呼出气一氧化氮可预测慢性阻塞性肺疾病急性加重期对糖皮质激素的治疗反应

摘要

本研究旨在探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者在呼出气一氧化氮分数（FeNO）水平不同时，对全身性糖皮质激素治疗反应的差异。该研究结果为糖皮质激素的临床应用提供了有价值的参考依据。

摘要

本项回顾性研究评估了呼出气一氧化氮分数在预测慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者对糖皮质激素治疗反应中的临床价值。根据入院时呼出气一氧化氮分数（FeNO）水平是否≥25 ppb这一临界值，将患者分为两组：高FeNO组（n = 61）和低FeNO组（n = 61）。所有患者均接受标准基础治疗，包括吸入性糖皮质激素（ICS）、短效β2受体激动剂（SABA）和短效抗胆碱能药物（SAMA）。治疗亚组额外接受了全身性糖皮质激素治疗。本研究的主要结局指标为1秒用力呼气容积（FEV₁% pred）的改善情况和慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）评分的变化。次要结局包括住院时间的变化及呼出气一氧化氮水平的变化。基线呼出气一氧化氮（FeNO）水平与外周血嗜酸性粒细胞计数呈正相关。在高FeNO组中，与对照组相比，治疗组患者的肺功能显著改善，CAT评分降低，且呼出气一氧化氮水平下降。相反，在低FeNO组中，治疗亚组与对照亚组之间未观察到显著差异。这些结果表明，基线呼出气一氧化氮分数可识别嗜酸性粒细胞性气道炎症，并预测对糖皮质激素治疗的反应性，从而支持在慢性阻塞性肺疾病急性加重期实施个体化的糖皮质激素治疗选择。本项回顾性研究显示，基线呼出气一氧化氮分数能够识别嗜酸性粒细胞性气道炎症，并预测慢性阻塞性肺疾病急性加重期对糖皮质激素的治疗反应，有助于实现个体化治疗并缩短住院时间。

引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见、可预防且可治疗的疾病，其特征为持续性气流受限。患者的气道、肺实质和肺血管可发生病理改变，包括结构和炎症性变化。这些改变的严重程度随气流阻塞的加重而加剧。值得注意的是，即使患者戒烟后，这些改变仍可能持续存在。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，炎症性病理特征表现为远端气道、肺泡组织和肺血管中巨噬细胞显著增殖，并伴有活化中性粒细胞和淋巴细胞的增多。这些免疫效应细胞与支气管上皮细胞及间质细胞相互作用，导致多种促炎因子的分泌。¹这些因子具有明确的促炎作用：它们不仅能够募集循环中的炎症细胞 通过 趋化作用，还通过促炎性细胞因子级联反应放大其效应。

目前，根据炎性细胞谱，慢性阻塞性肺疾病（COPD）已明确存在两种主要的^1,2炎症表型：中性粒细胞表型和嗜酸性粒细胞表型。尽管传统观点认为COPD主要是一种非嗜酸性粒细胞疾病，但相当一部分COPD患者表现出嗜酸性粒细胞增多和2型炎症的特征^3,4,5。具体而言，约20%至40%⁶的COPD患者血液和/或痰液中的嗜酸性粒细胞计数升高。这种炎症亚型显著影响疾病的进展、急性加重的频率以及对治疗的反应。因此，这类患者被恰当地称为“嗜酸性粒细胞表型COPD”或“2型炎症性COPD”。值得注意的是，这些患者的病理生理机制与哮喘相似⁷，其特征为空气道嗜酸性粒细胞浸润、2型细胞因子（如白细胞介素4和白细胞介素5）水平升高，以及呼出气一氧化氮水平显著增加。

FeNO水平较高且患有哮喘的患者更可能从ICS治疗中获益，而FeNO监测可优化ICS的剂量调整。然而，COPD患者中的FeNO水平存在显著差异。在COPD患者中，FeNO水平升高与血液或痰液中嗜酸性粒细胞计数增加显著相关。例如，有研究⁸表明，每增加50个细胞/µL的血嗜酸性粒细胞计数，FeNO水平上升3.2%。另一项研究⁹发现，哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACO）患者的呼出气一氧化氮分数（FeNO）水平显著高于单纯COPD患者。此外，FeNO与诱导痰中嗜酸性粒细胞百分比呈中度正相关（r = 0.521）。这提示FeNO升高可能提示一种以嗜酸性粒细胞炎症驱动的急性加重为特征的COPD表型。

嗜酸性粒细胞计数已被公认为慢性阻塞性肺疾病（COPD）管理中一个重要的治疗性状生物标志物。较高的基线嗜酸性粒细胞计数（EOS）¹⁰ 可可靠地预测患者对吸入性糖皮质激素（ICS）治疗的更好反应。因此，在常规临床实践中合理且恰当地使用EOS，有助于临床医生将ICS应用于更可能从该治疗中获益的特定患者群体。

呼出气一氧化氮分数（FeNO）在临床实践中最显著的应用价值在于其作为炎症和2型免疫反应生物标志物的作用。特别是在过敏性哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎等2型炎症性疾病中¹¹，气道上皮细胞受到白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）等细胞因子的激活，从而刺激诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达上调，导致气道内一氧化氮（NO）的生成显著增加。

近年来，呼出气一氧化氮（FeNO）检测技术的研究取得了显著进展。2005年，美国胸科学会与欧洲呼吸学会（ATS/ERS）¹²联合制定了呼出气一氧化氮测定的标准化指南。2011年，ATS/ERS¹³进一步明确指出，该生物标志物不仅能够反映嗜酸性粒细胞介导的气道炎症程度，还可作为糖皮质激素治疗敏感性的可靠预测工具。此外，检测标准为成人和儿童设定了明确且不同的阈值：若成人FeNO值超过50 ppb（儿童>35 ppb），提示存在嗜酸性粒细胞性气道炎症；FeNO值在25至50 ppb之间（儿童20–35 ppb）时，需结合临床疗效进行综合判断和动态监测；结果低于25 ppb（儿童<20 ppb）时，通常可排除嗜酸性粒细胞性气道炎症的可能性。

大量证据¹⁴表明，FeNO 水平与嗜酸性粒细胞计数高度相关，因此 FeNO 是一种非常实用且无创的 2 型气道炎症生物标志物。

一项系统性综述和荟萃分析¹⁵总结指出，吸入性糖皮质激素（ICS）治疗可显著降低慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者呼出气一氧化氮分数（FeNO）水平。值得注意的是，在基线FeNO水平较高的患者中，FeNO的降低更为显著，这与治疗期间肺功能的更大程度改善相对应，后者通过1秒用力呼气容积（FEV₁）进行评估。然而，目前关于COPD患者FeNO测量值的变异性与可重复性仍缺乏统一结论。此外，现有文献主要关注稳定期COPD患者对ICS治疗的反应。因此，对于FeNO在指导急性加重期慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）患者全身性糖皮质激素使用方面的价值，目前仍无明确答案。

呼出气一氧化氮分数相较于外周血嗜酸性粒细胞等传统生物标志物，在识别糖皮质激素治疗反应患者方面的相对优势尚不明确。因此，本研究旨在评估呼出气一氧化氮分数对慢性阻塞性肺疾病急性加重患者糖皮质激素治疗反应的预测价值，并探讨其与外周血嗜酸性粒细胞的关系。通过比较高呼出气一氧化氮分数组与低呼出气一氧化氮分数组的临床结局，并分析其与治疗反应的关联性，本研究力求为更精准、个体化的糖皮质激素治疗选择提供依据。

本研究聚焦于慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者，主要目的是系统探讨呼出气一氧化氮（FeNO）水平与呼吸道炎症程度及疾病严重程度之间的相关性。此外，本研究旨在比较FeNO与嗜酸性粒细胞计数作为潜在生物标志物的价值。最终目标是阐明FeNO在预测糖皮质激素治疗反应方面的价值，从而为优化AECOPD的诊断与治疗策略提供科学依据。该方法旨在减少糖皮质激素的过度使用，并促进临床实践中个体化治疗的实施。

方案

本研究方案经天水市第一人民医院伦理委员会审核批准（批准编号：2025-054；批准日期：2025年10月28日）。由于本研究为回顾性研究，仅使用匿名化临床数据，未对患者实施任何干预措施，伦理委员会已批准免除患者的知情同意。

1. 研究对象

本研究是一项单中心、回顾性临床研究，纳入了2024年7月至2025年9月期间收治于天水市第一人民医院呼吸与危重症医学科的122例慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者。作为甘肃省东南部重要的区域性医疗中心，该院服务人口约300万。

1. 纳入标准
   根据《慢性阻塞性肺疾病全球倡议2023》提出的诊断标准，制定以下纳入标准：（1）主要表现为慢性咳嗽、咳痰、喘息和胸闷等慢性呼吸系统症状，常在季节交替时（主要为秋冬季）发生；（2）体格检查可见胸廓前后径增大（桶状胸），听诊发现呼吸音减弱，提示存在肺气肿；（3）具有潜在危险因素的病史，包括长期吸烟、长期接触油烟等刺激性气体，以及α1-抗胰蛋白酶缺乏；（4）支气管扩张剂使用后肺功能检查显示FEV1/FVC <0.7，提示存在持续性气流受限。患者因出现呼吸困难、咳嗽或痰量增多等急性加重症状而住院。综合评估患者的有害气体或粉尘暴露史、遗传易感性及其他危险因素，并结合临床表现、体格检查结果和实验室检查结果进行判断。此外，需与其他可能表现为类似症状及肺功能异常的疾病进行鉴别诊断。
2. 排除标准
   （1）合并可能影响呼吸功能的其他疾病，包括肺炎、气胸、间质性肺病、心源性肺水肿及肺栓塞；（2）免疫功能受损的患者，如严重心功能不全、自身免疫性疾病（包括风湿性疾病）、血液系统疾病、艾滋病以及器官移植术后患者；（3）发生呼吸衰竭需机械通气、无法配合完成肺功能及FeNO检测的患者；（4）可能导致嗜酸性粒细胞异常升高的情况，包括寄生虫感染、过敏性疾病（如过敏性鼻炎、哮喘、药物过敏）、血液系统疾病及药物相关影响；（5）无法参与慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）的患者；（6）病例资料不完整的患者；（7）嗜酸性粒细胞升高原因未明的患者。

2. 分组与处理分配

根据入院时呼出气一氧化氮分数（FeNO）水平≥25 ppb 的临界值，将患者分为两组：高 FeNO 组（n = 61）和低 FeNO 组（n = 61）。每组进一步细分为接受全身性糖皮质激素治疗的治疗亚组和未接受全身性激素治疗的对照亚组，各亚组分别包含 36 例和 25 例患者。所有患者均接受标准基础治疗，包括吸入性糖皮质激素（ICS）、短效 β2 受体激动剂（SABA）和短效抗胆碱能药物（SAMA）。治疗亚组额外接受了全身性糖皮质激素治疗。是否接受全身性糖皮质激素治疗取决于患者临床症状的严重程度。在入院和出院时，分别记录并分析嗜酸性粒细胞计数（EOS）、FeNO 水平、肺功能指标（FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1% 预计值）、CAT 评分及住院时间，以进行比较。

对于糖皮质激素的使用，采用布地奈德-福莫特罗复方吸入剂，包含两种剂型：（1）每次喷雾含布地奈德160 µg和富马酸福莫特罗4.5 µg，推荐剂量为每日两次，每次1–2喷；（2）每次喷雾含布地奈德320 µg和富马酸福莫特罗9 µg，每日两次，每次1喷。静脉给药时，甲泼尼龙剂量为40–80 mg/天。治疗方案根据患者的临床症状个体化制定。研究在组间进行了基线均衡性分析，以排除剂量和治疗持续时间对主要指标的影响。在抗生素使用方面，早期采用经验性治疗，随后根据痰培养结果和药敏试验进行个体化调整。研究期间需接受激素治疗的病例被排除，具体指未接受激素治疗且临床症状未改善的患者（图1）。

3. 数据采集

1. 基线数据采集
   通过医院的电子病历系统获取患者的一般信息，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟史（包年和包日）、GOLD 分类，以及合并症情况，如高血压、糖尿病、冠心病和肺部疾病。入院时记录 CAT 评分以评估患者症状的严重程度。
2. 实验室检查
   所有患者在入院后24小时内采集外周静脉血。采用自动血细胞分析仪检测常规血液参数，包括嗜酸性粒细胞（EOS）计数、白细胞（WBC）计数和中性粒细胞（Neut）计数。血液常规检测使用自动血液和体液分析仪进行评估。 通过 采用电阻抗法。C反应蛋白（CRP）和血清淀粉样蛋白A（SAA）水平使用生化分析仪通过透射比浊法测定。降钙素原（PCT）通过免疫比浊法检测。呼出气一氧化氮（FeNO）使用呼出气一氧化氮检测仪测定。
3. 临床结局指标
   所有患者的肺功能、呼出气一氧化氮分数（FeNO）水平、慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）评分及住院时间均在治疗前后予以记录，并对各组间差异进行比较。通过各项临床指标的变化评估治疗效果及激素反应性。

4. 统计分析

统计分析由分析软件完成。缺失率 >35% 的变量被排除。对于缺失率 <5% 的连续型变量，采用多重插补法；对于缺失率 <5% 的分类变量，采用众数插补法。测量数据进行正态性检验，符合正态分布的数据以均值 ± 标准差（x̄ ± s）表示；不符合正态分布的数据以中位数（四分位距）（M, IQR）表示。

1. 组间比较
   对于正态分布的数据，采用独立样本 t检验，并报告Cohen's d效应量及其95%置信区间。对于非正态分布的数据，采用Mann-Whitney U检验，并报告效应量r（r = z / sqrt{N}）。
2. 组内比较
   采用Wilcoxon符号秩检验分析干预前后的差异，报告效应量r及其95%置信区间。
3. 分类数据
   数据以频数（百分比）（n, %）表示，组间比较采用卡方检验，并报告Cramér's V效应量。
4. 相关性分析
   采用Spearman相关检验评估变量之间的关系，报告相关系数及其95%置信区间。所有统计检验均为双侧检验，p值<0.05被认为具有统计学显著性。

结果

本研究未使用回归分析及其他多因素方法对上述因素进行校正。其核心原因是研究组已实现基线混杂因素的平衡。这些因素对研究结果无统计学干扰，无需进一步校正。具体依据如下：

本研究将122例AECOPD患者根据FeNO是否≥25 ppb分为高FeNO组和低FeNO组，每组各61例。经统计学检验，两组在年龄、性别、BMI、吸烟史/吸烟指数、合并症（高血压、糖尿病、冠心病等）及其他人口学和临床特征方面均无显著差异（P > 0.05）。

两组在基线肺功能指标（FEV1% 预计值、FEV1/FVC）和疾病严重程度相关指标（CAT 评分）方面均无显著差异（P > 0.05）。上述因素在两组间的分布均衡，未引入混杂偏倚，因此无需进行多变量回归的额外校正。

本研究尚未构建一个结合呼出气一氧化氮分数（FeNO）和嗜酸性粒细胞（EOS）的联合预测模型。此外，也未直接验证FeNO的独立预测价值。造成这一局限性的主要原因是，本研究的核心研究目标及样本量限制...

讨论

本研究中，慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者接受了吸入性糖皮质激素（ICS）、短效β2受体激动剂（SABA）和短效抗胆碱能药物（SAMA）的联合治疗。在此三联疗法基础上，根据患者基线呼出气一氧化氮（FeNO）水平将其分为高值组和低值组，并在各亚组中加用全身性糖皮质激素。研究旨在探讨FeNO在AECOPD患者分层管理中的临床意义，识别可能从糖皮质激素治疗中获益的潜在人群，并监测治疗反应，从而为优化包含三联疗法联合全身性糖皮质激素的个体化治疗方案提供循证依据。慢性阻塞性肺疾病是一种具有显著异质性的气道慢性炎症性疾病。急性加重可加速肺功能下降，降低生活质量，并增加死亡风险。糖皮质激素在AECOPD的治疗中至关重要，但不同患者对糖皮质激素治疗的反应存在显著差异。此外，治疗后可能出现免疫抑制和高血糖等不良反应。

大多数研究表明，环境烟草烟雾（ETS）^16,17与呼出气一氧化氮分数（FeNO）水平降低相关，这可能源于吸烟对FeNO生成的抑制作用，进而可能导致对气道炎...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
全自动血液分析仪	Mindray	CAL-8000	全血细胞计数，包括嗜酸性粒细胞（EOS）
全自动生化分析仪	Mindray	BS-2800M	血清CRP´SAA定量检测
全自动生化分析仪	Mindray	CL-8000i	降钙素原（PCT）检测
电子病历系统	浙江和仁科技股份有限公司	Hi Assistant	提取患者临床数据
呼出气一氧化氮（FeNO）分析仪	为度医疗	HFWG-F013	呼出气一氧化氮分数测定
肺功能检测系统	Jaeger	Ganshorn	评估FEV1、FVC、FEV1/FVC