中风患者对小脑快感核进行磁共振引导时间干扰刺激以维持平衡

摘要

该方案描述了一种标准化的磁共振成像引导时间干扰刺激方法，旨在选择性地针对中风患者的小脑紧腹核。通过实现解剖学上精确且可重复的深部小脑神经调节，该方法旨在增强姿势控制和平衡恢复。

摘要

中风后常见的下肢运动和平衡功能障碍。尽管非侵入性脑刺激作为神经康复辅助已显示出前景，但它仍限于表浅皮层区域，而非如小脑紧断核等深脑靶，后者有助于姿势控制和运动协调。时间干扰刺激是一种新兴的非侵入性脑部刺激策略，旨在针对深层神经结构。它通过头皮传递两个载波频率略有不同的高频电场。计算模型和早期实验研究表明，时间干扰刺激可能优先调节深层靶点，同时减少对表层组织的刺激。本研究引入了一种标准化的影像引导方案，用于中风患者小脑快腿核时间干扰刺激。该方案结合了高分辨率结构磁共振成像、个性化电场建模和计算优化，设计针对小脑快核的受试者专用电极拼贴。该方案为研究深部小脑神经调节提供了可重复的框架，并可能支持未来对中风后运动和平衡功能障碍的机制和康复研究。

引言

下肢运动和平衡障碍是中风后最常见的功能障碍之一。这些障碍仍然是临床康复面临的主要挑战。尽管传统康复策略有所进步，姿势控制和步态的恢复往往不完全。因此，非侵入性脑刺激（NIBS）被视为一种有前景的中风康复方法。临床研究，包括随机对照试验，表明重复经颅磁刺激（rTMS）等技术可以通过调节参与^{运动控制的}神经网络^1,2,3，提升慢性中风患者的下肢Fugl-Meyer评分和平衡量表。

小脑在姿势控制和平衡中起着核心作用，而食断核（FN）则是一个关键的深输出核。FN接收来自前庭系统和脊髓的感觉输入，通过前庭脊髓和网状脊髓通路调节躯干和近端肢体肌肉^活动4.通过这些连接，FN有助于在静止和动态状态（如行走）中保持身体稳定。动物模型的临床前研究显示，直接刺激FN可以促进神经恢复，减少缺血性脑损伤，并支持神经可塑性5,6,7,8。这些发现支持FN作为生物学相关靶点，但并未确立其在人体中的有效性。然而，这种方法具有侵入性，需要在人类中进行手术，潜在风险包括出血、感染和硬件相关并发症。

传统的NIBS方法，如经颅直流电流刺激（tDCS）和rTMS，主要调节浅层皮层区域，并对深小脑7表的空间选择性^有限。时间干扰（TI）刺激被提出作为调节这些深层结构的非侵入性替代方案^9。该方法由Grossman团队提出，通过头皮施加多千赫电流，在大脑^9,10中产生幅度调制电场。关键是，这种调制不仅限于深层区域，而是分布在整个头部，其大小因电极配置和个体解剖结构而异，见^9,11。计算研究和初步人体研究表明，峰值调制可以比传统经颅刺激更有效地转移到更深层的结构上^10,12。早期小鼠模型显示神经元在^海马体中进行直接激活。后续研究进一步支持TI刺激调节人体运动功能的潜力 13,14,15。该技术的基本原理如图1所示。然而，时间干扰刺激的具体潜在机制、可达选择性程度以及确定的临床疗效仍处于积极研究中。人类研究越来越多地将这些发现推广到临床环境。具体来说，TI刺激已显示出通过针对健康老年人和认知障碍患者的海马体来改善记忆的潜力¹⁰。在运动功能障碍中，它还被报道能调节纹状体，改善运动学习和协调能力¹⁶。尽管这些发现令人鼓舞，但TI刺激的潜在机制、选择性程度及长期临床疗效仍不明确。

尽管TI刺激为深层目标提供了基于建模的方法，但人类应用仍面临若干关键挑战。该方案通过使用高分辨率结构MRI构建个体特定的头部模型，解决个体解剖变异性。通过计算场建模优化电极布置，以改善小脑深核的靶向，同时限制表浅暴露。安全性通过基于标准化的影像刺激、预定义的刺激参数以及刺激期间的常规监测来实现。因此，这种方法为深部小脑神经调节提供了一个可重复且个性化的框架。该研究旨在为未来机理研究和针对中风后运动和平衡功能障碍的有针对性康复提供基础。

方案

该研究方案的批准已获得机构审查委员会（IRB）或伦理委员会的批准。所有涉及人类参与者的研究程序均严格遵守《赫尔辛基宣言》中规定的伦理原则。

1. 参与者筛选

1. 审查参与者的病史，排除禁忌症，包括怀孕、癫痫、植入金属或电子设备（如颅内金属异物、心脏起搏器、人工耳蜗等）、颅内高压、颅内肿瘤或电极放置部位的皮肤病变。此外，排除患有严重心脏、肝或肾脏疾病的参与者，这些疾病可能限制试验耐受性;患有重度抑郁症或精神分裂症等精神疾病的人;头骨缺陷者应排除^17、18、19。
2. 通过在会谈前进行标准化非侵入性脑刺激安全筛查问卷，评估预防因素，包括近期头部损伤或可能影响神经兴奋性的药物使用情况（如抗癫痫药）¹⁹。
3. 在提供关于研究目标、程序、潜在风险与收益、替代方案及参与者权利（包括自愿参与性质及随时退出且无后果的权利）的全面信息后，获得所有参与者的书面知情同意。

2. MRI数据采集与处理以实现靶向定位

1. 将参与者置于仰卧姿势，配合泡沫垫确保头部稳定，以减少运动。
   注意：MRI风险。确保在进入MRI室前将所有金属物品从参与者身上取出，以防止弹射物危害。对幽闭恐惧症进行筛查，并提供足够的听力保护以减轻扫描噪音。
2. 获取覆盖整个头部（包括头皮）的高分辨率T1加权结构图像。视野应至少超出头部边界10毫米，包括矢状面、冠状面和轴面²⁰。图像分辨率应设置为1毫米各向同性，信噪比不得低于20。
   注意：所有参与者必须进行T1加权MRI。当T1加权MRI不足以可靠显示后窝组织界面、脑脊液间隙或病灶/腔界时，应进行补充T2加权影像。仅在基于MRI的颅骨分段无法准确构建模型时，才应进行补充CT。
3. 准备T1加权MRI数据时，确保文件为标准NIfTI格式（.nii），并通过指定的上传接口导入计算脑调节平台。我们使用了脑调节平台（详见 材料表）进行全脑组织建模，并根据参与者的MRI图像自动确定刺激方案。
4. 个性化头脑模型生成
   1. 首先，在计算平台的建模菜单中选择“构建模型”功能。使用软件默认的预处理流程，自动校正强度不均匀性，并对MRI数据进行空间坐标变换²¹。
   2. 其次，利用标准神经影像^{分析软件中的}默认组织概率映射，将参与者的T1加权MRI图像分为六种不同的组织类型（头皮、颅骨、脑脊液、白质、灰质和空洞）。
   3. 逐片目测分段图像，以验证组织边界划分的准确性。接下来，为有限元计算的每种组织类型分配以下电导率值：头皮（0.0002 S/m）、颅骨（0.0202 S/m）、脑脊液（2 S/m）、白质（0.064 S/m）、灰质（0.103 S/m）和腔体（2.5e-14 S/m）²³。
   4. 第三，头皮模型上注册了10-10的脑电极系统。第四，使用iso2mesh²⁴生成了四面体有限元网格。
   5. 最后，使用有限元求解器GetDP计算每个刺激电极在单位强度下的电场强度，得出先前的电场矩阵Leadfield²⁵。预期输出：一个参与者专属的三维头部模型，包含分段组织、电极位置和有限元网格。
5. 目标坐标定义与空间定位
   1. 在计算平台的目标定位工具界面中，导航到坐标输入字段。手动在相应的X、Y和Z文本框中输入小脑节快肌核（FN）的具体标准MNI空间坐标（例如，右侧FN输入[2， -55， -29]，左侧FN输入[-5， -55， -30]。
   2. 执行平台的自动空间定位模块。该算法首先非线性地将参与者的T1加权MRI图像注册到ICBM 152非线性图集（2009）标准头部模型。
   3. 允许软件自动应用反非线性空间变换。这一步将预定义的MNI目标坐标映射回参与者的本T1空间，成功生成个性化FN目标坐标，用于后续电场模拟。
6. 电极蒙太奇与电流优化
   1. 评估由优化算法生成的最终建模结果。只有当软件返回有效的电极拼贴，预测的FN包络振幅超过预定建模参考水平，且热点视觉上位于或紧邻个别FN靶的中心或紧邻时，才接受建模结果。
   2. 如果FN强度低于该参考水平，包膜空间弥漫，或热点向浅小脑或枕部区域移位，则判定结果为次优（必要时调整参数以重新^计算）。
   3. 设置TI优化参数，包括预定义的FN目标坐标、当前约束和焦点优化模式。只有当软件返回有效的拼贴，包含电极位置、通道特定电流幅度以及显示在FN靶或附近最大预测包络强度的模拟场图时，才接受优化结果。在本手稿中，展示了一个代表性的标准-头-模型示例，用于工作流程说明（见图2）。
   4. 评估由优化算法生成的最终建模结果。只有当软件返回有效的电极拼贴，预测的FN包络振幅超过预定建模参考水平，且热点视觉上位于或紧邻个别FN靶的中心或紧邻时，才接受建模结果。
   5. 如果FN强度低于该参考水平，包膜空间弥漫，或热点向浅小脑或枕部区域移位，则将结果归类为次优（并必要时调整参数重新计算）。

3. 电极帽的制备与安装

1. 使用柔性卷尺测量参与者从眉脊到枕骨隆起的头围。
2. 在72位电极帽上安装圆形橡胶电极，位置由个性化电场建模结果确定，²⁷。
3. 让参与者舒适地坐直，并配备适当的头部支撑，以减少刺激时的晃动。
4. 根据国际10–20脑电图系统定位电极帽，确保与鼻离子线和双侧耳前标志的准确对齐。调整帽盖张力以实现牢固的贴合，同时不过度^压缩。
5. 通过帽顶的空电极支架识别目标电极位置。用棉签的木头在每个特定部位分开头发，完全暴露在下方的头皮。在棉花尖端涂少量磨料膏，插入空的套筒，轻轻以圆周运动揉搓裸露皮肤，去除表层死皮并降低阻抗。
   注意：头皮准备风险。小心涂抹磨料膏，避免过度的皮肤磨损，因为过度磨损会增加刺激时疼痛、皮肤烧伤或感染的风险。
6. 向每个电极注入导电凝胶，直到与头皮有足够的接触。
7. 参与者被随机分配到主动TI刺激组或假对照组，采用块随机化。采用双盲：参与者接受模拟主动方案的假刺激，进行评估的实验者则对组别分配进行盲法。

4. TI刺激系统的设置与参数调整

1. 将电极帽连接到TI刺激装置，该装置必须支持至少两个独立的刺激通道²⁹。
2. 打开设备控制界面，进入刺激参数配置菜单。手动将载波频率输入相应的输入字段：将通道1设置为2.000 kHz，通道2设置为2.005 kHz，从而得到5 Hz包络频率。
   1. 在接口内定位当前的振幅输入场。使用接口控件输入计算平台生成的通道1和通道2的特定优化电流幅度。
   2. 目视对照界面界面与导出的优化报告，验证所有设置。确认两个通道都显示为“激活”，并且所有输入参数在主控制面板上正确列出后再进行。
3. 激活刺激装置的阻抗监测，调整电极触点，直到所有通道阻抗降至8 kΩ³⁰以下。如果阻抗仍高于8 kΩ，重复头皮准备并调整电极接触后再继续。
4. 提供简短的预刺激阶段以评估参与者的耐受性。
   注意：有电刺激风险。始终以低强度开始刺激，并逐渐加大，以防止突然的震惊或痛苦。
5. 如有必要，在保持通道间相对平衡的同时，按比例调整电流幅度。只有当参与者报告没有无法忍受的不适时，才可进入正式会谈。如果出现中度或重度不适，应按比例减少通道电流或停止刺激。主动和假状态的刺激设置总结于 表1。

5. 刺激程序

1. 在开始刺激前，指示参与者保持安静坐姿，减少头部和身体的动作。确认所有刺激参数后，通过设备界面选择“开始”开始正式刺激会话。正弦波形通过两个通道传递，在小脑FN产生时间干涉。
2. 通过设备接口持续监测电极阻抗，确保其保持在安全的操作范围内。在开始治疗前，指示参与者在刺激过程中随时自发报告任何不良反应或不适，如突发刺痛或头痛。
   注意：有电刺激风险。电刺激存在头皮烧伤或剧烈疼痛的风险。
3. 如果电极阻抗超过8 kΩ或参与者报告严重不适，应立即暂停或终止刺激³¹。
4. 刺激结束后，选择“停止”结束刺激，小心取下电极帽，用水清洁头皮，并检查皮肤是否有刺激迹象。

结果

电场建模示例
为评估个性化MRI引导工作流程是否能实现将时间干扰刺激引导至小脑快断核（FN）的研究目标，分析了从模型生成到现场定位的逻辑序列代表性结果。高分辨率T1加权MRI数据成功分为六个组织区间，实现了个性化电场建模，用于后续的蒙太奇优化³²。

主要建模结果是计算优化生成了有效的双通道电极拼贴，用于FN靶向（见图3A）。在此拼贴下，尽管高频载波场在表层区域仍最强，但低频幅度调制（AM）包络位于FN靶中心或紧邻其上（图3B）。预测的调幅场强度在FN内超过0.2 V/m，表明工作流程能够生成焦点深目标解，而非主要为表层分布 ^9,10。本研究中，该数值作为实用建模参考，而非经过验证的人类FN调节生...

讨论

方法论概述及关键实施考虑
本研究提出了采用个性化TI刺激的标准化方案，用于非侵入性调节小脑FN。通过集成高分辨率结构MRI、计算电场建模和多通道刺激接口，该方案实现了对FN的解剖学依据和精确定位。该方法建立了一种新的方法论框架，用于研究深小脑核在运动控制和平衡中的功能贡献，同时避免侵入性神经外科手术固有的风险。与专注于广泛原则的TI描述不同，我们的方案强调后窝的具体解剖限制以及实现FN的个性化优化必要性。

该协议中成功定位FN的关键因素是个体化电场建模及后续电极蒙太奇的优化。FN是一个小型、深层嵌入于复杂解剖环境中的结构，其特征是脑脊液分布和颅骨厚度的变化，使得通用电极配置不足以实现可靠的^刺激。因此，高质量的T1加权MRI数据，以及可选的T2加权图像，且分辨率至少为1毫米，是确保组织切分准确性和模型准确性的关键。如协议中详细说明，需要有限元方法求解器来模拟干涉包络³⁹的空间分布，研究者还必须验证最大包线振幅局限于F...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
72通道电极帽	苏州神经穹顶医疗技术有限公司	中国苏州	脑部刺激用72点电极帽
导电凝胶	不适用	不适用	增强电极-表皮接触的凝胶
柔性卷尺	不适用	不适用	用于测量电极帽接头的头围——nbsp;
NervioWeb 软件平台	苏州神经穹顶医疗技术有限公司	中国苏州	在线脑调节实验平台
NervioX-1000 刺激器	苏州神经穹顶医疗技术有限公司	中国苏州	无创深脑刺激系统
Nuprep皮肤准备凝胶	韦弗与公司	美国科罗拉多州奥罗拉	用于皮肤清洁的磨料膏以增强导电性