键步骤对于获得稳定的治疗效果至关重要。术前采用超声和磁共振成像（MRI）进行精确的影像学评估，对于明确病灶范围、分隔情况、静脉引流路径以及与重要解剖结构的毗邻关系必不可少，从而为制定合理的治疗方案和安全放置电极提供依据。同样重要的是，在电穿孔前确保博来霉素在病灶内所有分隔区域中均匀分布。药物分布不完全可能导致电场覆盖不均以及内皮细胞对博来霉素的暴露不足，最终降低治疗效果。注射后立即或近乎立即施加电脉冲是另一个关键步骤，因为电穿孔会短暂增加细胞膜通透性，促进博来霉素进入细胞内，同时引发血管闭锁效应，延长药物在局部的滞留时间。正确的电极几何构型、间距设置以及避免电穿孔区域之间过度重叠，对于最大限度降低不可逆电穿孔、组织坏死、出血或治疗后色素沉着等风险也十分必要。既往的电化学治疗研究已表明，电场分布对治疗的选择性和组织反应具有决定性影响^5,6,7,8,9。

根据病灶的类型、深度和解剖位置，可能需要采用多种技术改进措施和故障排除策略。表浅且较小的畸形通常可使用点状或线状电极进行治疗，而较深或范围更广的病灶则需要采用长针电极，并以三角形或六边形几何排列，以确保足够的电场覆盖。对于大囊性淋巴管畸形，在注射博来霉素前先抽吸囊液，有助于改善药物分布并减少囊腔内的稀释。在结构复杂或分隔明显的病灶中，通过超声或荧光透视引导下观察对比剂的分布尤为重要，若填充不完全，可能需要调整针头位置或增加穿刺入路。术中可能出现的问题还包括病灶内渗漏、电极拔除后短暂出血、电穿孔覆盖不足或与操作相关的水肿。脉冲结束后，使用无菌纱布轻柔按压可减少穿刺部位出血；术后肿胀则通常可根据病灶部位和严重程度，通过镇痛药、皮质类固醇或支持性治疗加以控制^3,4,10,11.

尽管临床效果令人鼓舞，但BEST仍存在若干局限性，应予以重视。该操作需要具备血管异常影像学、经皮穿刺入路以及基于电穿孔治疗技术的专业知识。体积较大、弥散性或解剖位置难以到达的畸形可能难以用电极完全覆盖，从而可能导致治疗反应不完全。虽然与传统硬化治疗相比，电穿孔技术可降低博来霉素的累积剂量，但由于存在肺毒性潜在风险，博来霉素终生累积暴露量仍是一个重要的安全性考量因素。此外，可能出现一过性水肿、疼痛、皮肤变色或色素沉着，尤其是在表浅病灶或电场重叠过度的情况下。另一局限性在于目前尚缺乏大规模前瞻性多中心随机对照研究，直接比较BEST与现有疗法的疗效。最佳治疗参数，包括电脉冲覆盖阈值、电极配置方式、治疗间隔以及博来霉素的最小有效剂量，目前仍未完全明确，有待进一步研究^{4,5,6,7,8,9,10,11}。

与传统的硬化治疗相比，BEST 具有多个重要优势。传统的博来霉素硬化治疗常需多次治疗，因为药物被动扩散进入发育异常的内皮可能受限。相比之下，BEST 能显著增加博来霉素的细胞内摄取，并通过短暂的血管闭锁效应延长局部药物暴露时间，从而提高治疗效率。与乙醇硬化治疗相比，BEST 可降低严重组织坏死、纤维化、神经损伤和瘢痕形成的风险。BEST 还为手术提供了一种微创替代方案，尤其适用于解剖结构复杂或美容敏感区域的病灶，这些部位的手术并发症可能较重。重要的是，早期临床研究提示，对于对传统治疗反应不佳的难治性或复发性畸形，BEST 可能具有特别的治疗益处^3,4,10,11。

BEST 的未来发展方向可能将集中在进一步优化和个性化治疗递送方面。此外，未来针对内皮生物学、血管通透性以及电穿孔分子反应的转化研究，可能有助于阐明决定治疗反应的机制，并支持预测性生物标志物的鉴定。这些研究还可能明确 BEST 是否可与作用于 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的靶向分子药物联合使用。更广泛的多中心前瞻性研究、标准化治疗方案以及长期随访分析最终将被需要，以验证其安全性、优化治疗参数，并确立 BEST 作为血管畸形的标准化治疗方式。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
博来霉素 medac	Medac		药物
Cliniporator VITAE	IGEA s.r.l.	IG0020B	电穿孔设备
电极 N-30-4B	IGEA s.r.l.	IG0E152	排针电极
电极 N-30-HG	IGEA s.r.l.	IG0E104	六角形电极
电极 F-20-NL	IGEA s.r.l.	IG0E380	排针电极
SonoVue	电极 F-20-NL	519526	六氟化硫微泡超声造影剂