膀胱内化疗期间治疗相关性膀胱炎的发生率、危险因素及护理路径关联

摘要

在膀胱内化疗期间，治疗相关性膀胱炎较为常见，可能影响治疗的完成。本回顾性单中心队列研究量化了膀胱炎的发生率，确定了相关的临床和操作因素，并探讨了预防性护理路径是否与较低的膀胱炎负担及更少的治疗中断相关。

摘要

对于非肌层浸润性膀胱癌，经尿道膀胱肿瘤切除术后常规采用膀胱内化疗，但治疗相关性膀胱炎（TRC）可能干扰既定治疗方案。本研究为一项回顾性、单中心、观察性队列研究，旨在量化TRC的发生率，识别相关的临床和操作因素，并探讨预防性护理路径与TRC相关结局之间的关联。我们分析了连续接受膀胱内化疗的120例患者，根据常规临床路径分配情况，将接受标准护理的患者（n = 60）与接受预防性护理路径管理的患者（n = 60）进行比较。在每次记录的灌注后7天内评估TRC的发生情况，并在记录的膀胱内治疗过程中评估无中断完成治疗的情况。TRC事件通过电子病历中预定义的症状记录和随访资料进行采集。采用多变量回归分析评估危险因素，使用事件发生时间分析评估因TRC导致的治疗中断。患者中TRC的发生率为45.8%。从经尿道切除术至首次灌注的时间间隔较短（OR = 每增加7天0.83）、多次导尿尝试（OR = 1.41）以及较高的基线症状负担与TRC风险升高相关。经校正后，接受预防性护理路径管理与较低的TRC发生概率相关（aOR = 0.54，95% CI：0.29–0.98；P = 0.043）。由于本研究为非随机设计且基于常规护理路径分配，这些发现应被解读为校正后的关联性，而非因果干预效应的证据。研究结果提示，在膀胱内化疗期间，TRC是真实世界中显著的临床负担，而结构化的护理记录、基线评估、导尿质量控制、症状监测及早期干预升级可能有助于实现风险分层的随访管理。由于未获取直接的黏膜或生物标志物测量数据，尿路上皮屏障损伤仅作为可能的机制加以讨论，而非已证实的作用。

引言

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是一种异质性疾病，复发率较高，因此术后管理的重点在于降低复发风险，同时限制疾病进展为肌层浸润性膀胱癌^1,2。经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）联合术后膀胱内治疗仍是当前术后管理的核心策略。膀胱内治疗包括化疗药物，如吉西他滨、丝裂霉素C和吡柔比星，以及免疫治疗手段，例如卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG）^3,4。本研究重点关注接受膀胱内化疗的患者；卡介苗仅在广义的膀胱内治疗背景下被提及，但并不归类为化疗。

膀胱内局部接触药物可能引发下尿路症状，包括尿频、尿急、排尿困难、耻骨上不适、夜尿增多和血尿。在本研究中，若这些灌注后刺激性事件在预定义的观察时间窗内发生，并在电子病历中被记录，则统称为治疗相关性膀胱炎（TRC）。既往文献提出，膀胱内暴露可能通过黏膜炎症以及膀胱屏障功能（包括糖胺聚糖层）的潜在破坏，导致尿路上皮刺激⁵。由于本研究未直接检测黏膜生物标志物，尿路上皮屏障损伤被视为一种合理的解释机制，而非直接观察的终点指标。TRC在临床上仍具有重要意义，因为它可能影响症状负担、患者的耐受性以及既定灌注计划的持续进行⁶。

化学性膀胱炎（TRC）在常规治疗中也带来实际挑战。灌注后出现的刺激性症状可能降低患者生活质量，并在后续灌注前增加与治疗相关的焦虑情绪^7,8。化学性或非感染性膀胱炎的临床表现也可能与细菌性尿路感染相似，当症状记录、尿液分析和尿培养结果不完整或不一致时，临床鉴别诊断将变得困难。这种症状重叠可能导致在某些情况下经验性使用抗生素，但除非有明确的感染证据记录，否则对抗生素使用的相关结论应谨慎解读⁹。因此，有必要采用可操作的定义来描述TRC，以区分症状负担、与感染相关的事件、药物使用情况以及治疗中断等不同方面。

随机试验和比较研究为膀胱内治疗的肿瘤学疗效和毒性特征提供了重要证据，但试验人群和严格控制的方案可能无法完全反映常规临床实践中遇到的差异。真实世界电子病历数据有助于描述在日常诊疗中如何记录和管理膀胱内灌注治疗（TRC），特别是在合并症、基线泌尿系统症状、近期术后恢复或操作相关困难的患者中^10,11。然而，由于本研究为回顾性、单中心且样本量有限，其研究结果应被视为特定背景下的观察性证据，而非可广泛推广的因果证据。

因此，本研究采用单中心回顾性提取的临床和护理记录，以估算经尿道膀胱肿瘤电切术后膀胱灌注化疗相关尿路并发症（TRC）的发生率，描述其发生时间和严重程度的模式，识别与TRC相关的临床和操作因素，并探讨在预防性护理路径管理下是否与较低的TRC负担和更好的治疗连续性相关。本研究旨在为护理流程优化提供实用且可核查的证据，而非证明某种随机干预措施的效果。通过明确高风险环节，如TURBT术后早期灌注、反复导尿尝试、基线症状负担以及感染风险记录情况，该分析旨在支持在膀胱内化疗期间开展结构化的症状监测、预警升级及治疗连续性管理¹²。

方案

本研究经温州医科大学附属第二医院伦理委员会批准（批准编号：B2025461X；批准日期：2025年1月10日）。由于本研究采用回顾性收集的常规诊疗记录，不涉及对患者的直接接触或临床管理方式的改变，因此豁免了个人知情同意的要求。在分析前，所有患者身份标识信息（包括姓名、病历号、电话号码和地址）均已被去除。去标识化的数据集存储于设有密码保护的文件中，仅授权的研究人员可访问。

研究设计与数据来源

这是一项回顾性、单中心、观察性队列研究，针对接受膀胱内化疗的非肌层浸润性膀胱癌患者。研究对治疗相关性膀胱炎（TRC）进行了量化，确定了与TRC相关的临床和操作因素，并探讨了在预防性护理路径管理下是否与TRC相关结局存在关联。由于护理路径的分配并非随机化，所有与路径相关的研究结果均被解释为经调整的关联性，而非因果干预效应。

患者筛选时间为2023年1月1日至2024年12月31日。索引日期定义为研究期间首次符合条件的膀胱内化疗灌注日期。每次记录的灌注后7天内评估治疗相关并发症（TRC）。从索引灌注开始，直至计划完成治疗、因TRC导致延迟或中止、因非TRC原因中止、失访或2025年1月31日随访管理截止，评估无中断完成情况。数据提取时间为2025年1月15日至2025年2月28日。

数据来源包括电子病历、化疗医嘱、灌注执行记录、护理评估记录、导尿记录、教育记录、随访记录、实验室报告、尿液分析结果以及尿培养结果。连接膀胱内化疗暴露、操作因素、治疗相关并发症（TRC）表型、护理流程节点及后续治疗结局的概念性数据提取框架如 图1所示。

参与者资格与队列构建

纳入的患者为2023年1月1日至2024年12月31日期间接受过至少一次膀胱内化疗灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌的18岁及以上成年患者。疾病风险分类信息提取自术后病理报告以及电子病历中主治泌尿科医生记录的风险评估。本研究中，低危疾病定义为单发、低级别Ta期肿瘤，且无原位癌或其他高危特征。中危疾病指不符合低危或高危标准的非肌层浸润性膀胱癌，包括复发性、多灶性或体积较大的低级别Ta期肿瘤，或其他经主治泌尿科医生记录为中危的病例。高危疾病特指具有高危非肌层浸润性膀胱癌特征的患者，例如高级别Ta/T1期病变或原位癌，但由于临床判断、患者适宜性、卡介苗（BCG）不可及、不耐受、禁忌证或本地治疗规划等原因，记录中计划采用膀胱内化疗而非卡介苗作为膀胱内治疗方案的患者。仅接受单独卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin）治疗或其他非化疗类膀胱内免疫治疗方案的患者被排除在外。

患者需具备可追溯的化疗医嘱、灌注执行记录、灌注当日的护理记录，以及在索引灌注后7天内的症状或随访记录。每名患者仅纳入一次。若某患者有多次符合条件的治疗过程，则以筛选期内的首次治疗过程作为索引过程，重复的就诊记录将通过同一患者标识符进行关联。

如果患者在治疗当天存在活动性尿路感染、发热，或经医生记录证实需推迟灌注的感染；在首次灌注前7天内因活动性尿路感染使用过全身性抗生素；仅接受过卡介苗（BCG）或其他非化疗类膀胱内灌注方案；缺乏用于确定暴露情况、结局或分组信息的记录；或在7天结局观察期内无随访记录，则被排除在外。

根据电子病历中记录的常规临床路径，将符合条件的患者分为常规护理组或预防性护理路径组。分组机制采用前后对照实施流程：在结构化预防性护理路径实施前接受治疗的患者被分配至常规护理组，实施后接受治疗的患者则被分配至预防性护理路径组。对基线和操作相关变量进行比较并进行调整，以减少选择偏倚和时间混杂因素的影响。筛查及分组流程见图2。

膀胱内化疗暴露的定义及操作因素

膀胱内化疗的暴露信息从化疗医嘱和灌注执行记录中提取。变量包括药物类型、剂量、配制体积、给药途径、计划保留时间、实际保留时间、治疗阶段以及累积灌注次数。每次灌注时，均审查给药记录中的给药地点、导尿方式、药物配制体积、给药途径、输注操作、计划留置时间、实际留置时间、排尿指导，以及患者是否完成了计划的保留时长。根据患者的治疗场所，膀胱内化疗在泌尿科治疗室、门诊手术区域或住院泌尿科病房进行。通过无菌导尿管排空膀胱后，按照科室常规操作，将处方化疗溶液经导尿管缓慢手动推注或借助重力灌注进入膀胱。随后根据记录的方法拔除导尿管或夹闭导尿管，并指导患者将药液保留在膀胱内至计划留置时间，除非出现严重不适、血尿、发热或其他具有临床意义的症状。符合条件的化疗药物包括吉西他滨、吡柔比星、丝裂霉素C和表柔比星。卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin）不被归类为化疗药物。

对于接受经尿道膀胱肿瘤切除术的患者，计算从手术到首次灌注之间的间隔天数。该间隔按每增加7天作为连续变量进行分析，并在描述性分析和事件发生时间分析中分为≤7天、8–14天和>14天三类。

每次灌注的导管插入尝试次数均被记录。一次成功的导管插入记为一次尝试。拔出后重新插入，或任何有记录的重复插入尝试，均计为额外的一次尝试。困难导管插入定义为多次尝试、插入过程中遇到阻力、需要高年资护士或医生协助、因插入困难而更换导管尺寸，或因不适而记录的中断操作。导管相关的肉眼可见出血定义为在导管插入期间或之后立即出现的肉眼血尿、尿液带血，或导管或引流材料上可见血液。

当有记录时，提取了导尿方法、导管尺寸、间歇性或留置导尿管的使用、膀胱引流或灌洗、留置时间、操作不适、导尿尝试次数、困难导尿以及导管相关出血等信息。若未以数值形式明确记录给药速度，则将其编码为“未记录”，而非进行假设。为确保可重复性，所提取的给药变量包括：是否记录灌注为缓慢手动注射、重力辅助灌注或给药方式未明确；给药前是否对膀胱进行引流；灌注后是否拔除导管或夹闭导管；以及在计划留置时间完成前是否发生早期排尿。

标准护理路径

常规护理是指在实施结构化预防性护理路径之前所采用的常规护理流程。该流程包括核对医生医嘱、确认患者身份、常规询问是否存在发热或严重泌尿系统症状、无菌导尿、给予处方规定的膀胱内化疗药物、指导药物保留时间，以及提供一般性建议，要求患者报告严重不适、发热、肉眼血尿或其他令人担忧的症状。

常规护理下的护理记录主要以叙述性和任务为导向，而非基于清单形式。护理记录通常仅记录医嘱核对、患者身份确认、导尿完成情况、药物给药、操作过程中的总体耐受情况，以及必要时的简要灌注后指导。对于基线泌尿系统症状、导尿困难程度、导尿尝试次数、肉眼可见出血、留置时间完成情况以及灌注后症状随访等内容，并无标准化格式的记录要求。这些信息仅在护理人员的叙述性记录、治疗执行记录、门诊病历或随访文件中出现时才被提取。

在标准护理中，基线症状评估通常记录在叙述性护理记录中。尿液检测根据医生医嘱或科室常规操作进行。患者教育通常包括留置时间说明、水化建议以及警示症状，但并不要求采用基于清单的教育方式。随访通过常规门诊或护理实践进行，且结构化的24–72小时随访并非强制要求。医生介入升级基于护士判断、患者主动联系、发热、肉眼血尿、严重排尿困难或治疗不耐受等情况。

预防性护理集束化措施及实施依从性

预防性护理路径包含五个模块。该路径被称为"预防性"，是因为其在每次膀胱内化疗灌注前、期间及灌注后短期内即开始实施，旨在识别基线泌尿系统风险，减少可避免的导尿相关刺激，规范患者教育，及早发现灌注后的早期症状，并在症状导致治疗延迟或中断之前触发临床医生评估¹³。该路径并非用于替代医生主导的治疗，也不用于证明某种干预措施的因果效应。相反，它将膀胱内治疗的安全性建议和术后灌注护理原则转化为可审计的护理步骤¹⁴。与主要依赖叙述性记录、患者主动联系和护士主观判断的标准护理不同，预防性护理路径要求完成结构化检查表、遵循预定义的升级标准、进行固定时间窗口的随访，并记录临床医生与护士之间的沟通。

实施前，泌尿科护士接受了科室层面的路径培训。培训内容涵盖灌注前风险筛查、尿液状态评估、导尿操作质量记录、症状识别、患者教育内容、24–72小时随访记录以及向医生上报的指征。培训由泌尿科护理负责人联合一名主管泌尿科医生在常规科室培训会议期间进行。护士被要求在每次灌注操作时完成检查表，且在实施初期会对检查表的填写情况进行审查，以提高记录的一致性。

模块1：灌注前风险评估与感染筛查。每次膀胱灌注前，负责的泌尿科护士需评估患者的基础排尿症状、发热、排尿困难、肉眼血尿、12个月内尿路感染史、糖尿病、免疫抑制状态、近期抗生素使用情况、经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）至灌注的间隔时间，以及可获得的尿液分析结果。该评估通过结构化的灌注前检查清单进行记录，而非仅依赖叙述性护理记录。检查清单内容包括体温状况、当前尿频、尿急、排尿困难、夜尿或下腹不适、肉眼可见的血尿、近期抗生素暴露、尿路感染史、糖尿病或免疫抑制病史、近期导尿困难情况，以及可获得的尿液检测结果。若出现发热、疑似感染、严重的基线排尿症状、肉眼血尿或异常尿液检查结果，则在灌注前需由医师进行复核¹⁵。本模块与常规护理不同：常规护理仅常规询问发热或严重症状，并在医嘱下进行尿液检测，而预防性路径则要求在每次灌注前必须完成并记录风险筛查。

模块2：标准化导管插入与药物灌注。护士执行手部卫生、无菌准备、药物及剂量核对、导管尺寸选择、轻柔插入导管、记录导管插入尝试次数、记录可见出血或明显不适情况，并在导管插入困难时及时上报。导管插入操作包括确认患者身份和化疗医嘱、保护患者隐私、准备无菌区域、执行手部卫生、尿道消毒、根据性别、解剖结构及既往导管插入困难史选择合适的导管尺寸、缓慢无阻力地插入导管、在给药前完全排空膀胱，以及记录导管插入过程是否顺利或存在困难。药物灌注记录需包含所用导管的类型和尺寸（如已记录）、导管插入尝试次数、插入过程中是否存在阻力、患者不适情况、是否出现可见出血、灌注前膀胱是否已排空、药物是否经导管给药，以及灌注后导管是否被拔除或夹闭。若两次尝试均未成功，或出现明显阻力，或观察到可见出血，则应停止进一步操作，并需由高年资护士或医生进行评估¹⁶。本模块与常规护理不同之处在于，常规护理主要记录导管插入和药物给药的完成情况，而预防性路径则要求系统记录导管插入质量指标，并执行预设的“停止-评估”规则。

模块3：灌注后教育。灌注结束后，立即向患者提供以下指导：计划的药物留置时间、排尿注意事项、在临床允许的情况下增加水分摄入、可能出现的轻度刺激症状、需要警惕的症状、联系医护人员的流程，以及避免在未经临床评估的情况下自行使用抗生素。教育核查清单包括：医嘱规定的留置时间、若患者无法按计划时间保留药物时应采取的措施、留置期结束后排尿时的注意事项、在无禁忌证时的饮水建议、可能出现的轻度尿频或烧灼感，以及需要及时联系医护人员的警示症状。警示症状包括发热、肉眼血尿、严重排尿困难、严重的膀胱疼痛或痉挛、症状持续或加重超过48–72小时、无法排尿、疑似感染，或影响患者继续治疗意愿的任何症状。同时告知患者如何联系门诊单位、病房护士或主管临床团队，并建议在可能的情况下，未经临床评估或尿液检测前不要自行开始使用抗生素¹⁷。该模块与常规护理不同，常规护理中的健康教育通常为泛泛的口头说明，而本预防路径则要求通过核查清单对药物留置时间指导、预期症状、警示症状、联系方式及抗生素使用建议进行书面记录。

模块4：结构化的24–72小时随访。随访通过门诊复查、电话联系或电子病历记录在灌注后24–72小时内完成。随访检查表记录了尿频、尿急、排尿困难、夜尿、下腹不适或膀胱痉挛、血尿、发热、药物使用情况，以及症状是否影响日常活动或继续治疗的意愿。随访格式是标准化的，内容包括症状是否存在、大致出现时间、症状严重程度、是否持续或加重、是否发热、是否血尿、是否在计划留置时间结束前提前排尿、是否使用缓解症状的药物、是否使用抗生素、是否有计划外的门诊或急诊就诊，以及下一次灌注是否需要医生评估或可能延迟。随访由负责的泌尿科护士或经过培训的泌尿科随访护士完成。根据预设的升级标准¹⁸，异常发现将及时通报给主治泌尿科医生或当班泌尿科临床医生。该模块与常规护理不同，因为常规护理不要求在每次灌注后固定于24–72小时内进行随访，也无结构化的症状检查清单。

模块5：分级管理与临床医生-护士协作。出现发热、肉眼血尿、疑似感染、严重排尿困难或膀胱疼痛、症状持续或加重超过48–72小时、≥2级TRC、尿培养阳性、经验性抗生素启动、急诊就诊，或计划延迟或中断下一次灌注时，均需由医师进行评估。评估流程遵循结构化的护士向临床医生逐级上报模式。护士需汇总灌注日期、化疗药物、计划及实际留置时间（如已记录）、提前排尿情况、导尿困难或肉眼出血、当前症状、是否发热、现有的尿液分析或培养结果、用药情况，并明确是否需要延迟治疗、尿液检测、对症治疗、抗生素评估或急诊评估。由一名责任护士发起评估，由主管泌尿科医生或当班泌尿科临床医生做出临床决策。当首名护士遇到导尿困难或症状严重程度不明确时，可请资深护士在向医生上报前重新评估¹⁹。本模块与常规护理不同之处在于，常规护理中的上报主要依赖护士判断或患者主动联系，而本预防性路径则采用预定义的评估触发条件和结构化的信息交接流程。

实施依从性在灌注环节层面通过五项清单条目进行评分：灌注前风险评估、感染筛查或尿液状态审查、标准化导尿记录、灌注后教育以及结构化的24–72小时随访。每项若完成并有记录则计1分，若缺失或无记录则计0分。总分范围为0至5分。高依从性定义为4–5分，低依从性定义为0–3分。清单条目缺失计为0分，除非在病历其他部分有明确记录表明已完成。依从性评分基于护理记录，并在结局建模前完成。由于本研究为回顾性研究，依从性的评估仅依据已有记录的证据；未记录的完成情况不予认定。选择这五项依从性条目是因为它们代表了预防性路径与常规护理之间主要的操作差异：强制性的灌注前筛查、有记录的尿液状态审查、结构化的导尿质量记录、基于清单的患者教育以及固定时间窗内的灌注后随访。该评分方法用于评估基于文档记录的实施完整性，而非个体护士的表现²⁰。

治疗相关性膀胱炎的定义与分级

主要结局为膀胱内化疗后7天内出现的新的或明显加重的下尿路刺激症状，定义为治疗相关性膀胱炎（TRC）。符合条件的症状包括尿频、尿急、排尿困难、耻骨上不适或膀胱痉挛、夜尿增多、肉眼血尿，或在病历、护理记录、门诊随访、电话随访或治疗延迟记录中记载的具有临床意义的刺激性不适。

由于目前尚无普遍采用的、专门用于回顾性记录常规护理和电子病历中化疗相关性膀胱炎的分级系统，因此本研究采用基于症状负担、功能影响和干预需求的CTCAE样研究特异性规则对TRC严重程度进行分级²¹。1级TRC定义为轻度刺激性症状，无需处方药物治疗，无计划外就诊、治疗延迟或功能受限。功能受限指记录显示排尿症状干扰睡眠、日常活动、居家或病房外活动能力、工作或常规活动参与意愿、继续灌注治疗的意愿，或完成计划保留时间的能力。2级TRC定义为中度症状，需使用缓解症状药物、额外临床沟通、尿液检测，或有记录的护士或医生干预管理，但未达到急诊处理或治疗终止的程度。3级TRC定义为严重症状，导致急诊就诊、计划外侵入性泌尿系统评估、灌注延迟至少7天、治疗中断、终止，或医生记录明确表明无法继续按计划进行治疗。计划外侵入性泌尿系统评估指因严重血尿、尿潴留、怀疑血凝块潴留、严重膀胱疼痛或灌注后症状持续而实施的症状驱动性导尿管重新置入、膀胱冲洗、膀胱镜检查或其他计划外器械性泌尿道评估。为计划内化疗操作进行的常规导尿不计入TRC分级中的侵入性评估。≥2级TRC被定义为具有临床意义的TRC，因其反映了需要药物治疗、额外临床评估、尿液检测、护士或医生干预管理、治疗延迟、中断或急诊级别医疗干预的症状²²。

结局裁定由两名经过培训的临床数据提取人员根据预定义的规则进行。在数据提取之前，两名提取人员均使用研究代码本接受培训，代码本中规定了7天结局观察窗口、符合条件的治疗相关并发症（TRC）症状、严重程度分级标准、感染相关表型标准、医疗资源使用变量，以及处理模糊或不完整记录的规则。第一名提取人员筛查了医疗、护理、门诊、电话随访、实验室检查及治疗延迟记录。第二名提取人员独立审查所有严重程度≥2级的事件、感染相关事件、治疗延迟事件以及存在疑问的病例。有疑问的病例由第二名研究人员进行复核，并与泌尿科临床医生通过共识方式解决。负责裁定的临床医生为具有膀胱内治疗经验的泌尿科医生或泌尿科临床医生，且不参与将患者分配至标准护理组或预防性护理路径组。裁定者需审阅提取的证据、症状发生时间、尿液检测结果、用药记录、治疗延迟记录及临床医生的文档，以判断该事件是否符合TRC的定义及其严重程度分级。裁定人员未参与最初的护理路径分配。由于护理记录可能提示所采用的路径，因此完全对分组情况设盲并不总是可行。为减少分类偏倚，裁定表格要求提取人员对两组均采用相同的症状观察窗口、严重程度阈值、感染相关标准及治疗延迟规则。意见分歧通过共识解决，且不会仅因患者属于预防性护理路径组而将其结局升级。

与TRC相关的医疗资源利用包括缓解症状药物的使用、与膀胱炎相关的抗生素使用、非计划的门诊或急诊就诊、因症状导致的灌注延迟，以及因膀胱炎导致的治疗中断或终止。只有当记录明确将药物使用、就诊、延迟、中断或终止与定义结局时间窗内的灌注后泌尿系统症状、疑似膀胱炎、血尿、膀胱疼痛或感染相关评估相关联时，才将其归因于TRC。

感染相关表型分类

TRC事件被分为感染相关性和非感染性两类。该表型分类用于区分具有支持性感染证据的灌注后刺激性症状事件，以及更符合化学性或非感染性膀胱刺激的事件²³。若在灌注后7天内记录到以下至少一种情况，则将事件归类为感染相关性：尿培养阳性，且达到当地实验室规定的临床显著性菌尿的阈值；医生诊断为尿路感染，并有尿液分析或培养证据支持；发热伴有泌尿系统症状并接受抗生素治疗；或明确为疑似或确诊尿路感染而开具抗生素治疗，并有支持性的临床记录。

尿液分析证据包括脓尿、亚硝酸盐阳性、白细胞酯酶阳性，或由治疗医师解释为支持感染的其他实验室指标。在无培养证实的情况下，经验性使用抗生素不会被自动归类为与感染相关，除非病历中记录了经医师评估的尿路感染或支持性尿液分析结果。本分类中的刺激性症状指膀胱内化疗后出现的尿频、尿急、排尿困难、夜尿、耻骨上不适、膀胱痉挛、刺激性膀胱疼痛或肉眼血尿²⁴。若事件仅出现上述刺激性症状，但无记录发热、尿培养阳性、支持感染的尿液分析结果、医师诊断的尿路感染或针对感染使用抗生素的依据，则被归类为非感染性或化学性治疗相关并发症（TRC）。对于感染证据不完整的事件，在主要TRC分析中予以保留，并在敏感性分析中进行考察。该方法旨在避免将所有灌注后尿路不适均误判为尿路感染，同时仍在主要安全性分析中保留不确定病例。

基线症状负担、感染风险及协变量

基线下尿路症状（LUTS）负担根据灌注前的临床或护理记录进行评估。由于本项回顾性研究使用的是常规电子病历，而非前瞻性施用的经过验证的症状问卷，因此LUTS评分被重构为一种基于实际诊疗记录的实用性症状评分。该评分旨在捕捉膀胱内化疗前的基线排尿症状负担，而非取代经过验证的LUTS评估工具²⁵。LUTS评分范围为0至12分，包含四个维度：尿频、尿急、排尿困难以及夜尿或下腹不适。每个维度按0至3分评分：0分表示无症状；1分表示轻度；2分表示中度；3分表示重度或影响日常活动。当记录中描述症状存在但程度轻微、偶发或不影响正常活动时，评分为1分；当症状被描述为中等程度、反复出现、需要关注或引起明显不适时，评分为2分；当症状被记录为严重、持续存在、干扰睡眠、限制活动或影响继续治疗的意愿时，评分为3分。总分被分为三类：轻度（0–3分）、中度（4–7分）和重度（8–12分）。基线症状负担为中至重度定义为评分≥4分。当病历中未明确分级症状严重程度时，采用记录内容所支持的最低严重程度进行评分。如果灌注前记录中未提及某一症状，仅当病历明确注明无排尿症状时，才将其评分为“无症状”；否则，症状记录缺失被视为信息不可用，而非默认无症状。由于该评分系从常规临床记录中重构而来，而非基于正式验证的问卷，因此被视为一种实用性的临床症状评分，用于风险校正和亚组描述，而非作为经过验证的患者报告结局指标²⁶。

高基线感染风险定义为在首次灌注前存在以下至少两项情况：12个月内发生过尿路感染、糖尿病、免疫抑制或长期使用皮质类固醇或免疫抑制剂、基线期脓尿或尿液感染标志物阳性、留置导尿管，或医生记录中明确指出感染风险升高。选择这些因素是因为它们在临床记录中通常可获得，且可能提示患者对尿路感染的易感性增加、灌注后泌尿系统症状风险升高，或在感染性与非感染性膀胱炎之间的诊断存在不确定性²⁷。基线期脓尿或尿液感染标志物阳性包括记录在案的脓尿、白细胞酯酶阳性、亚硝酸盐阳性，或其他由治疗医生判断支持可能存在感染的尿液检测结果。仅当病历中明确描述患者存在感染风险升高、反复尿路感染风险、免疫功能低下状态，或需要加强感染监测时，才接受医生记录的感染风险升高判断。

协变量包括年龄、性别、糖尿病、免疫抑制、12个月内既往尿路感染史、既往盆腔放疗史、基线下尿路症状（LUTS）评分、基线感染风险状态、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）风险分类、膀胱内灌注药物、治疗阶段、剂量或容量、留置时间分类、累积灌注次数、经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）至首次灌注的间隔时间、导尿方式、导尿尝试次数、困难导尿、肉眼出血、记录完整性、灌注前评估、健康教育实施、结构化24–72小时随访、症状评分以及及时升级处理。在建模前，这些协变量被分为五个领域：人口学与基线临床因素、肿瘤及治疗相关因素、基线泌尿与感染风险因素、操作相关因素以及护理流程因素。人口学与基线临床因素包括年龄、性别、糖尿病、免疫抑制、既往尿路感染史和既往盆腔放疗史。肿瘤及治疗相关因素包括NMIBC风险分类、膀胱内灌注药物、治疗阶段、剂量或容量、留置时间分类、累积灌注次数以及TURBT至首次灌注的间隔时间。基线泌尿与感染风险因素包括重建的LUTS评分和基线感染风险状态。操作相关因素包括导尿方式、导尿尝试次数、困难导尿和肉眼出血。护理流程因素包括记录完整性、灌注前评估、健康教育实施、结构化24–72小时随访、症状评分以及及时升级处理。纳入这些变量的原因是，在该非随机回顾性队列研究中，它们可能合理地影响治疗相关并发症（TRC）的发生、症状检出、治疗耐受性或路径分配²⁸。

缺失数据处理

对所有基线、暴露、操作、护理过程及结局变量的缺失情况进行了评估。在完成电子病历、化疗医嘱、灌注执行记录、护理记录、导尿记录、实验室报告、门诊记录和随访资料的链接后，检查了数据的完整性。通过患者标识符、灌注日期、化疗医嘱和执行记录来识别重复记录。当重复条目指向同一次灌注时，保留信息最完整的记录，并通过核对原始化疗医嘱、护理执行记录和随访记录来解决信息冲突。数据提取流程包括源数据库、筛选、重复数据处理、结局判定和缺失数据处理，详见图1。

缺失分组信息、首次灌注日期或主要TRC结局的患者被排除。这些变量被视为必要变量，因为它们用于确定路径暴露、时间起点和主要结局。对于纳入的患者，按变量报告协变量的缺失情况。在建模前会审查缺失的程度和模式，以区分记录不可用与明确记录为阴性结果的情况。当缺失比例较低时，主要模型采用完整病例分析。低缺失定义为协变量缺失程度有限，不会实质性减少分析样本量或影响模型稳定性。当协变量缺失具有临床相关性时，在敏感性分析中采用缺失指示符分析。对于临床重要但记录不完整的协变量，在敏感性分析中设立缺失指示符类别，以避免仅因某一调整变量缺失而排除患者。未对主要或次要结局值进行填补，对于缺乏足够记录以判定主要TRC结局的患者予以排除，而非假定其无事件发生²⁹。

对于操作级别的记录，未记录的检查项目被视为未完成。除非记录中明确说明无困难或出血，否则缺失的操作记录不被解释为无困难或无出血。例如，仅当记录明确注明未发生导尿困难、可见出血、早期排尿或留置时间完成等情况时，才将其编码为“无”。如果记录中未提及，该项目在操作变量提取时被编码为“未记录”。然而，在依从性评分中，未记录的检查项目计分为0，因为依从性评分旨在衡量记录中体现的实施完整性，而非实际发生但未记录的护理行为。此规则用于避免在回顾性记录中高估路径依从性。相同的缺失数据处理规则同时应用于标准护理组和预防性护理路径组，以减少因路径组记录更为详细而导致的分类偏倚。

统计分析

连续变量以均值±标准差或中位数与四分位间距表示。分类变量以频数和百分比表示。组间比较对连续变量采用t检验或Wilcoxon秩和检验，对分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。

患者水平的灌注相关并发症（TRC）发生率定义为：在观察的治疗过程中，每个患者在每次灌注后7天窗口期内至少发生一次TRC事件的患者所占的比例。灌注水平的TRC发生率定义为：每100次记录的灌注中发生的TRC事件次数。由于重复灌注在患者内部存在聚集性，灌注水平的推断分析采用具有稳健标准误的广义估计方程。患者水平的分析为主要分析。

对标准护理组与预防性护理路径组在任何治疗相关并发症（TRC）、≥2级TRC、复发、症状缓解药物使用、与膀胱炎相关的抗生素使用、非计划就诊以及因症状导致的治疗延迟或中断等方面进行了未调整的比较。这些比较结果采用描述性方式进行解读。

主要的多变量模型以患者水平的TRC作为因变量。由于观察到55例患者水平的TRC事件，模型保持了简洁性。核心校正模型包括治疗路径、TURBT至首次灌注的时间间隔、导尿尝试次数、基线LUTS负担、基线感染风险状态以及既往尿路感染史。其他变量在敏感性分析中进行了检验。通过事件数与变量数之比、系数稳定性、置信区间宽度以及替代模型设定来评估模型的稳定性。采用Firth惩罚逻辑回归作为小样本稳健性检验。

倾向性评分分析被用作非随机化路径比较的次要混杂控制策略。倾向性评分模型利用结局发生前可获得的年龄、性别、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）风险类别、膀胱内灌注药物、经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）至首次灌注的时间间隔、基线下尿路症状（LUTS）负担、基线感染风险状态、既往尿路感染史、糖尿病以及基线或操作相关的导尿指征，来估计接受预防性护理路径管理的概率。主要的倾向性评分方法采用稳定化的逆概率处理加权法。使用标准化均值差异评估协变量平衡，差异值低于0.10被视为可接受。倾向性评分协变量调整和倾向性评分匹配被用于敏感性分析。

对首次发生治疗相关并发症（TRC）的时间和无中断完成治疗的时间进行了事件发生时间分析。时间起点为索引灌注日期。对于首次发生TRC的时间，事件定义为首次记录到的TRC发作。未发生TRC的患者在以下最早发生的时间点进行删失：最后记录的随访时间、计划疗程完成、因非TRC原因终止治疗、失访，或2025年1月31日。对于无中断完成治疗的分析，事件定义为与TRC相关的延迟、中断或终止治疗。因非TRC原因的终止被视为删失事件，并在敏感性分析中作为竞争事件进行评估。采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验进行描述性分析。当报告调整后的风险比时，使用带有稳健方差估计的Cox模型。通过图形检查和Schoenfeld残差检验来验证比例风险假设。

亚组分析考察了高基线感染风险、经尿道膀胱肿瘤电切术后7天内早期灌注、中重度基线下尿路症状负担，以及导尿困难或多次尝试导尿等情况。这些分析预先设定，但属于探索性分析。检验了交互作用项，除非交互作用检验支持效应修饰，否则亚组特异性估计值不被解释为不同通路关联。

敏感性分析考察了替代的 TRC 时间窗、≥2 级 TRC、排除感染相关事件、非感染性和感染性表型、替代的倾向评分策略、Firth 惩罚回归以及替代的缺失数据处理方法。主要终点是在预先设定的观察框架内以患者为单位的任何 TRC。对次要分析、亚组分析、灌注水平分析和事件发生时间分析均视为探索性分析并用于提出假设。所有检验均为双侧检验，以 P < 0.05 作为名义显著性阈值。分析采用 R 4.3.2 版本进行。

结果

队列特征及预防性护理路径的记录采纳情况

共纳入120例接受膀胱内化疗的患者，其中标准护理组60例，预防性护理路径组60例。队列以男性为主（81.7%），年龄以中老年为主。两组间基线人口学和临床特征总体具有可比性（表1）。经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）至首次灌注的中位间隔时间为10天（IQR，7–14），28.3%的患者在TURBT后7天内开始灌注治疗（表1）。

基线尿液状况显示，下尿路症状（LUTS）评分在0–12分量表上的平均值为4.8 ± 2.6。基线尿液分析显示，12.5%的患者每高倍视野（HPF）白细胞（WBC）计数≥10，18.3%的患者每高倍视野（HPF）红细胞（RBC）计数≥20。表1肿瘤风险分布包括低危疾病占21.7%，中危疾病占52.5%，以及未使用卡介苗治疗的高危疾病占25.8% (表1）。困难插管在9...

讨论

这项回顾性单中心队列研究发现，接受膀胱内化疗的患者中，治疗相关性膀胱炎（TRC）的记录十分常见。近一半的队列患者至少经历了一次TRC发作，超过五分之一的患者发展为2级或以上的TRC。这些发现与既往报道一致，表明膀胱内治疗可能伴随具有临床意义的泌尿系统毒性及治疗相关不适³⁰。在本队列中，TRC不仅限于刺激性症状。它还与缓解症状药物的使用、与膀胱炎相关的抗生素处方、非计划就诊以及因症状导致的膀胱内治疗延迟或中断有关。这一模式支持将TRC视为一种影响医疗管理的事件，而非膀胱内治疗期间轻微且短暂的主诉³¹。尽管卡介苗（BCG）相关毒性与化疗相关膀胱炎在机制上不同，但既往关于膀胱内治疗耐受性的证据也表明，泌尿系统不良事件可能影响治疗的连续性和患者的依从性³²。

手术时机和操作相关发现增加了具有临床意义的细节。经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）后至首次灌注的时间间隔越短，发生治疗相关并发症（TRC）的概率越高，提示术后早期灌注可能处于泌尿道更易受损的时...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
一次性无菌导尿管，12–16 Fr	Well Lead Medical Co., Ltd.	生产厂家产品信息页面：Wellead 泌尿科导管 / 全硅胶 Foley 导管	用于膀胱内导尿和膀胱灌注操作
电子病历系统	温州医科大学附属第二医院	不适用；机构内部电子病历系统	人口统计学数据、诊断、合并症、治疗记录、临床记录及随访资料的来源
注射用盐酸表柔比星	辉瑞公司或医院采购的同等生产厂家	生产厂家处方信息或机构药房采购记录	化疗医嘱中记录的膀胱内化疗药物
随访记录文档	温州医科大学附属第二医院	不适用；机构门诊、电话及护理随访记录	24–72 小时随访完成情况、灌注后症状、护理升级及治疗中断记录的来源
注射用吉西他滨	江苏恒瑞医药集团有限公司	生产厂家产品信息页面：注射用吉西他滨	化疗医嘱中记录的膀胱内化疗药物
膀胱内化疗执行日志	温州医科大学附属第二医院	不适用；机构治疗执行记录	灌注日期、执行状态、留置时间、导尿相关记录及累计灌注次数的来源
Microsoft Excel	Microsoft Corporation	https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel	数据核查、初步数据清洗、表格准备及提取变量的验证
注射用丝裂霉素C	医院采购的同等生产厂家	机构药房采购记录	化疗医嘱中记录的膀胱内化疗药物
注射用盐酸吡柔比星	深圳万乐药业有限公司或医院采购的同等生产厂家	机构药房采购记录	化疗医嘱中记录的膀胱内化疗药物
R 软件包：geepack	CRAN	https://cran.r-project.org/package=geepack	用于灌注水平聚类结局的广义估计方程分析
R 软件包：ggplot2	CRAN	https://cran.r-project.org/package=ggplot2	生成分布图及可用于发表的统计图表
R 软件包：ipw	CRAN	https://cran.r-project.org/package=ipw	用于倾向性评分调整分析的稳定化逆概率处理加权
R 软件包：logistf	CRAN	https://cran.r-project.org/package=logistf	小样本稳健性分析中的Firth惩罚逻辑回归
R 软件包：MatchIt	CRAN	https://cran.r-project.org/package=MatchIt	倾向性评分匹配的敏感性分析
R 软件包：survival	CRAN	https://cran.r-project.org/package=survival	Kaplan–Meier 分析、Cox 比例风险模型及事件发生时间分析
R 软件包：survminer	CRAN	https://cran.r-project.org/package=survminer	Kaplan–Meier 曲线及风险人数表的可视化
R 软件包：tableone	CRAN	https://cran.r-project.org/package=tableone	基线特征表及标准化均数差的计算
R 软件，版本 4.3.2	R Foundation for Statistical Computing	https://www.r-project.org/	统计分析、回归建模、事件发生时间分析及图表生成
尿液分析报告	温州医科大学附属第二医院临床实验室	不适用；机构实验室信息系统	基线尿液白细胞、红细胞、亚硝酸盐、白细胞酯酶及感染风险指标的来源
尿培养报告	温州医科大学附属第二医院临床实验室	不适用；机构实验室信息系统	用于感染相关表型分类的尿培养结果来源