重大关节手术后深静脉血栓的多因素风险评估与抗凝策略优化：一项回顾性研究

Summary

本多中心回顾性队列研究比较了利伐沙班和低分子量肝素在全髋关节置换术和全膝关节置换术后预防深静脉血栓（DVT）方面的效果。利伐沙班降低了DVT风险但增加了出血，强调了个体化预防和患者个体决策的重要性。

Abstract

深静脉血栓（DVT）是全髋关节置换术（THA）和全膝关节置换术（TKA）后的主要问题，预防性抗凝是术后护理的基石。这项多中心回顾性队列研究评估了利伐沙班和低分子量肝素（LMWH）在关节置换手术后预防深静脉血栓（DVT）中的相对疗效和安全性。同时旨在识别患者相关的血栓性和出血性事件风险因素。假设利伐沙班可降低深静脉血栓发生率，但可能增加出血风险，且患者特异因素会影响这些结局。该研究纳入了32,512名接受选择性TKA或THA的患者。患者分类基于术后抗凝策略，倾向评分基于基线共同变量（包括年龄、性别、体重指数、吸烟状况、共病（如糖尿病、既往静脉血栓栓塞[VTE]）、美国麻醉学会（ASA）类别及手术类型（THA/TKA）进行比对。所有患者均接受标准化双重超声检查以检测深静脉血栓。结果显示，利伐沙班在30天内与深静脉血栓（DVT）关联的可能性低于LMWH（2.3% vs. 3.6%），调整后的比值比为0.62（p < 0.001）。这些数值代表术后30天内DVT的累计发病率。然而，使用利伐沙班与较高的重大出血发生率相关（1.48%对1.08%）以及术后血红蛋白下降。两组在30天肺栓塞（PE）、再入院率或死亡率方面未观察到显著差异。亚组分析显示，包括肥胖、老年人、糖尿病和TKA患者在内的关键患者群体均获益。多变量模型确定既往VTE、肥胖和75岁以上年龄是DVT的预测因子，而基线贫血和利伐沙班使用则是主要出血的独立预测因子。这些发现凸显了在接受主要关节置换术的患者中，需要个性化的预防策略，以平衡血栓和出血风险。

Introduction

深静脉血栓（DVT）仍是全髋关节置换术（THA）和全膝关节置换术（TKA）后最重要的术后并发症之一。与肺栓塞（PE）一起，它对术后发病率、死亡率和医疗利用有显著影响。接受下肢关节置换术的患者因静脉静止、内皮损伤和术后高凝，特别易患静脉血栓栓塞（VTE）。尽管有现代预防措施，有症状的VTE在术后30天内约有0.6–1.5%的患者发生。鉴于美国每年执行超过一百万例THA和TKA的高手术量，这代表了相当大的临床^负担2。历史上，深静脉血栓的发生率超过40%–50%，主要原因是筛^{查影像检测}出无症状血栓。这些结果表明重大关节手术具有促血栓性质，并强调有效预防的重要性。

重大关节手术后的VTE与长期住院、恢复延迟、再入院及医疗费用增加有关。尽管选择性关节置换手术的VTE死亡率相对较低，但肺栓塞可能致命，尤其在老年人和多重共病患者中。过去十年中，围手术期护理的进步，包括早期动员、机械压缩装置和常规抗凝预防，使THA和TKA后出现的有症状VTE事件有所减少。当代研究报告^{，使用指南}推荐的预防措施时，VTE发生率约为1%或更低。然而，最佳药物选择仍是持续争论的焦点。

低分子量肝素（LMWH）是一种知名的标准预防药物，具有经过验证的有效性和安全性。近年来，直接口服抗凝剂（DOACs），如利伐沙班，成为替代药物。像利伐沙班这样的DOAC已成为可行的选择。利伐沙班是一种直接的Xa因子抑制剂，口服具有实用优势，并在多项随机试验和荟萃分析中显示其疗效与LMWH相当或更优（^5,6）。然而，现实中出血风险、伤口并发症及依从性仍存在担忧，且尚无单一药物在所有患者群体中均显示出明确优越性。此外，阿司匹林越来越被考虑作为部分低风险关节置换手术患者VTE预防的低成本替代方案。最新研究和指南更新显示，在精心挑选的患者群体中，阿司匹林与抗凝药的疗效相似，进一步加深了风险分层预防应优先于统一治疗方法的理解 ^7,8。因此，近期VTE预防方法越来越多地考虑患者个别和手术过程因素，平衡血栓风险与出血风险。

越来越多的证据表明，THA和TKA之后VTE风险是异质性的。高龄、肥胖、吸烟、糖尿病、既往VTE病史、高凝状态、双侧手术和较长时间手术均被认为是术后血栓风险增加的因素（^9,10,11）。然而，关于利伐沙班和LMWH在不同患者群体中的比较数据在现实世界中仍然有限。

尽管利伐沙班和LMWH被广泛使用，但它们在常规临床实践中的比较疗效和安全性仍不确定，尤其是在患者异质性和风险分层未得到充分处理的大规模真实环境中。随机对照试验有严格的患者选择标准，可能无法完全反映现实中共病、依从性和围手术期护理的差异。此外，对早期出院和门诊关节置换手术的日益关注，也提高了给药途径和患者顺从性等实用因素的价值。重要的是，患者特异性风险因素与预防策略之间的相互作用仍未被充分定义。本研究通过整合大规模多中心真实数据与全面的多因素风险建模，弥补了这些空白，从而实现更精准、临床可操作的个性化血栓预防策略。解决这些空白对于优化临床决策和优化现代关节置换术中的VTE预防至关重要。重要的是，与以往的随机试验和荟萃分析不同，本研究整合了大规模真实世界数据与患者层面多因素风险评估，实现临床适用的风险分层，而非统一的治疗比较。

本研究的主要目的是评估利伐沙班与低分子量肝素作为全髋关节和膝关节置换术患者术后血栓预防的疗效和安全性，特别关注术后深静脉血栓和重大出血并发症的发生率。次要目标包括识别和量化术后深静脉血栓相关的关键人口学、生活方式、共病及手术风险因素;研究这些因素如何影响不同预防方案的有效性;评估口服抗凝与注射抗凝的实际依从性及实际考量;并建立风险分层框架，支持个体化、循证的VTE预防，尤其是在重大关节置换术后。

Protocol

本研究采用去识别化、常规收集的临床数据进行。根据机构政策和国家法规，因未使用可识别患者信息且未进行干预，正式伦理批准和知情同意被放弃。该研究遵循了《赫尔辛基宣言》的原则。

研究设计

这项多中心回顾性队列研究利用了多家高量骨科中心的机构关节置换登记和电子健康记录数据进行。该研究采用前瞻性收集的登记数据，辅以回顾性病历回顾。该研究遵循了《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）关于观察性队列研究的指南¹².数据质量通过内部验证检查和选择性审计得到保障。 图1提供了研究设计的示意概述，包括患者选择、分组和结局评估。

图1：研究流程图及研究设计示意图。请点击此处查看该图的更大版本。

研究人群

纳入了接受择期初级THA或TKA治疗骨关节炎的成年人（≥18岁）。排除标准包括术前抗凝治疗、已知凝血功能障碍、修复手术或创伤相关关节成形术。双侧关节成形术仅分析第一次手术以避免重复。患者来自多个三级骨科中心，以提高普适性。

数据收集

数据通过标准化数据收集表从电子病历和机构数据库中提取。变量包括人口统计学（年龄、性别、身体质量指数[BMI]）、生活方式因素（吸烟状况和酒精使用）、共病（VTE病史、糖尿病、高血压、血脂异常、慢性肾病、活动性癌症和血栓癖）以及手术变量（手术类型、手术时间和氨甲环酸使用）。计算了美国麻醉医师学会（ASA）分类和查尔森共病指数。围手术期护理变量包括药物和机械预防、早期动员（术后第0–1天）及住院时间。

血栓预防组

患者根据术后抗凝策略进行分类。利伐沙班组每日口服10毫克，术后6–10小时开始，治疗时间为14天（TKA）或35天（THA），符合临床指南¹³。LMWH组接受低分子量肝素（例如依诺肝素40毫克每日一次或30毫克每日两次，均为机构方案），术后12至24小时开始使用，持续相同时间。依从性通过处方记录和患者自我报告进行评估。利伐沙班口服途径被指出可能比静脉注射LMWH¹⁴改善依从性。

影像学及深静脉血栓/肺栓塞诊断方案

所有患者均在术后第7至10天或出院时接受标准化双侧下肢双重超超以进行深静脉血栓筛查，无论症状状态如何。深静脉血栓的诊断包括有症状和无症状病例，均通过研究方案进行的常规双侧下肢双重超声检查确定。双重检查由认证的血管技术专家进行，采用压缩和多普勒流量标准。有症状DVT基于临床表现和确认影像诊断，而无症状DVT则通过预定筛查超声检测。基于临床怀疑诊断为有症状肺栓塞，并通过计算机断层扫描和肺血管造影确认。参与中心统一了影像学方案，以确保诊断标准和时间的一致性。

依从性与暴露评估

通过三角方法验证血栓预防暴露，包括电子处方记录、药房续药记录以及术后随访过程中结构化的患者自我报告。依从性定义为患者在预防期间确认处方剂量的80%或以上。一项按方案敏感性分析排除了早期停药、不依从性或抗凝方案交叉的患者。

结果指标

主要终点为术后深静脉血栓30天发病率，经双重超声确认。所有患者均在术后第7至10天或出院时接受标准化超声筛查，无论症状如何。次要结局包括肺栓塞、大出血、轻度出血、实验室参数、伤口并发症、再入院和死亡率。

根据国际血栓与止血学会（ISTH）第¹⁵标准定义了严重出血，包括导致复手术的出血、输血≥2单位、术后前5天血红蛋白下降≥2 g/dL或危重器官受累。轻微出血包括伤口渗液、血肿和长时间引流。包括D-二聚体、血红蛋白（Hb）和血糖水平在内的实验室参数，在术前及术后第1、3、5天记录。D-二聚体升高与术后深静脉血栓（DVT）有关，尽管其特异性有限。伤口并发症包括引流时间延长、浅表感染或裂开。

风险因素评估

记录了一套全面的已知或疑似DVT风险因素，包括年龄、肥胖、吸烟、糖尿病、既往VTE及手术特异变量。高龄、肥胖和VTE病史是确立的风险因素¹⁶。糖尿病之所以被研究，是因为它与关节置换关节置换手术中深静脉血栓风险增加^有关。还比较了双侧手术、延长手术时间¹⁶和TXA使用¹⁸ 对血栓和出血结局的影响。

中心层变异处理

采用随机效应建模，将治疗中心纳入聚类变量，测试参与机构间可能存在的异质性。应用多层次混合效应逻辑回归模型，去除中心层面的手术体积、围手术期实践和影像学实践的差异。进行了包含中心特异性随机截距的敏感性分析，以确保主要和次要结局估计的稳健性。

统计分析

连续变量使用学生t检验或曼-惠特尼U检验，类别变量则使用卡方检验或费舍尔精确检验比较基线特征。多变量逻辑回归识别了DVT和出血的独立预测因子。纳入了单变量分析中显著的变量（p < 0.10）或文献强烈支持的变量，包括既往静脉血栓栓塞（VTE），定义为在指标手术前有深静脉血栓或肺栓塞的记录史，以及根据世界卫生组织（WHO）标准定义为男性术前血红蛋白水平<13 g/dL，女性为<12 g/dL的基线贫血。术前血红蛋白数值通过手术前48小时内的常规实验室检测获得。

通过多变量调整评估预防药物对深静脉血栓发生率的影响，报告了调整后的比值比（OR）及95%置信区间（CI）;倾向评分匹配（最近邻匹配加卡尺限制），患者在关键基线变量上匹配，包括年龄、性别、体质指数（BMI）、吸烟状况、共病（如糖尿病、既往VTE）、ASA类别及手术类型（THA/TKA），以减少混杂，随后进行配对统计检验。组间平衡采用标准化均值差评估，<0.1表示协变量平衡充足。

利用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型进行生存分析，评估30天内无DVT生存率。敏感性分析包括排除无症状DVT病例、按方案分析（排除早期停药或交叉患者）以及随机效应建模以考虑中心层级的聚集情况。统计显著性设为双侧p < 0.05，分析使用合适的统计软件进行。

Results

患者队列与基线特征

共筛查了38,745名患者，涵盖了参与中心。其中6,233例因术前抗凝、已知凝血功能障碍、创伤相关关节成形术、修复手术或数据不完整而被排除。最终纳入比较倾向评分调整分析的32,512名患者队列。患者选择过程如 图2所示。

图2：CONSORT风格流程图。

Discussion

本队列研究评估了利伐沙班与LMWH在全髋关节和膝关节置换术后VTE预防中的比较有效性和安全性，提供了临床相关的现实世界证据，补充并扩展了对照试验的发现，纳入患者层面的异质性和风险分层。本研究结果显示，利伐沙班在30天内DVT的发病率显著低于LMWH，这一点与以往随机和观察性研究一致。值得注意的是，RECORD试验，尤其是RECORD1和RECORD2，显示利伐沙班相比依诺肝素，在接受全髋关节置换术的患者中，深静脉血栓的发生率分别降低了1.1%–2.7%，而LMWH组为3.7%–4.9%，^19,20。观察到的效应大小与以往试验一致，差异可能反映了更广泛的纳入标准和现实世界的变异性。

与深静脉血栓不同，我们发现两组在症状性肺栓塞方面没有统计学上显著差异。这一结果与Gómez-Outes等人的荟萃分析一致，该分析在多项试验中发现利伐沙班与LMWH的PE发生率无显著差异^2...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
自动血液分析仪	系谱公司	XN系列	术前和术后（术后第1、3、5天）血红蛋白和红细胞压积监测。
CT肺血管造影系统	西门子医疗集团公司	SOMATOM Force	症状性肺栓塞事件的确认性成像。
D-二聚体ELISA试剂盒	BioMedica诊断公司	BI-20752	术后第1、3、5天血浆D-二聚体测量；用于趋势分析和血栓风险评估。
双重超声波机	GE医疗科技公司	LOGIQ E9	用于术后第7-10天标准化深静脉血栓筛查，无论是否有症状。
电子病历系统	Epic Systems公司	N/A	使用标准模板从电子病历和联合登记处回顾性提取数据。
依诺肝素（LMWH）	赛诺菲公司	机构协议	皮下注射；根据机构协议每日30毫克两次或每日40毫克。
利伐沙班（10毫克片剂）	拜耳股份公司（拜耳AG）	NDC 50419-576-01	口服Xa因子抑制剂；术后每日一次（膝关节置换术14天，髋关节置换术35天）。
SPSS统计软件	国际商业机器公司（IBM）	版本27	用于所有统计分析，包括逻辑回归、PSM和生存曲线。
托伐普酸（TXA）	辉瑞公司	NDC 0143-9684-01	术中静脉注射或局部使用以减少出血。