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方法文章

托珠单抗治疗难治性巨噬细胞活化综合征合并全身型幼年特发性关节炎的治疗与监测方案

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DOI：

10.3791/70988

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2026年5月15日

 , 
1Pediatrics Department, Maternity and Child Healthcare Hospital, 2Pharmacy Department, Maternity and Child Healthcare Hospital

本文内容

摘要

本方案描述了托珠单抗联合糖皮质激素和环孢素A作为挽救治疗，用于治疗系统性幼年特发性关节炎患儿中难治性巨噬细胞活化综合征。

摘要

本研究评估了托珠单抗（tocilizumab, TCZ）在治疗系统性幼年特发性关节炎（sJIA）相关难治性巨噬细胞活化综合征（MAS）患者中的治疗有效性和安全性。共纳入2021年至2022年间确诊的100例患者。接受标准治疗（糖皮质激素联合环孢素A）的患者被分配至对照组（n = 30），而接受TCZ联合治疗的患者被分配至研究组（n = 70）。治疗方案包括静脉注射甲泼尼龙冲击治疗，随后口服泼尼松逐渐减量，联合环孢素A（通过谷浓度监测调整剂量），以及每2周一次的TCZ给药。观察指标包括实验室参数、细胞因子谱（IL-6、IL-18、IFN-γ、sCD25、sCD163）、sJADAS27评分、临床反应及24个月内的不良事件。TCZ组在实验室指标的正常化速度更快，炎症性细胞因子水平下降更显著（P < 0.05）。在第14天时，TCZ组的缓解率更高（71.4% vs. 33.3%），复发率更低，且糖皮质激素暴露量减少。TCZ组的不良事件发生率也较低（25.7% vs. 46.7%，P < 0.05）。这些结果表明，以TCZ为基础的联合治疗方案对难治性sJIA-MAS具有良好的疗效和耐受性，是一种有效的挽救性治疗策略，并支持对该治疗方案进行进一步的前瞻性评估。

引言

全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是一种自身炎症性亚型，约占幼年特发性关节炎（JIA）诊断病例的10%–15%，其特征为每日规律性发热、一过性鲑鱼色皮疹以及关节炎1。巨噬细胞活化综合征（MAS）是sJIA的一种危及生命的并发症，由T细胞和巨噬细胞过度活化所致，可引发细胞因子风暴并导致多器官功能衰竭2。约10%的sJIA患者会发展为显性MAS，严重病例的死亡率可达20%–40%3,4。由于MAS的症状常与sJIA发作重叠，诊断仍具挑战性；尽管2016年分类标准的敏感性有所提高，但仍可能无法识别非典型或早期病例5。

目前，针对全身型幼年特发性关节炎相关巨噬细胞活化综合征（sJIA-MAS）的治疗策略主要以高剂量糖皮质激素（GC）联合环孢素A（CsA）作为一线治疗方案6。标准治疗方案包括静脉注射甲泼尼龙冲击治疗（15–30 mg/kg/天，持续3天），随后口服泼尼松（1–2 mg/kg/天），同时联合口服CsA（4–6 mg/kg/天），并进行谷浓度监测7。然而，这种传统治疗方法存在显著局限性。约30%的患者对一线治疗反应不足，且长期免疫抑制会增加严重感染、肾毒性及生长障碍的风险8。对于治疗反应不佳的患者，二线治疗选择包括依托泊苷、阿那白滞素，以及新兴药物如依那帕鲁单抗（抗干扰素-γ单克隆抗体）和雷帕霉素（mTOR抑制剂），但在儿童MAS中的临床应用经验仍较为有限7,9。

托珠单抗（Tocilizumab, TCZ）是一种靶向白细胞介素-6（IL-6）受体的重组人源化单克隆抗体，是系统性幼年特发性关节炎（sJIA）治疗的核心药物10。然而，其在sJIA相关巨噬细胞活化综合征（sJIA-MAS）中的作用仍存在争议，部分研究报道TCZ可能诱发或加重MAS11,12。但新近证据表明，在特定患者群体中TCZ具有治疗获益13,14。一项中国多中心研究（ChiCTR2300070171）提出的“炎症负荷分层”概念支持早期使用TCZ干预，以预防以干扰素-γ为主导的免疫失衡，尽管该研究结果尚待公布8。最近一份病例报告表明，在TCZ治疗失败后序贯使用鲁索利替尼（ruxolitinib）进行靶向阻断，可实现快速缓解15。长期随访研究进一步显示，TCZ可持续控制炎症、减少糖皮质激素暴露，并改善生长结局16。

sJIA-MAS 的管理仍存在显著空白。目前缺乏可预测托珠单抗（TCZ）治疗反应或 MAS 复发的可靠预测指标。一些生物标志物，如可溶性分化簇25（sCD25）和可溶性分化簇163（sCD163），与疾病活动度相关；然而，其在动态监测中的作用尚不明确。此外，白细胞介素-1抑制剂在西方国家被推荐作为一线治疗，但在亚洲人群中似乎疗效有限17,18。芦可替尼显示出一定的治疗前景，但其在儿童中的安全性仍需进一步评估。此外，即使 MAS 得到有效控制，患者仍可能出现骨质疏松、生长迟缓和心血管并发症等后遗症，因此需要进行全面的康复治疗和代谢管理19。

基于上述背景，本研究对100例难治性全身型幼年特发性关节炎相关巨噬细胞活化综合征（sJIA-MAS）病例进行了回顾性分析，全面评估了托珠单抗（tocilizumab, TCZ）的治疗效果及安全性。与以往主要关注单一临床终点的研究不同，本研究采用多维度评价体系，涵盖系列实验室指标（血液学、生化学、凝血功能及炎症标志物）、动态细胞因子谱分析（IL-6、IL-18、IFN-γ、肿瘤坏死因子-α、sCD25 和 sCD163）、疾病活动度评分（sJADAS27）以及长期临床结局，包括糖皮质激素减量情况和复发率。本研究评估在标准治疗（GC + CsA）基础上加用托珠单抗是否有助于改善发热控制、加速实验室指标恢复正常，并促进器官功能障碍的逆转。通过系统追踪炎症标志物和细胞因子网络的时间动态变化，本研究旨在填补中国儿童难治性MAS靶向治疗领域的现有证据空白，并为这一高危人群制定分层、精准的干预策略提供依据，以改善长期生存率和预后。

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方案

本回顾性研究分析了匿名化的临床档案，已根据《赫尔辛基宣言》获得秦皇岛市妇幼保健院伦理委员会的批准（批准号：QFY000286）。由于本研究为回顾性研究，且使用了既往已存在的匿名临床数据，伦理委员会免除了知情同意的要求。所用试剂、化学品和软件列于材料表中。

1. 患者选择与队列构建

  1. 筛查电子病历系统，识别2021年2月至2022年12月期间所有被诊断为系统性幼年特发性关节炎（sJIA）的儿童。选择有明确记录的继发巨噬细胞活化综合征（MAS）并发症的患者。
  2. 依次应用纳入标准：
    1. 根据国际风湿病协会联盟（ILAR）2004年分类标准确认sJIA诊断20。
    2. 使用2016年sJIA-MAS分类标准验证MAS诊断21。需有明确记录的发热，且血清铁蛋白>684 ng/mL，并满足以下任意两项：血小板计数 ≤ 181 × 109/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 48 U/L、甘油三酯 > 1.76 mmol/L，或纤维蛋白原 ≤ 3.6 g/L。
    3. 确定对初始治疗反应不足的患者。仅在对标准一线治疗反应不佳的患者中加用托珠单抗（tocilizumab）。
    4. 将治疗反应不足定义为持续发热（体温>38.5 °C），且在接受标准治疗≥7天后，血清铁蛋白水平较治疗前峰值下降<50%。
    5. 将标准治疗定义为静脉注射甲泼尼龙冲击（累积剂量≥30 mg/kg）联合口服环孢素A（CsA）≥5 mg/kg/天22。
    6. 在确认治疗反应不足后立即启动托珠单抗治疗，通常在第0天评估后的24–72小时内开始。
      注：由于在研究期间（2021–2022年）中国可及性有限，且该药物未获准用于儿童此类适应症，本队列中未使用阿那白滞素（一种白细胞介素-1抑制剂）。因此，CsA和托珠单抗成为处理治疗反应不足的可及的二线选择。
    7. 确保患者年龄在2至16岁之间，且在治疗反应不足发生时病程≥3个月。
  3. 应用排除标准：
    1. 排除有明确活动性感染的患者，包括细菌感染（血培养阳性）、病毒感染（EB病毒或巨细胞病毒PCR阳性）、真菌感染、活动性结核病或人类免疫缺陷病毒血清阳性。
    2. 排除患有恶性肿瘤、先天性免疫缺陷疾病、严重心力衰竭（纽约心脏协会III–IV级）或肝硬化（Child–Pugh B或C级）的患者。
    3. 排除存在严重血细胞减少（中性粒细胞绝对计数<1.0 × 109/L 或血小板计数<50 × 109/L）或严重肝损伤（丙氨酸氨基转移酶（ALT）或AST >10 × 正常值上限）的患者。
    4. 排除在难治性MAS发作前3个月内接受过生物制剂（如抗白细胞介素-1、抗白细胞介素-6或JAK抑制剂）治疗的患者。
    5. 排除关键数据缺失超过>20%的患者（例如连续铁蛋白测量值、糖皮质激素剂量记录）。
  4. 建立治疗组：
    1. 根据满足难治性MAS标准后的治疗方案，将患者分为两组。
    2. 定义对照组：仅接受糖皮质激素和CsA治疗的患者。
    3. 定义研究组：在糖皮质激素和CsA基础上加用托珠单抗的患者（图1）。

2. 联合免疫调节治疗的给药

  1. 启动高剂量糖皮质激素治疗23:
    1. 静脉注射甲泼尼龙15–30 mg/kg/天（每日最大剂量1 g），持续3天。
    2. 转换为口服泼尼松 1–2 mg/kg/天，分 2–3 次给药（最大剂量 60 mg/天）。
  2. 启动并监测环孢素A（CsA）治疗：
    1. 以4–6 mg/kg/天的剂量分两次口服给予CsA。
    2. 定期监测谷浓度。
    3. 调整剂量以维持 100–200 ng/mL。
  3. 准备并给予托珠单抗（TCZ）。
    1. 在确认应答不足后的24–72小时内启动托珠单抗（TCZ）治疗。
    2. 计算剂量： <30 kg → 12 mg/kg；≥30 kg → 8 mg/kg
    3. 用100 mL无菌0.9%氯化钠溶液稀释。
    4. 静脉输注，时间不少于60分钟。
    5. 每2周重复一次。
  4. 建立监测计划：
    1. 每周监测全血细胞计数、ALT、AST 和肾功能。
    2. 病情稳定后，将监测频率减少至每2周一次。
  5. 实施糖皮质激素减量：
    1. 在控制巨噬细胞活化综合征后开始减量（无发热持续≥72小时且铁蛋白水平下降） >50%).
    2. 每7至10天将泼尼松减量0.2 mg/kg/天，直至0.5 mg/kg/天。
    3. 每2周进一步减少10%。
  6. 管理毒性：
    1. 肝毒性：若丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平为正常值上限的3–5倍，应将托珠单抗（TCZ）剂量减少50%× ULN；若出现则暂停 >5× ULN；恢复后以半剂量重新开始。
    2. 血液学毒性：若中性粒细胞计数低于1.0×10⁹/L，则暂停使用TCZ <1.0 × 109/升或血小板 <100 × 109/L；恢复后以减量剂量重新开始
    3. 感染：发生严重感染时暂停使用托珠单抗（TCZ）；感染痊愈后重新开始用药。
  7. 定义治疗持续时间与治疗失败：
    1. 除非出现毒性，否则应给予至少4次输注。
    2. 若达到治疗反应，则继续治疗至12周；此后考虑每4周进行维持治疗。
    3. 定义失败：持续发热、4周后铁蛋白未下降或器官功能恶化。
  8. 实验室正常化与缓解阈值的定义：
    1. 根据秦皇岛市妇幼保健院的机构参考范围，确定正常化和缓解的阈值。
    2. C反应蛋白（CRP）：正常范围 < 0.8 mg/dL；缓解阈值定义为 ≤ 0.8 mg/dL。
    3. 血清铁蛋白：正常范围 20–200  ng/mL；缓解阈值定义为 < 500  根据MAS缓解的共识标准，以ng/mL为单位。
    4. 纤维蛋白原：正常范围 2–4 g/L；缓解阈值定义为 > 2 g/L
    5. 血小板计数：正常范围 150–450 × 109/升；归一化定义为 ≥ 150 × 109/L.
    6. AST和ALT：正常范围 < 40 U/L；缓解阈值定义为 ≤ 2 × 正常值上限（ULN）作为肝受累缓解的指标。
  9. 托珠单抗给药方案的依从性：
    1. 严格按照第2.3节所述的基于体重的方案给予托珠单抗。
    2. 仅在第2.6节所述的预定义毒性标准（肝毒性、血液学毒性或感染）情况下，允许调整剂量或中断治疗。
    3. 记录所有与方案的偏离情况，包括剂量减少、延迟给药或提前终止治疗。
    4. 在结果部分报告方案偏离情况。

3. 数据收集与结局指标

  1. 定义第0天：
    1. 研究组：首次输注托珠单抗（TCZ）。
    2. 对照组：符合挽救治疗的入选标准。
  2. 进行基线评估：
    1. 在第0天之前完成各项评估。
    2. 收集人口学资料、临床数据、实验室参数、细胞因子水平及评分结果。
  3. 安排随访时间点：第3天、第7天、第14天、第28天、第6个月、第12个月和第24个月。
  4. 采集血样：
    1. 采集空腹静脉血。
    2. 处理血清样本用于细胞因子检测。
      1. 将血液采集至含血清分离管的采血管中。
      2. 室温静置30分钟使血液凝固。
      3. 采集后2小时内，在4 °C条件下以1,500 × g离心15分钟。
      4. 将分离后的血清分装至冻存管中，立即于−80 °C保存直至检测。
      5. 细胞因子检测前不得进行冻融循环。
    3. 处理样本用于全血细胞计数和凝血功能参数检测。
      1. 使用含EDTA的采血管采集血液用于全血细胞计数。
      2. 使用枸橼酸钠抗凝管采集血液用于凝血功能参数（纤维蛋白原、D-二聚体）检测。
      3. 采集后4小时内完成分析。
    4. 分析血液学、炎症、肝脏、凝血及代谢相关指标。
  5. 检测细胞因子：
    1. 使用ELISA试剂盒进行检测。
      注：IL-6、IL-18、TNF-α、IFN-γ、sCD25和sCD163的检测均按照制造商说明书操作。每个样本的细胞因子检测均重复进行两次。
      注：为尽量减少批间差异，尽可能将每位患者所有时间点的血清样本在同一检测批次中完成分析。对于无法集中检测的样本，通过在每块酶标板上运行质控标准品，将批间变异系数控制在10%以下。统计分析时采用双复孔测量值的均值。
    2. 定量检测IL-6、IL-18、TNF-α、IFN-γ、sCD25和sCD163。
  6. 评估疾病活动度：
    1. 在每个时间点计算sJADAS27评分24。
  7. 记录结局指标：
    1. 记录糖皮质激素剂量、缓解情况、发热消退及复发情况。
    2. 采用全部标准25定义缓解（无发热、关节症状改善≥90%、实验室指标恢复正常）。
  8. 记录不良事件：
    1. 记录所有发生的事件。
    2. 对感染、肝功能异常、血细胞减少、过敏反应、高血压及胃肠道事件进行分类记录。

4. 样本量计算

  1. 使用统计软件进行功效分析。
  2. 设定参数：d = 0.65，α = 0.05，功效 = 0.8。
  3. 计算最小样本量：88（对照组26例，研究组62例）。
  4. 确认最终队列：共100名参与者。

5. 统计学分析

  1. 使用统计软件进行分析。
  2. 使用图表软件生成流程图。
  3. 评估分布情况：Shapiro–Wilk 检验；Levene 检验。
  4. 分析连续变量。
    1. 正态分布的数据以均值 ± 标准差（SD）表示，采用独立样本 t 检验比较两组独立样本之间的均值差异；采用配对样本 t 检验比较同一组在不同时间点的均值差异。
    2. 非正态分布的数据以中位数及四分位距（IQR）表示，采用 Mann–Whitney U 检验比较两组独立样本之间的分布差异；采用 Wilcoxon 符号秩检验比较同一组在不同时间点的分布差异。
  5. 分析分类变量。
    1. 分类数据以频数和百分比 [n (%)] 表示。
    2. 采用卡方（χ2）检验比较组间比例差异；当任一预期单元格频数 <5 时，采用 Fisher 精确检验。
  6. 按时间点汇总纵向数据。
  7. 处理缺失数据。
    1. 当所有关键变量的缺失数据比例 <5% 时，按变量逐个排除含有缺失值的病例；不进行数据填补。
  8. 定义统计学显著性。
    1. 当双侧 P 值 <0.05 时，认为结果具有统计学显著性。

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结果

本研究共纳入100例sJIA-MAS患儿，根据治疗方式分为对照组30例和研究组70例。基线比较显示，两组在人口统计学特征（年龄、性别、体重指数）、临床表现（发热、皮疹、肝肿大、脾肿大、淋巴结肿大、肝功能异常、脑病、肺水肿、循环衰竭、关节炎）、实验室指标（PLT、WBC、NEU、LYM、NLR、PLR、CRP、ESR、SF、FIB、AST、ALT、D-二聚体、甘油三酯）、细胞因子标志物（IL-6、IL-18、IFN-γ、TNF-α、sCD25、sCD163）、疾病活动度（sJADAS27评分、糖皮质激素剂量）及其他基线指标方面均无统计学显著差异（均P > 0.05），表明两组在治疗前具有可比性（表1）。

共有100名患者符合纳入标准（图1）。研究组中所有70名患者均完成了最低计划输注疗程（≥4剂托珠单抗）。2名患者（2.9%）在完成4剂后因疗效不足（持续发热且铁蛋白水平降低<50%）而停用托珠单抗，达到预定义的治疗失败标准。根据预定义的毒性标准，8名患者（11.4%）出现剂量减少...

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讨论

这项回顾性对照分析表明，托珠单抗（TCZ）联合糖皮质激素治疗难治性全身型幼年特发性关节炎相关巨噬细胞活化综合征（sJIA-MAS）具有显著的治疗益处，可加速实验室指标的正常化，促进临床缓解，并降低对糖皮质激素依赖及长期复发的风险。通过整合系列实验室参数、动态细胞因子谱（IL-6、IL-18、IFN-γ、TNF-α、sCD25、sCD163）、疾病活动度评分和长期预后进行多维度评估，为理解TCZ如何调节炎症级联反应及其转化为临床获益的机制提供了全面的分析框架。

巨噬细胞活化综合征（MAS）的高死亡率主要由失控性炎症导致的多器官损伤所驱动。因此，早期逆转异常的实验室指标对于改善预后至关重要26。与标准治疗相比，托珠单抗（TCZ）在血液学、生化学及凝血参数方面表现出更优的改善效果。研究组的血小板计数在第7天显著升高，并在第14天超过关键阈值，而对照组的恢复延迟，即使在第24个月仍处于次优水平。尽管TCZ与包括中性粒细胞减少在内的血液学不良反应相关，较少见的还有血小板减少，但观察到的细胞减少主要为轻度且可逆的中性粒细胞减少，未增加严重感染的风...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
<强>药物
托珠单抗中国上海，上海罗氏制药有限公司S20130020重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体；每瓶80 mg/4 mL
甲泼尼龙辉瑞比利时制造有限公司，比利时普尔斯H20130301每瓶40 mg；用于静脉脉冲治疗
环孢素A罗氏制药（瑞士）有限公司S20130020免疫抑制剂；80 mg/4 mL 口服溶液
<强>血液采集材料
血清分离管Becton, Dickinson and Company，美国新泽西州富兰克林湖3679835 mL，含凝血活化剂和凝胶分离剂
EDTA管Becton, Dickinson and Company，美国新泽西州富兰克林湖3678553 mL，K2 EDTA抗凝，用于全血细胞计数
柠檬酸钠管Becton, Dickinson and Company，美国新泽西州富兰克林湖3630833 mL，3.2% 缓冲枸橼酸钠，用于凝血试验
冻存管康宁公司，美国纽约州康宁市4306592 mL，无菌，用于血清储存 −80 °C
<强>细胞因子检测平台
ProcartaPlex 人细胞因子 Panel 1B 25重检测美国加利福尼亚州圣地亚哥，Invitrogen（赛默飞世尔科技）EPX250-12166-901基于 Luminex 的多重免疫测定；可检测 IL-6、IL-18、IFN-γ，TNF-α，以及其他21种细胞因子；需要25 µL 血清
Luminex 仪器Luminex Corporation，美国德克萨斯州奥斯汀市Luminex 200用于多重细胞因子检测；xMAP 技术
sCD25 ELISA试剂盒Boster BioEK0400灵敏度：5 pg/mL
sCD163 ELISA试剂盒R&D Systems，明尼阿波利斯，明尼苏达州，美国DC1630夹心ELISA；检测范围：1.6–100 ng/mL；灵敏度：0.613 ng/mL；适用于人血清
<强>ELISA 仪器设备
酶标仪中国上海科华实验系统有限公司，中国上海ST-3608通道吸光度读数仪；滤光片波长：405、450、492、630 nm；读板速度：5秒/96孔板；用于ELISA检测
自动洗板机中国上海科华实验系统有限公司，中国上海ST-36W96通道洗板机；残留体积 ≤1 μ每孔升数；可调分配体积 0–3000 μL；带底部冲洗功能
培养箱中国上海，上海新诺仪器集团有限公司EHP-55K强制空气对流培养箱；温度范围：环境温度+5–70 °C；温度波动 ≤±0.2 °C；用于ELISA在37℃孵育 °C
可调移液器Dlab Scientific (Beijing) Co., Ltd.，中国北京HiPette/TopPette 系列单通道移液器；体积：0.5–10 µL，10–100 µL, 100–1000 µL；用于试剂和样品的分液
<强>临床实验室仪器设备
全自动血液分析仪迈瑞，中国深圳BC-6800Plus用于全血细胞计数（CBC），包括 PLT、WBC、NEU、LYM
化学分析仪西门子医疗，德国埃尔朗根ADVIA 1800CRP、ESR、肝酶（ALT、AST）、甘油三酯、纤维蛋白原、D-二聚体、铁蛋白
凝血分析仪
ESR 测量系统
统计软件IBM SPSS版本 25.0用于所有统计分析
绘图软件Lucidchart在线版本用于生成研究流程图
G*Power 软件海因里希-海涅大学ät Dü杜塞尔多夫版本 3.1.9.7用于样本量计算
离心机Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆75007201Sorvall™ ST 8 台式离心机；用于血清分离，转速为 1,500 × 克；4 °C 能力
超低温冰箱赛默飞世尔科技公司，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆形态™900−80 °用于血清长期储存的C型冷冻柜
<强>软件
统计软件IBM 公司，Armonk，NY，美国SPSS Statistics 25.0 版用于所有统计分析
样本量计算软件海因里希·海涅大学 Dü杜塞尔多夫，Dü德国杜塞尔多夫G*Power 版本 3.1.9.7用于功效分析和样本量计算
绘图软件Lucid Software Inc.，美国犹他州南乔丹Lucidchart（在线版本）用于生成研究流程图

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