在一项针对126名2型糖尿病且eGFR保留患者的回顾性横断面研究中，总体样本中的高敏C反应蛋白（hs-CRP）以及未使用外源性胰岛素亚组中的稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均与尿白蛋白/肌酐比值的自然对数（ln-UACR）独立相关，呈现出剂量-反应关系，并在敏感性分析中保持一致。这提示其可能在早期肾脏风险评估中具有相关意义。
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在一项针对126名2型糖尿病且eGFR保留患者的回顾性横断面研究中，总体样本中的高敏C反应蛋白（hs-CRP）以及未使用外源性胰岛素亚组中的稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均与尿白蛋白/肌酐比值的自然对数（ln-UACR）独立相关，呈现出剂量-反应关系，并在敏感性分析中保持一致。这提示其可能在早期肾脏风险评估中具有相关意义。
2型糖尿病早期糖尿病肾病的特点是尽管估算的肾小球滤过率（eGFR）保持正常，但尿白蛋白排泄增加。在此阶段，全身性炎症和胰岛素抵抗的作用尚未完全明确。本研究评估了高敏C反应蛋白（hs-CRP）和胰岛素抵抗（HOMA-IR）与早期肾功能损害的关联。这是一项单中心、回顾性横断面研究，共纳入126例eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2的2型糖尿病患者；其中未使用外源性胰岛素的患者构成一个亚组（n=97）。主要结局指标为经自然对数转换的尿白蛋白与肌酐比值（ln-UACR）。采用Spearman相关分析和多变量线性回归分析评估关联性，模型经年龄、性别、糖尿病病程、收缩压和糖化血红蛋白（HbA1c）校正。同时考察了剂量-反应关系、联合暴露效应、替代结局指标及敏感性分析。统计分析使用R软件（版本4.3.2）进行。在总体样本中，ln-UACR与hs-CRP呈正相关（ρ=0.28，p=0.001）；在亚组中，ln-UACR与HOMA-IR呈正相关（ρ=0.26，p=0.009）。校正后，hs-CRP在总体样本（βstd=0.23）和亚组中（βstd=0.22）均与ln-UACR相关，HOMA-IR在亚组中仍与ln-UACR相关（βstd=0.17，p=0.018）。ln-UACR随两种暴露因素的三分位数升高而增加（趋势性p值<0.01）。与低hs-CRP/低HOMA-IR组相比，高hs-CRP/高HOMA-IR组的ln-UACR更高（平均差异0.64，95% CI 0.37–0.88），但交互作用无统计学意义（p=0.173）。在替代结局指标和敏感性分析中，结果保持一致。在eGFR保留的2型糖尿病患者中，hs-CRP和HOMA-IR与早期肾功能损害标志物独立相关。这些发现提示其在早期风险分层中可能具有意义，但尚需前瞻性研究以确认其临床应用价值。
糖尿病肾病是2型糖尿病最常见的慢性并发症之一1。在疾病早期，常出现尿白蛋白排泄增加，而估算的肾小球滤过率（eGFR）仍保持正常；随着病情进展，eGFR下降，心血管事件和死亡风险显著增加2。然而，在临床实践中，早期诊断仍存在明显不足。目前常规检测方法（包括血清肌酐和eGFR）可能在eGFR出现可测量下降之前低估早期肾损伤，因而对早期结构损害的敏感性不足。尽管尿白蛋白与肌酐比值（UACR）能更敏感地反映肾小球滤过屏障的早期变化，但它无法捕捉驱动糖尿病肾病进展的潜在炎症和胰岛素抵抗机制3。因此，现有标志物在全面表征早期疾病过程方面可能存在局限性。
慢性低度炎症和胰岛素抵抗是2型糖尿病的关键特征，且与微血管损伤密切相关4。高敏C反应蛋白（hs-CRP）是常用的低度全身性炎症标志物，便于常规随访5，而胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）可反映空腹状态下的胰岛素抵抗6。与直接检测促炎性细胞因子（如IL-6、TNF-α）或采用金标准的高胰岛素-正常血糖钳夹技术相比，hs-CRP和HOMA-IR成本较低、广泛可及，且仅需一次常规血液样本，因此在糖尿病管理中适用于大规模或重复评估。现有研究已报道hs-CRP或胰岛素抵抗与肾功能损害之间的关联，但仍存在若干未解决的问题。部分研究纳入了肾功能显著下降或存在大量白蛋白尿的人群，难以判断这些关联是否在估算肾小球滤过率（eGFR）仍保留的阶段也存在7,8。此外，许多研究采用二分类的肾脏结局指标，可能对早期细微变化的敏感性不足。胰岛素治疗会影响空腹胰岛素水平的解读，若对胰岛素使用情况缺乏充分限制或分层，可能限制HOMA-IR研究结果的可比性9。由于炎症与胰岛素抵抗相互关联，单独评估二者可能忽略其联合表型的潜在价值；关于它们在同一模型中的独立贡献、剂量-反应模式以及联合分层的证据仍有限10。真实世界数据还可能受到尿液样本类型差异和检测变异的影响，而敏感性分析描述不足也可能限制研究结果的稳健性。
本研究针对管理2型糖尿病且eGFR保留患者的临床医生设计，旨在通过连续变量（经自然对数转换的UACR）而非二分类变量评估早期肾功能损害（图1）。采用hs-CRP和HOMA-IR作为暴露指标，特别适用于评估疾病早期阶段炎症和胰岛素抵抗的独立及联合影响。因此，本研究的总体目标是在eGFR保留的明确定义的2型糖尿病人群中，系统评估hs-CRP和HOMA-IR与UACR之间的关联，并利用替代结局指标和敏感性分析检验这些关联的稳健性。本研究为单中心回顾性横断面研究，纳入对象为2型糖尿病且eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2的患者。主要结局指标为经自然对数转换的UACR（ln-UACR），主要暴露因素为hs-CRP和HOMA-IR。同时评估了剂量-反应模式及联合关联。阐明这些关联可能有助于指导未来研究，判断是否应将hs-CRP和HOMA-IR纳入常规监测，并为在eGFR保留的2型糖尿病患者中开展抗炎或胰岛素增敏干预措施的研究提供额外背景信息。
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本回顾性研究于2025年5月9日经北大荒集团宝泉岭医院医学伦理委员会审查批准（批准号：BQH-BDHG-EC-2025-056），并豁免知情同意。研究遵循《赫尔辛基宣言》及医院数据隐私管理政策，所有个人身份信息在分析前均已去标识化。本研究使用的研究工具列于材料表中。
1. 研究设计
这是一项在北大荒集团宝泉岭医院内分泌与代谢科开展的单中心回顾性横断面研究，纳入了2022年1月1日至2024年12月31日期间在该院就诊的126名符合条件的2型糖尿病患者。将患者门诊就诊或住院日期定义为索引日期，该日期当天获取的实验室检测结果作为基线数据。暴露因素和结局指标均在索引日期同一时间点，或索引日期前后7天内获取。所有数据均来源于既往病历记录，未进行任何干预。
本报告根据流行病学观察性研究报告规范（STROBE）声明中关于横断面研究的要求编制11，研究问题、变量、统计方法及敏感性分析策略均预先设定，结果按照预先设定的计划进行报告。
2. 研究人群
根据预先规定的纳入和排除标准，通过电子病历系统连续筛查研究人群。纳入标准包括：年龄18至80岁，在病历中有明确的2型糖尿病诊断记录，索引日期前后7天内有空腹血糖、空腹胰岛素、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、尿白蛋白、尿肌酐和血清肌酐的检测结果，估算肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL/min/1.73 m2（采用CKD-EPI 2021公式），按照标准检测程序新鲜采集并处理的尿液样本，以及完整的临床数据和关键协变量，或缺失比例符合预先规定的处理标准。
排除标准包括存在急性炎症或感染的证据、hs-CRP > 10 mg/L、尿路感染、血尿或脓尿、妊娠或哺乳期、明确的非糖尿病性肾病病史或影像学显示结构性肾病、UACR ≥ 300 mg/g、近3个月内接受过全身性糖皮质激素治疗、近3个月内发生急性心血管或脑血管事件或重大手术，以及正在接受化疗或免疫治疗的恶性肿瘤。
在排除不符合纳入标准的记录后，获得了最终样本。根据双侧α = 0.05、检验效能80%的设定，本研究最终126例的样本量可检测到约0.25的绝对相关系数。此说明仅为对可检测效应范围的事后描述，并非事先的样本量估算。涉及HOMA-IR计算的分析仅限于未接受外源性胰岛素治疗的参与者，该亚组的样本量按实际观察结果报告。
3. 数据来源与收集流程
根据统一的数据字典，研究人员从电子病历中提取了人口统计学信息（年龄、性别）、糖尿病病程、身高、体重、吸烟状况、饮酒情况、收缩压（SBP）和舒张压（DBP）（以索引日期两次测量中的第二次读数为准）、合并症记录以及用药信息。
药物相关变量包括肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和他汀类药物；在索引日期前连续使用≥3个月被记录为"使用"。糖尿病病程定义为从诊断至索引日期之间的年数。体重指数（BMI）计算公式为体重（kg）/身高2（m2）。
所有实验室检测均在统一平台上进行，并接受内部质量控制和外部质量评估。高敏C反应蛋白（hs-CRP）采用高灵敏度免疫比浊法测定，检测下限为≤ 0.1 mg/L；空腹胰岛素（FINS）采用化学发光法测定，使用校准品进行批内校准；空腹血糖（FPG）采用己糖激酶法测定；糖化血红蛋白（HbA1c）采用高效液相色谱法测定；尿白蛋白采用免疫比浊法测定，尿肌酐采用酶法测定，比值以mg/g表示；血清肌酐采用酶法测定，校准可追溯至同位素稀释质谱法（IDMS-traceable）。
所有样本均在采集后2小时内或在4 °C短期储存后进行检测。若同一次就诊存在多个结果，则优先采用与索引日期同一天获得的结果。
4. 变量定义与测量
暴露变量包括超敏C反应蛋白（hs-CRP）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。hs-CRP以mg/L表示，在主要分析中作为连续变量纳入，并按样本三分位数分组用于趋势分析。空腹胰岛素（FINS）以µU/mL表示，空腹血糖（FPG）以mmol/L表示，HOMA-IR的计算公式如下6：
HOMA - IR = (FINS FPG)/22.5
涉及HOMA-IR的分析仅限于未使用外源性胰岛素且具有同日空腹血糖（FPG）和空腹胰岛素（FINS）检测结果的参与者。在此亚组中，HOMA-IR和高敏C反应蛋白（hs-CRP）同时纳入多变量模型。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）通过同一尿样中测得的尿白蛋白和尿肌酐计算，单位为mg/g12。在需要时，尿肌酐数值已统一换算为克以进行比值计算。在本数据集中，所有UACR值均不为零。对于低于检测下限的尿白蛋白值（<2.0 mg/L），实验室报告结果为<2.0 mg/L；在数据分析前，这些低于检测限的值均替换为检测下限的一半（即1.0 mg/L）。为减少右偏态的影响，对数据进行了自然对数转换，分析中以ln(UACR)作为主要结局指标。
如果同一参与者在索引日期前后7天内有多个尿液检测结果，则仅保留最接近索引日期且标注为晨尿或首次排尿的样本。如果仅有随机尿样可用，则记录样本类型，并将敏感性分析限制在晨尿子集中进行。微量白蛋白尿定义为尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥ 30 mg/g，在逻辑回归中作为二分类替代结局指标使用。
eGFR 采用 CKD-EPI 2021 肌酐方程计算13。当血清肌酐以 µmol/L 报告时，在计算前将其转换为 mg/dL（µmol/L ÷ 88.4）。eGFR 以 mL/min/1.73 m2 表示，并在敏感性分析中作为连续的次要结局指标使用。在 eGFR 60–89 mL/min/1.73 m2 亚组中检验结果的一致性。主要模型预先设定为对年龄、性别、糖尿病病程、收缩压（SBP）和 HbA1c 进行校正，而敏感性模型 additionally 包括 BMI、吸烟状况、饮酒情况、RASi 使用、SGLT2i 使用、GLP-1RA 使用以及他汀类药物使用。
5. 数据管理与预处理
去识别化后，数据被导出为分析数据集，并在补充表1中提供了简要的数据字典，总结了分析变量的变量名称、定义、单位及编码规则。重复记录按索引日期进行合并，关键变量已核查逻辑一致性。
当电子病历（EMR）和实验室信息系统（LIS）的时间戳均可用时，以LIS的标本采集时间作为时间对齐的主要时间戳；若该时间不可用，则使用LIS的报告/确认时间，而电子病历的就诊日期仅用于确定索引日期。在预设时间窗口内存在多个符合条件的结果时，保留距离索引日期最近的结果；若两个结果与索引日期的距离相等，则优先选择同一天的结果，并根据预设的样本类型规则进一步筛选尿液样本。
缺失值根据预先规定的分层策略进行处理：若任一协变量的缺失比例≤10%，主要分析采用完整病例方法；若缺失比例超过10%，则使用链式方程多重插补法进行20次插补，插补模型包括暴露因素、结局及所有协变量，并将插补结果与完整病例结果进行比较。
在主要分析中，排除了高敏C反应蛋白（hs-CRP）> 10 mg/L 或存在急性炎症证据的参与者。使用Shapiro-Wilk检验和Q-Q图评估连续变量的分布情况，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）进行了自然对数转换。如果hs-CRP或稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈现明显偏态分布，则在敏感性分析中进行秩次转换或对数转换。分类变量根据预先规定的规则编码为二分类或有序变量。通过绝对学生化残差> 3 或Cook距离> 4/n 识别有影响的观测值，并在敏感性分析中排除这些观测值后重新拟合主要模型。
预先设定的亚组分析包括按性别划分的亚组，以及基于HbA1c < 7% 和 ≥ 7% 的亚组。预先设定的敏感性分析包括：仅限早晨尿液样本、在主要模型中加入药物变量、排除有显著影响的观测值、使用稳健标准误替代传统标准误，以及仅限估算肾小球滤过率（eGFR）为60–89 mL/min/1.73 m2 的参与者。
6. 统计分析
所有统计分析均在 R 4.3.2 版本中进行。使用 Shapiro-Wilk 检验和 Q-Q 图对连续变量的分布情况进行评估。正态分布的数据以均值 ± 标准差表示，非正态分布的数据以中位数（四分位距）表示，分类变量以频数和百分比表示。
根据是否达到微量白蛋白尿阈值描述基线特征，并根据变量类型和分布，采用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验进行组间比较。对ln-UACR与hs-CRP、ln-UACR与HOMA-IR之间进行Spearman秩相关分析，计算相关系数及其95%置信区间，置信区间通过Fisher z变换法估计。相关性图示以散点图呈现，并叠加局部加权回归拟合线以显示趋势。
以ln-UACR作为因变量构建多变量线性回归模型。在未使用外源性胰岛素的亚组中，将hs-CRP和HOMA-IR同时纳入模型，并对年龄、性别、糖尿病病程、收缩压（SBP）和HbA1c进行校正；在总体样本中，建立仅包含hs-CRP的独立模型以评估总体相关性。报告标准化回归系数、95%置信区间和p值，并报告暴露变量纳入前后决定系数的变化。采用方差膨胀因子评估共线性，阈值为5。
将hs-CRP和HOMA-IR按样本三分位数（tertiles）分组，分组界值根据相应分析样本的经验第33.3和第66.7百分位数确定（hs-CRP：总体分析采用总体样本，亚组/联合分析采用非胰岛素治疗亚组；HOMA-IR：仅采用非胰岛素治疗亚组）；其中T1 ≤ 下限截点，T2 > 下限截点且 ≤ 上限截点，T3 > 上限截点。将各三分位组的中位数值作为连续变量纳入分析，以检验线性趋势，并报告各三分位组间ln-UACR的校正后边际均值及趋势p值。
在探索性分析中，高hs-CRP和高HOMA-IR由非胰岛素使用亚组确定的三分位数上限截点定义，用于2×2联合分析，并构建2×2分组以比较各组间ln-UACR的校正边际均值。通过加入交互项检验统计学交互作用，并报告了"高×高"与"低×低"组之间的校正均值差异；该分析未作因果解释。
在替代结局分析中，以达到微量白蛋白尿阈值作为因变量构建多变量逻辑回归模型，并报告hs-CRP或HOMA-IR每增加1个标准差所对应的比值比及其95%置信区间。
采用eGFR作为因变量构建多变量线性回归模型，以检验暴露因素与肾小球滤过率之间的关联方向。
敏感性分析包括限定为晨尿样本、在主要模型中进一步调整体重指数（BMI）、吸烟状况、饮酒情况及四类药物使用、排除有影响的观测值、采用Huber-White稳健标准误，以及在尿白蛋白与肌酐比值（UACR）限定人群中重复主要模型分析。 < 300 mg/g 且 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²2模型诊断使用了残差-与-fitted 图、Q-Q 图和 Shapiro-Wilk 检验评估残差的正态性与线性，采用 Breusch-Pagan 检验评估同方差性。若存在异方差性，则报告稳健标准误；若发现明显非线性，则在敏感性分析中使用三分位指示变量替代连续变量。
相关性分析和回归分析使用 stats 软件包进行，共线性评估使用 car 软件包，稳健标准误通过 sandwich 和 lmtest 软件包获得，多重插补使用 mice 软件包完成，图形由 ggplot2 软件包生成。所有检验均为双侧检验，显著性阈值设定为 α = 0.05，并报告 95% 置信区间。
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研究人群与基线特征
共筛查了467例2型糖尿病患者。在排除了关键实验室检查数据缺失、eGFR < 60 mL/min/1.73 m2、存在急性感染/炎症或尿液污染、大量白蛋白尿以及其他预先规定的合并症情况的病例后，最终纳入126例患者作为分析样本。其中，97例未使用外源性胰岛素的患者组成了HOMA-IR亚组（图1）。
41例患者（32.54%）存在微量白蛋白尿（UACR ≥ 30 mg/g）。与UACR < 30 mg/g组相比，UACR ≥ 30 mg/g组患者年龄更大，糖尿病病程更长，收缩压（SBP）、HbA1c、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平更高，估算肾小球滤过率（eGFR）更低（均P < 0.05）。两组在性别分布、BMI、舒张压（DBP）、吸烟状况、饮酒情况以及肾素-血管紧张素系统抑制剂（RAS抑制剂）、SGLT2抑制剂、...
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在eGFR保留的2型糖尿病人群中，升高的hs-CRP水平始终与尿白蛋白排泄增加相关，并且在校正年龄、性别、糖尿病病程、收缩压和HbA1c后，仍保持独立相关性。当hs-CRP按分位数递增时，校正后的ln-UACR均值呈线性上升，提示该关联具有梯度特征。作为低度全身性炎症的敏感指标，hs-CRP可能反映了代谢应激状态下的免疫激活状态14。既往研究提出的可能生物学机制包括肾小球毛细血管内皮糖萼损伤导致屏障选择性降低、足细胞应激及裂孔隔膜结构不稳定，以及白蛋白滤过增加15。氧化应激和炎症信号还可能促进系膜细胞增殖和基质沉积，早期表现为UACR升高16。炎症还与肾脏微血管舒缩功能失衡、肾小球内压升高相关，并可能在疾病早期导致eGFR轻微下降的趋势17。
既往研究大多报道，超敏C反应蛋白（hs-CRP）与微量白蛋白尿及肾功能下降相关，且在某些模型中该关联独立于血压和血糖控制
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作者声明不存在利益冲突。
作者感谢内分泌与代谢科及临床实验室工作人员在数据收集和实验室检测方面提供的支持。本研究完全由北大荒集团宝泉岭医院的内部机构资源资助，未获得外部资金支持。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 电子病历系统（EMR） | N/A | N/A | 机构内部电子病历系统，用于提取人口统计学、临床资料、合并症、血压及用药数据。 |
| 实验室信息系统（LIS） | N/A | N/A | 机构内部实验室信息系统，用于提取超敏C反应蛋白（hs-CRP）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）、尿白蛋白、尿肌酐和血清肌酐检测结果。 |
| 常规实验室分析仪 | Roche Diagnostics | N/A | 用于检测常规实验室指标。 |
| 免疫分析系统 | Roche Diagnostics, Germany | Roche Cobas c702 自动生化分析仪 | 用于检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）、空腹血糖（FPG）、尿白蛋白、尿肌酐和血清肌酐。 |
| 高效液相色谱分析仪 | Trinity Biotech | N/A | 离子交换高效液相色谱 用于糖化血红蛋白检测。 |
| 自动电子血压计 | Omron | Omron HBP-9020 | 受试者静坐5分钟后，每隔1分钟测量一次收缩压和舒张压 ，舍弃第一次读数，取第二、三次测量值的平均值作为指标血压值。 |
| R（版本 4.3.2） | R Foundation for Statistical Computing | N/A | 统计分析软件；使用的程序包包括：stats、car、sandwich、lmtest、mice、ggplot2。 |
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