用于结肠癌治疗的生物聚合物方法：基于多糖递送系统的研究进展

Tan Wan Yi; Pankaj Kumar; Ritu Karwasra; Nitin Sharma; Mahesh Harihar Behare; Xia Linkang; Marwan Abdelmahmoud Abdelkarim Maki; Kushagra Khanna

doi:10.3791/70872

综述文章

用于结肠癌治疗的生物聚合物方法：基于多糖递送系统的研究进展

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DOI：

10.3791/70872

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2026年9月18日

Tan Wan Yi¹ , Pankaj Kumar¹ , Ritu Karwasra² , Nitin Sharma³ , Mahesh Harihar Behare¹ , Xia Linkang¹ , Marwan Abdelmahmoud Abdelkarim Maki¹ , Kushagra Khanna¹

¹Faculty of Pharmaceutical Sciences, UCSI University, ²Council for Research in Unani Medicine, Ministry of Ayush, ³Department of Pharmaceutics, Amity School of Pharmacy, Amity University

本文内容

摘要

本综述探讨了基于多糖的结肠靶向递送系统，利用壳聚糖、果胶、海藻酸盐和透明质酸以改善结肠癌治疗，重点介绍了其在临床前研究中的潜力、面临的挑战以及未来个体化治疗的发展方向。

摘要

在全球范围内，结肠癌仍然是导致死亡的主要原因之一。多药耐药性、系统性毒性和较差的肿瘤选择性严重限制了传统化疗的效果。本文综述强调了局部治疗的必要性，以提高疗效并最大限度地减少全身副作用。结肠靶向药物递送系统（CDDS）正是为克服这些挑战而设计和开发的。由于天然和合成多糖具有可生物降解性、生物相容性、pH 和酶响应性以及黏膜黏附特性，它们被用作 CDDS 中的载体。壳聚糖、葡聚糖、果胶、海藻酸钠和透明质酸等多糖已被制备成纳米颗粒、微粒和水凝胶，实现可控且部位特异性的药物递送。这些载体可用于递送化疗药物、核酸、免疫治疗剂，以及兼具成像与治疗功能的诊疗一体化试剂。临床前证据表明基于多糖的 CDDS 具有显著的转化潜力。然而，目前临床试验仍然有限，凸显了实验室研究成果与临床应用之间的差距。结肠靶向药物递送面临的主要挑战包括多糖来源和质量的差异性、大规模生产的困难以及监管障碍。解决这些问题对于推动商业化和临床应用至关重要。未来的研究重点将包括通过微生物组分析实现个体化治疗、与纳米技术和生物信息学的整合，以及智能化、生物传感器响应型载体的开发。基于多糖的 CDDS 通过持续研究优化递送方式并克服现有局限，有望提供更安全、更有效和更个体化的治疗方案。

引言

在全球范围内，结肠癌仍然是重要的公共卫生负担之一，位居癌症相关发病率和死亡率的主要原因之列。根据国际癌症研究机构（GLOBOCAN 2022）的最新估计，结肠癌每年在全球范围内约造成114万例新发病例和超过53万例死亡病例，在所有癌症中发病率排名第四，死亡率排名第五¹。尽管全球统计数据通常将结肠癌与直肠癌合并报告为结直肠癌，但仅结肠癌就构成了这一疾病负担的主要部分。在欧洲和北美等发达国家和地区，结肠癌的发病率明显更高；然而，在低收入和中等收入国家（尤其是在亚洲地区），由于城市化进程加快、饮食结构转变以及生活方式的改变，其发病率正迅速上升。预测表明，全球结肠癌病例数将显著增加，预计到2040年，结直肠癌的新发病例数可能接近320万例。此外，近期流行病学趋势显示，在较年轻人群（<50岁）中早发性结肠癌的发病率令人担忧地上升，尤其在高收入国家更为明显²。结肠癌在男性中的发病率高于女性，而肥胖、体力活动不足、吸烟、饮酒以及不良饮食模式等可改变的危险因素在疾病进展中仍起着关键作用。这些不断演变的趋势凸显了迫切需要改进预防策略、推广早期筛查项目，并开发更有效且具有靶向性的治疗方案³。

结肠癌的流行病学数据通常与直肠癌合并报告，统称为结直肠癌（CRC）。缺乏体力活动等可改变的风险因素，以及其他生活方式因素如吸烟和饮酒，均会影响结肠癌的发病风险。与经常进行体力活动的人群相比，缺乏体力活动者患结肠癌的风险高出25%–50%。通过体力活动可抑制脂肪堆积、减轻炎症并改善人体健康，从而降低结肠癌风险⁴。超重和肥胖也是结肠癌的危险因素⁵^,⁶。与体重正常者相比，肥胖男性患结肠癌的风险增加50%，女性则增加10%。对女性而言，早期体重指数影响更大；而对男性而言，晚期体重增加的影响更为显著⁵。在长期患有炎症性肠病的患者中，结直肠癌的风险随病程延长而升高。历史估计表明，在患病30年后累积风险约为15%–20%，尤其是在广泛性溃疡性结肠炎患者中；然而，风险程度还受到病变范围、炎症负荷、家族史、合并原发性硬化性胆管炎以及监测措施的影响⁶。近年来，诊断技术的进步主要集中于开发高灵敏度的电化学生物传感器，用于早期检测结肠癌患者循环中的肿瘤细胞，为提高筛查效率和疾病监测提供了有前景的工具⁷^,⁸。在中低收入国家，诊断延迟以及难以获得最佳的多学科诊疗服务，进一步增加了结肠癌的风险⁹。从社会、文化到结构性的多种因素共同导致了疾病难以早期发现。这些挑战源于医疗设施不足、资源有限、包括贫困和误解在内的社会经济制约，以及偏远地区获取医疗服务受限¹⁰。诊断延迟使治疗更加困难且疗效降低，仅靠手术可能不足以控制病情。为降低中低收入国家的结肠癌死亡率，亟需开展全国性的癌症筛查并提升公众认知。外科医生和肿瘤科医生等医疗专业人员的缺乏，也可能导致结肠癌治疗的延迟或不完整^6,10。在结肠靶向给药系统（CDDS）中，多糖被用于提高结肠癌治疗的特异性和有效性。这类材料具有良好的生物相容性、可生物降解性，并能选择性地靶向肿瘤。这些特性实现了药物在特定部位的释放，促进肿瘤细胞凋亡，减少全身不良反应，并提高患者的依从性¹¹。天然多糖成本低、可持续且环境友好¹²。其中一些如壳聚糖和纤维素已被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为公认安全（GRAS）物质¹³。它们安全、无毒、惰性且稳定。由于具备可生物降解性，多糖可被结肠微生物群产生的酶（如葡聚糖酶）降解，从而实现结肠内药物的靶向释放¹⁴。多糖还能选择性地识别肿瘤特异性特征，增强药物向肿瘤部位的递送，并降低全身毒性。叶酸受体通常在癌细胞表面过度表达，而在健康细胞中表达较低。一项研究表明，叶酸-壳聚糖偶联物在选择性靶向肿瘤细胞方面表现更优，并表现出更高的细胞毒性¹⁵。

本文系统评述了基于多糖的结肠癌靶向药物递送系统（CDDS）近年来的研究进展。文章阐述了结肠作为药物靶向部位的作用、不同类型的多糖及其化学修饰方法，以及2020年至2026年间的最新研究进展。同时讨论了传统与先进的多糖基CDDS及其在结肠癌治疗中的应用，并引用了相应的临床前研究证据予以支持。此外，本文还强调了当前在开发更安全、更有效的多糖基CDDS过程中所面临的技术挑战、局限性及未来发展方向。与以往综述不同，本研究整合了多糖载体设计的最新进展，涵盖对肿瘤微环境响应性、杂化递送系统以及转化应用中的关键难题，为结肠癌治疗中CDDS的临床应用潜力提供了更为全面的视角。

综述与观点

传统化疗的局限性
化疗在某些情况下作为辅助治疗（术后）用于清除残留的微小病灶、降低复发风险，或作为新辅助治疗（术前）（更常见于直肠癌，有时也用于晚期结肠癌以降期肿瘤或靶向转移灶）。它主要在手术前（新辅助）和手术后（辅助）使用，以减少肿瘤细胞数量、根除微转移灶并降低复发风险。化疗旨在靶向对药物敏感的癌细胞。当肿瘤细胞再次出现时，化疗很可能失败，因为对药物耐药的细胞将不再对药物产生反应。癌细胞暴露于多种抗癌药物还可能导致多药耐药，最终导致化疗失败⁹。化疗耐药可分为固有性耐药和获得性耐药。获得性耐药在治疗过程中逐渐形成，并持续降低癌细胞对化疗药物的应答能力，常需增加药物剂量，但这可能加重毒性而无法提高疗效。固有性耐药在首次给药时即可在癌细胞中观察到，其发生是由于个体间差异导致预先存在的耐药性⁹。药物耐药的多种机制包括：逃避细胞死亡通路、药物转运蛋白过表达、药物灭活增强、药物活化减弱、药物靶点改变以及与肿瘤微环境成分的相互作用⁹。

化疗药物在化疗应用中的其他局限性包括水溶性差、缺乏选择性、血液循环时间短以及在肿瘤部位的药物浓度低¹⁶。其疗效还受到血清稳定性差、对正常细胞产生严重不良反应、药物分布非特异性、免疫反应、体内清除速度快以及治疗成本高等因素的进一步限制。这类患者常出现神经病变、脱发、贫血和体重变化等不良反应。因此，迫切需要开发先进的治疗策略，以降低癌症的发病率和死亡率¹⁷。

结肠靶向给药系统（CDDS）的优势
结肠靶向给药系统（CDDS）可对溃疡性结肠炎、克罗恩病和结肠癌等结肠疾病提供局部治疗¹¹^,¹²。理想情况下，这些系统可实现药物在结肠内的特异性释放。CDDS 能够实现药物的制剂化、控制释放，并防止其在胃和肠道中降解¹²^,¹⁷。CDDS 应能保护药物免受胃酸和酶的影响，同时提高药物穿越黏液屏障的转运效率¹¹。该过程可实现更高的局部药物浓度，减少全身暴露，降低全身性不良反应和毒性的风险。此外，结肠具有相对较低的酶活性、中性的 pH 值以及较长的转运时间，有助于保护肽类和蛋白质等对环境敏感或吸收较差的分子在胃或小肠中不被降解。此类药物的口服生物利用度因此得以提高。结肠缓慢的转运过程使得药物滞留时间延长，从而实现持续且可控的药物释放，有助于提高患者的依从性¹⁸^,¹⁹。

对于直肠给药途径，例如栓剂和灌肠剂，可直接到达结肠，但由于药物分布不均，疗效较差²⁰。因此，口服给药途径在结肠靶向给药系统（CDDS）中更受推荐，因其使用方便、成本低廉且患者耐受性良好²¹。该系统具有可生物降解、高度生物相容性以及无促炎反应等优点，有助于提高患者的依从性²²。此类系统还应能在靶部位快速起效、允许降低药物剂量，并确保药物的定时释放²³。图1展示了用于靶向结肠治疗的药物递送系统的理想药物释放曲线

结直肠癌治疗中实现有效结肠靶向药物递送的障碍
结肠黏膜是一种具有多种细胞类型的复杂结构。药物吸收受到结肠上皮的限制。由于缺乏绒毛，结肠用于被动吸收的表面积小于小肠。结肠上皮的跨细胞被动吸收也较低，因其电阻力高于小肠上皮。外排和摄取转运蛋白以及酶的活性同样影响药物的吸收与代谢。这些蛋白和酶在结肠不同部位的表达存在差异，导致药物吸收的可预测性降低²⁴。

另一个屏障是结肠中形成的两层厚黏液。内层致密且无细菌，而外层较厚且多孔，含有微生物组。这使得药物穿透更加困难，并可能降低药物的生物利用度。药物穿过黏液层的扩散能力取决于其理化性质：小分子、亲水性和中性分子更容易扩散，而亲脂性或带电化合物则会与黏蛋白相互作用，导致扩散速度减慢²⁵^,26。由于胃肠道（GIT）环境条件复杂且多变，药物递送系统（DDS）的实现面临挑战。胃肠道中的多种变量，如胃部pH值、转运时间、液体体积以及食物和酶的存在，使口服药物递送变得复杂，并影响药物在胃和小肠中的稳定性。此外，结肠pH值以及结肠内容物因水分吸收而导致的黏度增加，也进一步影响药物的溶解度。这种黏稠且富含酶的环境在维持药物稳定性及实现结肠内可控释放方面起着关键作用²⁶。

多糖在药物递送中的应用：用于药物递送的多糖结构特征与分类
多糖是最常见的碳水化合物类型，也是第三大类生物大分子。其来源包括动物、植物、藻类和微生物。从结构上看，多糖由通过糖苷键连接的单糖单元组成。由单一类型单糖构成的多糖称为均多糖（homoglycans）。杂多糖（heteroglycans）则包含两种或多种不同的单糖残基，例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖和糖醛酸。根据结构或功能，多糖可分为三大类：结构多糖（如纤维素和甲壳素）、储存多糖（如淀粉和糖原）以及凝胶形成多糖（如海藻酸和黏多糖）。多糖可以是阳离子型、阴离子型或非离子型，并以支链或直链形式存在²⁷^,²⁸。多糖的不同结构可影响其在控释给药系统（CDDS）中的稳定性、靶向特异性和药物释放行为²⁷。通过亲水性基团（如 OH、COOH 和 NH₂）与上皮组织及黏膜组织之间的相互作用，可形成生物黏附层²⁸。图2 展示了多糖的类型及其在控释给药系统中的功能优势。

基于多糖的结肠癌递送系统
多糖因其可包载多种活性成分，在靶向药物递送中具有广泛应用前景，这些活性成分包括蛋白质、多肽、核酸和小分子¹⁴。多糖已被开发为多种递送系统，为治疗干预和药物给药提供了多种策略，包括纳米颗粒（NPs）、水凝胶、支架材料和薄膜¹³^,¹⁹。

壳聚糖及其衍生物
壳聚糖主要来源于甲壳类动物的外骨骼和真菌细胞壁，近年来更注重从海鲜加工废料中可持续、低成本地提取，以提升其在制药应用中的可扩展性和环境效益。已成功从泥蟹（Scylla serrata）高效制备出高质量的壳聚糖。Scylla 通过脱矿质、脱蛋白和脱乙酰化处理软体动物（spp.）贝壳，得到的产品干重收率约为26.8%，具有优良的理化性质，包括较高的脂肪结合能力（200%–300%）和水分结合能力（约680.9%）、良好的乙酸溶解性，并经结构表征确认通过 FT-IR、TGA 和 SEM 分析²⁹这种源自废弃物的壳聚糖，在相关研究中脱乙酰度约为75%，可在维持结肠靶向系统所需生物相容性和生物可降解性的同时，支持环境友好的生产方式。综述文献进一步强调了壳聚糖在生物医学领域的多功能性，包括其在靶向癌症治疗纳米颗粒制剂中的应用，例如TPGS包被系统可增强结直肠模型中的治疗效果并降低毒性³⁰此外，通过交联策略展示了壳聚糖在复合材料中的可适配性，包括制备负载黄酮类化合物的基质通过戊二醛交联，载药效率约80%，形成具有协同功能特性的多孔结构，经FT-IR、UV-vis和SEM证实，适用于多功能抗菌复合材料的应用³¹.

壳聚糖可广泛应用于组织工程、多种伤口敷料，以及作为抑制脂肪吸收的膳食补充剂³²^,³³. 就溶解度而言，壳聚糖在中性或碱性 pH 条件下不溶解。然而，在酸性条件下，由于氨基发生质子化，壳聚糖可溶。³⁴因此，单独使用未改性的壳聚糖作为药物控释系统并不理想。为了实现有效的药物控释系统，壳聚糖应进行交联（如使用京尼平）³⁵，与其他聚合物（果胶）混合³⁶，用于纳米颗粒-微米颗粒系统中³⁷. 壳聚糖分子上的多种官能团，例如–NH2 以及–OH在内，通过化学修饰以增强其生物活性。几种壳聚糖衍生物包括三甲基壳聚糖、羧甲基壳聚糖和N-琥珀酰化壳聚糖³⁸.

壳聚糖与几丁质的区别主要基于其乙酰化程度（DA），其中乙酰化基团含量 >50%的N-乙酰氨基葡萄糖单元被归类为几丁质，而那些具有 <50% 对应于壳聚糖³⁴^,³⁸分子量（MW）是一个与配方相关的参数。低分子量壳聚糖（<90 kDa）通常具有较低的黏度、更高的溶解度、更快的酶降解速率以及更易加工处理，而高分子量壳聚糖可能提供更强的黏膜黏附性、更高的机械强度和更持久的药物释放，但可能表现出黏度升高和溶解度降低³⁶因此，对于结肠靶向给药系统而言，并不存在一种普遍适用的最佳分子量（MW）或脱乙酰度（DDA）。尽管脱乙酰度为70%–80%、分子量为 >300 kDa 在特定配方中已表现出良好的性能，但其适用性取决于药物种类、剂型、交联方法、期望的释放曲线以及生产要求³⁴.

研究表明，壳聚糖可通过穿透肿瘤细胞膜并诱导细胞凋亡而发挥抗癌作用³⁹。经聚乙二醇（PEG）和油酸修饰的壳聚糖可形成负载喜树碱（CPT）的胶束。体外实验使用HCT116、Caco-2和HT-29结直肠癌细胞系，证实该制剂具有显著的抗癌活性，可抑制肿瘤生长。该制剂还提高了药物溶解度和细胞靶向性，且对正常组织安全无害⁴⁰。另一项研究显示，经PLGA修饰的壳聚糖可制备成负载蔓越莓提取物的纳米颗粒，该制剂表现出增强的渗透性、细胞靶向性和抗肿瘤效果⁴¹。然而，尽管具有上述优势，壳聚糖基系统仍存在局限性，包括pH依赖性溶解度、脱乙酰化程度的变异性，以及难以实现稳定的药物释放曲线，这些问题可能影响其可重复性及向临床应用的转化。

果胶及果胶酸盐制剂
果胶是一种长链阴离子杂多糖，由通过α-1-4-糖苷键连接的D-半乳糖醛酸单元组成。该主链与鼠李糖相连，一些中性糖（如半乳糖和阿拉伯糖）则连接在侧链上⁴²。商用果胶主要从柑橘类果皮和苹果渣中提取。其来源和提取方法会影响果胶的结构。果胶通常存在于植物细胞壁和胞间层中¹⁷。它在制药和生物医学工程领域有广泛应用，例如果胶可作为稳定剂、凝胶剂、增稠剂和载体。天然果胶和改性果胶的分子量分别为高和低⁴²。在结肠靶向给药系统（CDDS）中，通常使用低酯化度和高酰胺化的果胶，因其具有良好的凝胶性能，并可通过引入酰胺基团增强疏水性¹⁷。

多项研究表明，基于果胶的制剂能够实现可控的结肠靶向药物释放，并表现出良好的抗癌活性。这些系统包括基于果胶的纳米颗粒、微球以及杂合聚合物制剂，可提高药物稳定性、靶向效率以及在结直肠癌治疗中的治疗效果⁴²^,⁴³^,⁴⁴。基于果胶的微球在结肠靶向给药系统（CDDS）中可作为有效的药物载体，其中精确的配方比例对于防止过早溶胀并确保结肠特异性药物释放至关重要⁴⁴。酶法提取的苹果果胶（PC）也被证明可作为伊立替康治疗的辅助剂，能够降低HCT116和Caco-2结直肠癌细胞的存活率，诱导细胞凋亡，提高活性氧（ROS）水平，并抑制细菌β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）活性，从而减轻伊立替康相关的肠道毒性⁴⁵。

一项关于百里醌-果胶微珠（TQ-PB）的研究表明，该体系具有可控释药、结肠靶向递送以及显著的抗癌活性⁴⁶。果胶酸钙凝胶微珠通常通过将载药果胶溶液加入搅拌中的氯化钙溶液制备，其药物释放行为受交联时间、果胶类型及酶的存在等因素影响。调整果胶的组成可进一步保护药物，防止其在胃和小肠中降解¹⁴。尽管果胶基体系具有良好的生物降解性和结肠特异性酶响应性，但仍可能存在过早溶胀、凝胶强度因原料来源和提取方法不同而波动，以及机械稳定性有限等问题。

基于海藻酸盐的载体
海藻酸盐是一种从海藻中提取的带负电荷的多糖，可与阳离子药物和聚合物强烈结合，从而促进复合物形成并提高药物包封效率。它对亲水性和疏水性化合物均具有良好的相容性，并在肠道pH条件下生物降解性增强⁴⁷，但可能导致药物突释⁴⁸。海藻酸盐已被制备成纳米颗粒、微球和水凝胶，其中微球因具有pH敏感性而在结肠靶向给药系统（CDDS）中应用更为广泛。通过与其他聚合物形成稳定的凝胶网络，海藻酸盐可实现靶向和缓释给药，从而延缓药物释放并维持可控递送⁴⁹。从结构上看，海藻酸盐是由 β-D-甘露糖醛酸（M）和 α-L-古洛糖醛酸（G）残基通过 (1 figure-protocol-1 4) 糖苷键连接而成的线性共聚物。M单元的比例影响药物包封效率、制剂稳定性及药物释放行为。较高的M含量可增强弹性、吸水能力以及冻融稳定性，而较高的G含量则提高黏度、凝胶硬度和颗粒孔隙率。海藻酸盐水凝胶通过G嵌段与Ca²⁺等二价阳离子发生离子交联而形成。值得注意的是，在模拟胃肠道条件下，M/G比值较低（1:2）的乳液-海藻酸盐微珠相较于M/G比值较高（2:1）的微珠表现出更高的稳定性、更强的机械性能、更低的油负载量，以及更优的抗溶胀和抗崩解能力。这些交联体系还展现出可控的药物释放特性，因此更适用于结肠靶向给药系统（CDDS）⁵⁰。

在药物控释系统（CDDS）中，海藻酸盐可被制备成纳米颗粒⁵¹^,⁵²、微球⁵³^,⁵⁴、微珠⁵⁰、微球体⁵⁵^,⁵⁶以及微粒⁵⁷。凝胶微珠的形成是通过海藻酸（如海藻酸钠）与二价阳离子（如Ca²⁺）之间的离子相互作用实现的。海藻酸钙微珠在酸性pH条件下相对稳定，溶胀程度较小，而在较高pH条件下则迅速溶胀并溶解，从而实现pH响应性药物释放⁵⁰^,52。此外，海藻酸钙微球还被开发为肿瘤微环境（TME）响应性药物控释系统，表现出有效的抗肿瘤活性、靶向结肠递送能力以及降低的药物毒性⁵⁶。图3展示了纳米颗粒包埋于微粒中的系统（NPs-in-MPs），其中载药纳米颗粒被封装在微粒内部，以实现结肠靶向递送。然而，基于海藻酸盐的系统存在在肠道pH下突释、机械强度弱以及对环境条件敏感等局限性，可能影响其可控药物递送性能。

葡聚糖、普鲁兰多糖和淀粉衍生物
葡聚糖由乳酸菌（LAB）在细胞内或细胞外产生，并可被肠道微生物群产生的葡聚糖酶（1,6-α-D-葡聚糖 6-葡聚糖水解酶，EC 3.2.1.11）在结肠中进行酶解降解，生成寡糖，后者根据分子量大小经由肾脏排出体外。在基于纳米颗粒的系统中，葡聚糖可作为保护性和稳定性的包覆层，促进药物的可控释放，同时也广泛用作控释给药系统（CDDS）中的水凝胶和纳米载体⁵⁸。作为一种可溶性胞外多糖，葡聚糖通过吸收大量水分形成水凝胶，其溶解度随支链化程度增加而提高，这是因为更多的非晶区增强了水分的吸收与保持能力⁵⁹。已有研究表明，负载双靶向脂质纳米粒并掺入微流化葡聚糖的微凝胶可抑制肿瘤生长并减少腹膜癌扩散，表现出抗肿瘤活性⁶⁰。此外，聚羧酸葡聚糖已被用作胶束包覆材料，以降低毒性并提高生物相容性⁶¹。

普鲁兰多糖是由出芽短梗霉（Aureobasidium pullulans）产生的一种胞外多糖，由麦芽三糖重复单元通过 α-(1 figure-protocol-2 4)糖苷键连接，并通过α-(1 figure-protocol-3 6)糖苷键相互交联而成。它可通过促进双歧杆菌属（Bifidobacterium）菌种的生长发挥益生元作用，并可作为酶响应性聚合物用于调控药物释放。普鲁兰多糖无毒、无气味、无味道、高度水溶性，且对肠道酶降解具有抗性，同时具有天然黏附性。由普鲁兰多糖制备的薄膜表现出良好的热稳定性、弹性和抗静电性能，适用于在热和湿度条件下进行3D打印和直接压片⁶²^,⁶³。通过嫁接鹅脱氧胆酸（CDCA）制备的疏水改性普鲁兰多糖已显示出抗癌活性以及持续的药物释放能力⁶³。

淀粉由直链淀粉和支链淀粉组成，是一种植物来源的物质，易于纯化，因其安全性、生物相容性和易获取性而被广泛用作药用辅料（例如黏合剂、润滑剂、崩解剂和稀释剂）¹⁷。化学改性的抗性淀粉也已应用于结肠靶向给药系统（CDDS）⁴⁴。透明质酸修饰的多孔淀粉表现出对癌细胞的靶向能力，表现为药物在细胞核内的蓄积及显著的细胞凋亡，因此适用于旨在结肠特异性递送的疏水性抗癌药物⁶⁴。羧甲基淀粉也被用作包衣材料，以减少药物的过早释放，并在模拟肠道和结肠条件下增强药物释放⁶⁵。

基于透明质酸的系统
透明质酸（HA）是一种线性糖胺聚糖，由重复的二糖单元组成，每个单元包含 N-乙酰-D-葡萄糖胺和 D-葡萄糖醛酸，二者通过糖苷键连接通过 β-1,3 糖苷键。它带负电荷，不含硫酸基团。对于 CDDS 而言，优选具有抗炎和免疫抑制特性的高分子量 HA 片段。⁶⁶HA的来源包括人体（皮肤、关节、结缔组织和脐带）、动物（鸡冠）、重组DNA技术以及细菌。链球菌属值得注意的是，与其他黏多糖不同，高尔基体不参与透明质酸（HA）的合成。由于其亲水性和阴离子特性，HA 也被用作纳米载体的涂层以降低药物毒性⁶⁶.

透明质酸（HA）具有细胞靶向特性，是 CD44 受体的配体，而 CD44 受体在大多数恶性结肠癌细胞类型中常过表达，从而使其在肿瘤微环境（TME）中的水平升高。具有高转移潜能的癌细胞对 HA 的结合和摄取能力更强⁶⁶^,⁶⁷^,⁶⁸。寡糖化透明质酸（oHA）可与内源性 HA 竞争，抑制 CD44v6 受体，从而降低或逆转奥沙利铂耐药性。该相互作用增强了纳米颗粒被癌细胞的摄取，进而提高细胞内药物浓度。因此，与单独使用奥沙利铂或不含 oHA 的脂质体相比，oHA 表现出更高的细胞毒性及更优的肿瘤抑制效果⁶⁸。

菊粉、瓜尔胶、黄原胶、卡拉胶及其他新兴多糖
菊粉天然存在于多种植物中，例如洋蓟、大蒜和洋葱。其结构包括 β-(2 figure-protocol-4 1) 在还原端带有末端葡萄糖基的连接D-果糖单元。由于其对消化道分泌物的水解具有抗性，因此在到达结肠时仍保持完整。随后可被结肠细菌（如 双歧杆菌⁶⁹^,70菊粉在复合递送系统中以纳米颗粒、微粒、水凝胶、复合物、偶联物和固体分散体的形式存在。⁷⁰例如，菊粉- β-环糊精生物偶联物在结肠中表现出完全的酶降解性，并对Caco-2细胞具有高细胞相容性，且不穿透模拟肠道屏障的单层细胞。⁶⁹.

一种名为瓜尔胶的非离子型多糖来源于 Cyamopsis tetragonolobus 种子。它由线性骨架组成，其结构为（1 figure-protocol-5 4)-β-D-甘露吡喃糖基单元与 α-D-半乳吡喃糖基支链连接通过 (1 figure-protocol-6 6）键。半乳糖侧链促进分子间缠结，从而产生高黏度。瓜尔胶在水性介质中溶胀，并在结肠中发生酶降解，形成亲水性基质。它还在约 pH 7 条件下水合并溶胀，形成黏稠的胶体分散体系，即溶胶。⁷¹^,72其溶胀能力及其对结肠微生物降解的敏感性使其非常适合用于结肠靶向给药系统（CDDS）⁷¹^,72. 与游离药物相比，基于瓜尔胶的水凝胶也能降低细胞活力⁷².

黄原胶是一种由 Xanthomonas campestris 细菌通过发酵。由于其无致敏性且无毒，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准可用于食品产品。其安全性和理化特性也使其在近几十年来开始广泛应用于制药工业。该胶体仅在结肠中被肠道细菌分解。⁷³在多颗粒制剂中，黄原胶浓度较高的微球表现出更优的药物释放控制效果和更高的最大药物包封效率⁷³因此，它有望被用于控制药物递送系统（CDDS）。

卡拉胶是从红藻中提取的硫酸化线性多糖。其中应用最广泛的类型为κ-、ι-和λ-卡拉胶，它们主要在硫酸酯基团的数量与位置以及3,6-脱水-D-半乳糖的含量上有所不同。其主链由交替的 β-(1 figure-protocol-7 3)-连接的D-半乳糖和α-(1 figure-protocol-8 4)-连接的D-半乳糖或3,6-脱水-D-半乳糖残基组成。在药物递送系统中，卡拉胶可被制备为水凝胶、纳米颗粒和偶联物⁷⁴。含有卡拉胶的微胶囊也具有可控释放特性、热稳定性、在结肠pH条件下高溶胀性以及强酸耐受性⁷⁴。

杂化多糖共混物
杂化多糖共混物通过结合两种或多种不同的多糖，以提高其在结肠靶向给药系统（CDDS）中的功效和性能。多项研究表明，此类共混物可改善药物释放控制、产生协同治疗效应并具备多功能性。例如，一种磁驱动双靶向纳米粒子系统采用果胶和经油酸修饰的四氧化三铁（Fe3O4-OA）制备，并负载了绿原酸。果胶酶可特异性降解结肠中的果胶，而外加磁场有助于该纳米粒子系统的靶向定位与滞留。该系统表现出显著的抗癌活性和良好的安全性，同时具有优异的药物释放性能⁷⁵。

一项研究显示，一种pH敏感型可生物降解水凝胶由果胶–聚甲基丙烯酸/羧甲基纤维素钠复合而成通过水相自由基聚合。该水凝胶分别采用过硫酸铵和亚甲基双丙烯酰胺作为引发剂和交联剂。在pH 7.4条件下，24小时内其溶胀比为39，载药率为48%–82%，阿糖胞苷的持续释放率达到83%–85%⁷⁶聚乳酸-聚乙烯亚胺（PLA-PEI）与透明质酸-菊粉（HA-IN）负载紫杉醇后形成双重靶向纳米颗粒。与游离药物相比，该纳米颗粒表现出更优的抗肿瘤效果，包括增强的细胞毒性和诱导凋亡能力。研究还表明，PLA-PEI/HA-IN 是一种安全的肿瘤靶向递药系统载体。⁷⁷.

挑战与局限性
多糖类药物递送系统（CDDS）在临床转化过程中面临的挑战包括多糖来源的差异、加工方法的不同、规模化生产与可重复性的困难、患者生理异质性以及缺乏统一的监管指南^78,⁷⁹^,⁸⁰。为克服这些问题，需要建立标准化的提取与纯化流程、严格的监管框架以及强有力的质量控制体系，以确保批次间的一致性和治疗的可靠性⁷⁸。同时，应采用具有成本效益的连续制造技术以及改进的放大策略，以降低生产过程中的变异性及安全性隐患^79,⁸⁰。还需更加重视疾病特异性的胃肠道环境、转运时间的个体差异以及肠道菌群的多样性，以提高靶向准确性及患者间的可重复性^22,^24,⁷⁸。此外，必须开展长期安全性评估，建立标准化的体外（in vitro）和体内（in vivo）评价体系，并由美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）实施严格监管，以推动临床审批进程^78,⁷⁹。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但目前临床转化仍十分有限，仅有少数多糖类CDDS进入临床试验阶段。主要障碍包括监管政策的不确定性、缺乏标准化的评价方案，以及人体长期安全性和有效性数据的不足。为弥合转化鸿沟，结合互补的临床前模型与贴近患者实际的系统，将是开发可靠、有效且具备临床转化潜力的多糖类CDDS的关键^13,33,78。

结论

基于多糖材料的结肠靶向药物递送系统（CDDS）在个体化精准治疗方面具有重要意义。微生物组分析为实现患者特异性的药物释放、提高治疗效果并降低毒性提供了可能。结合纳米技术和生物信息学（包括人工智能与机器学习），可优化载体设计，预测药物与微生物组之间的相互作用，推动精准医学的发展。此外，基于生物传感器的智能响应型载体能够响应特定的生理或病理刺激而释放药物，从而进一步增强靶向性。

尽管取得了这些进展，可扩展的制造工艺、法规合规性以及可靠的临床证据仍然是成功转化为临床实践的关键。学术界、工业界、监管机构、临床医生和患者之间的合作对于支持这些系统的有效应用和商业化至关重要。

基于多糖的结肠靶向给药系统由于具有可生物降解性、黏膜黏附性以及对环境刺激的响应性，在结肠癌治疗中展现出巨大潜力，这些特性可保护药物在上消化道中免于降解，并实现药物在结肠部位的可控释放。涉及微粒和纳米粒的研究表明，与传统给药系统相比，其药物滞留性、稳定性和吸收效果均得到改善。然而，仍存在药物过早释放和患者间个体差异等挑战。

总体而言，结合多种多样的多糖并推进制剂策略，有望提高治疗的精准性和临床疗效。未来的研究应聚焦于新型多糖、先进的递送平台，以及全面的体内和临床研究，以验证其有效性和安全性。随着持续发展，这些递送系统在实现更精准、更有效且更可靠的结肠癌治疗方面具有广阔前景。

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图1：结肠靶向给药系统（CDDS）的理想药物释放曲线。示意图展示了药物在特定部位的释放行为，表现为在胃和小肠中几乎无药物释放，随后在结肠实现靶向且可控的释放。该释放曲线突出了保护药物免于过早降解的重要性，并确保药物在局部递送，以提高治疗效果并减少全身性副作用。请点击此处查看该图的放大版本。