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研究文章

miR-483-3p 作为非小细胞肺癌的预后标志物：通过下调 KIF3B 抑制肿瘤进展

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DOI：

10.3791/71006

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2026年6月5日

 , 
1Department of Respiratory and Critical Care Medicine, The Affiliated Taizhou People's Hospital of Nanjing Medical University, Taizhou School of Clinical Medicine, Nanjing Medical University, 2Department of Oncology, The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University

本文内容

摘要

miR-483-3p 表达下调是非小细胞肺癌（NSCLC）预后不良的标志。miR-483-3p 过表达可抑制 NSCLC 细胞的恶性表型，而 KIF3B 的过表达则可逆转该作用。

摘要

microRNA 在非小细胞肺癌（NSCLC）中具有广泛的作用。为探讨 miR-483-3p 在 NSCLC 中的临床价值及其分子靶点，本研究纳入了 350 例 NSCLC 患者。RT-qPCR 结果显示，随着肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期的升高，肿瘤组织中 miR-483-3p 的表达水平逐渐降低。受试者工作特征（ROC）曲线显示，组织中 miR-483-3p 水平可有效区分 TNM 分期较高（III 期）与较低（I+II 期）的 NSCLC 患者（ROC 曲线下面积 = 0.869）。Kaplan-Meier 曲线显示，miR-483-3p 表达水平较低的 NSCLC 患者 5 年总生存率较低。在调整其他混杂因素后，多因素 Cox 分析进一步确认 miR-483-3p 是 NSCLC 生存的独立保护性因素。机制上，RNA 拉下实验表明，miR-483-3p 的上调可与 KIF3B mRNA 共沉淀，并抑制其表达，从而抑制 NSCLC 细胞的恶性表型并诱导细胞凋亡。综上所述，miR-483-3p 的下调可作为 NSCLC 预后不良的标志物，可能通过负向调控 KIF3B 影响肿瘤进展。

引言

在癌症相关死亡中，非小细胞肺癌（NSCLC）是主要致死原因之一。其高死亡率主要归因于肿瘤的侵袭性生长、早期转移以及获得性耐药的形成1,2,3。尽管当前临床策略已取得进展，NSCLC患者的总体预后仍然较差4,5,6。除了生物学方面的挑战外，NSCLC患者常承受较重的症状负担，包括疼痛、呼吸困难、疲劳和心理困扰，这些显著损害了患者的生活质量，并使临床管理更加复杂。有效的护理措施——如症状评估、患者教育、心理社会支持以及多学科协作照护的协调——在改善患者预后和治疗依从性方面发挥着关键作用。因此，深入研究驱动NSCLC发生与进展的关键分子机制，对于开发新型预后生物标志物和有效治疗策略至关重要，同时也为制定兼顾疾病本身与患者个体化需求的靶向护理干预措施提供依据。

microRNA（miRNA）已被广泛报道可通过抑制靶mRNA的翻译或促进其在转录后水平的降解来调控基因表达7。大量研究表明，miRNA在包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种癌症中发挥重要的调控作用，其表达失调与肿瘤细胞的恶性表型及化疗耐药性密切相关7,8,9,10,11。因此，鉴定在NSCLC中异常表达且具有重要功能的miRNA已成为当前肿瘤研究的热点。我们初步的生物信息学分析显示，miR-483-3p在NSCLC患者及耐药细胞系中均一致下调，提示其可能与疾病不良进展相关。因此，本研究聚焦于miR-483-3p，旨在探讨其在NSCLC中的功能。现有证据表明，miR-483-3p在多种人类癌症中发挥抑癌基因的作用12,13,14,15，其沉默被认为与NSCLC中吉非替尼耐药相关16。然而，其在NSCLC中的具体表达模式、临床预后价值及潜在的分子机制仍尚未完全阐明。

本研究旨在系统阐明miR-483-3p在非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床意义及其生物学功能，并阐明其下游靶基因驱动蛋白家族成员3B（KIF3B）的作用。为此，我们首先分析了miR-483-3p在临床组织样本中的表达情况，并评估其与患者临床病理特征及预后的相关性。随后，通过体外功能实验探究miR-483-3p对NSCLC细胞功能的影响。此外，结合生物信息学预测与分子生物学实验，我们鉴定出KIF3B为miR-483-3p的关键下游靶基因，并通过功能挽救实验验证了二者之间的调控关系。KIF3B的高表达与癌细胞增殖能力增强、迁移能力提高及化疗耐药性相关17,18,19,20,21,22，但其在NSCLC中的功能作用尚不明确。据我们所知，本研究首次从临床预后、靶基因鉴定及功能机制三个层面系统揭示了miR-483-3p/KIF3B轴在NSCLC中的作用与临床意义，有望为NSCLC的预后评估及靶向治疗提供新的理论依据。

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方案

本研究经南京医科大学第二附属医院伦理委员会批准。整个研究过程始终遵循《赫尔辛基宣言》的基本原则。所有参与研究的个体均签署了书面知情同意书。 所有材料和试剂的详细信息见材料表。

生物信息学分析：

利用基因表达综合数据库（www.ncbi.nlm.nih.gov）搜索与非小细胞肺癌（NSCLC）相关的数据集。GSE171517 是一项基于非小细胞肺癌患者和健康对照者血清样本的非编码 RNA 分析。GSE110815 是在吉非替尼耐药和吉非替尼敏感的非小细胞肺癌细胞中进行的非编码 RNA 芯片分析。通过设定 |log2FC| ≥ 2、p < 0.05 的阈值，筛选出这两个数据集中差异表达的 miRNA。尽管这些数据集来源于不同的样本类型（血清、细胞系），我们采用了互补策略：利用血清来源的 miRNA 评估其作为无创生物标志物的潜力，利用耐药细胞系来源的 miRNA 探讨其在肿瘤进展和耐药中的功能相关性。两者的交集确定了 miR-483-3p 进行组织验证，假设跨样本类型的异常表达提示其在非小细胞肺癌中具有较强的生物学相关性。

在 miRDB（https://mirdb.org/custom.html）和 starbase（https://rnasysu.com/encori/index.php）数据库中同时预测了 miR-483-3p 的潜在靶基因。这两个数据库的筛选阈值分别为靶点评分 ≥ 60 和 TDMDScore ≥ 1。随后，利用生物信息学分析平台（www.bioinformatics.com.cn）对这些靶基因的交集进行 GO 分析。

临床样本纳入：

本研究是一项基于手术切除的非小细胞肺癌（NSCLC）标本的回顾性观察队列研究。研究共纳入350例在该院接受手术治疗的NSCLC患者，其中包括96例肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期为I期的患者、96例II期患者和158例III期患者。患者的详细临床特征见表1。所有患者均通过组织学检查确诊为NSCLC。排除标准包括：心、肝或肾功能受损，活动性感染或自身免疫性疾病，严重精神疾病或认知障碍，临床记录缺失或不完整，以及未能获得患者的知情同意。临床分析通过收集患者的肿瘤组织样本及诊断后五年内的生存状态进行。随访方法如下：所有患者自手术之日起开始随访，直至死亡、失访或研究结束。在术后第一年，每3个月进行一次随访；此后每6个月通过门诊检查和电话访谈进行随访。每次随访时记录患者的生存状态、死亡原因、疾病复发情况及后续治疗信息。总生存期定义为从手术日期至因任何原因死亡日期之间的时间段。

细胞处理：

BEAS-2B 是一种正常人肺上皮细胞系，使用含 10% 胎牛血清（FBS）和 1% 青霉素/链霉素（P/S）的 DMEM 培养基进行培养。所有非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（HCC827、H1299、H520、A549）均使用同一供应商提供的专用生长培养基进行培养。HCC827、H1299 和 H520 细胞的专用培养基基本成分为 RPMI-1640 + 10% FBS + 1% P/S，A549 细胞则使用 Ham's F-12K + 10% FBS + 1% P/S。冻存细胞在 37 °C 水浴中快速解冻后，经离心去除冻存液，并重悬于新鲜培养基中。当细胞融合度达到 90% 时，使用 0.25% 胰蛋白酶-EDTA 消化，并按 1:3 比例传代。所有细胞系均经 STR 分析验证补充文件 1），且无支原体污染。所有 体外 实验采用第4至第10代的细胞。

使用转染试剂分别转染miR-483-3p激动剂及其阴性对照（agonist-NC）、KIF3B的小干扰RNA（si-KIF3B）及其阴性对照（si-NC），以及KIF3B过表达载体（oe-KIF3B）及其空载对照（oe-NC）。miR-483-3p激动剂或agonist-NC的工作浓度为100 nM，oe-KIF3B质粒用量为2.5 µg（6孔板）。转染48小时后收集细胞，用于后续实验。

RT-qPCR：

采用TRIzol试剂提取肿瘤组织样本和细胞中的总RNA。使用逆转录试剂盒制备cDNA，随后在7500 Fast RT-PCR系统上利用SYBR Green Pro Taq HS Premix进行qPCR检测。通过2-ΔΔCT法，以看家基因U6和GAPDH为内参，对miR-483-3p和KIF3B的相对表达水平进行标准化。相应的引物序列如下：

miR-483-3p (F)，5’-ACACTCCAGCTGGGTCACTCCTCTCCTCC-3’

miR-483-3p (R)，5’-CTCAACTGGTGTCGTGGAGTCGGCAATTCAGTTGAGAAGACGGG-3’

KIF3B (F)，5’-ATCCTGGAGCAGAAACGACAGG-3’

KIF3B (R)，5’-GTTCCAAGGTCTCCTCATCTCG-3’

U6（F），5’-ATGTTCCAGTATGACTCTA-3’

U6（R），5’-ATGTTCCAGTATGACTCTA-3’

GAPDH（正向引物），5’-GTAACCCGTTGAACCCCATT-3’

GAPDH（R），5’-CCATCCAATCGGTAGTAGCG-3’

采用三个独立的生物学重复进行RT-qPCR实验。

细胞活力：

将 HCC827（3000 个细胞/孔）和 A549（2000 个细胞/孔）细胞接种至 96 孔板中，接种时可选择是否进行转染，并进行不同时间的培养。待细胞贴壁后，在指定孔中于特定时间点检测细胞活力。具体操作为：每孔加入 10 µL 细胞计数试剂盒-8（CCK-8）和 90 µL 培养基，在 37 °C 下孵育 2 小时。随后使用酶标仪在 450 nm 波长处测定各孔的吸光度。细胞活力实验重复三次独立的生物学重复。

Transwell 实验：

使用基底膜基质包被或未包被的Transwell小室装置（8 µm）进行侵袭/迁移实验。将转染的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞（8 × 104，500 µL）接种至小室上层，下层加入700 µL含10%胎牛血清（FBS）的DMEM培养基，在37 °C孵育24小时。孵育结束后，用棉签轻轻擦去小室膜上层的细胞，膜下表面的细胞在室温下用4%多聚甲醛固定20分钟，随后在室温下用0.1%结晶紫溶液染色10分钟，再用流动的自来水短暂冲洗以去除多余染料。使用光学显微镜手动计数迁移的细胞。对每个Transwell小室，随机选取三个无重叠的视野，分别计数每个视野中的染色细胞数量，然后计算平均细胞数。该计数由两名不了解实验分组的研究人员独立完成，所得平均值用于统计分析。Transwell实验进行了三次独立的生物学重复。

细胞凋亡检测

采用Annexin V-FITC/PI染色试剂盒检测非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的凋亡。简言之，首先用195 µL Annexin V-FITC结合缓冲液制备含6 × 104个细胞的细胞悬液。随后依次加入Annexin V-FITC（5 µL）和PI染色液（10 µL），于室温避光孵育20分钟。孵育结束后，立即使用流式细胞仪检测待测细胞。每个样本采集10,000个事件。设门策略如下：首先在FSC-A与SSC-A图中设门以排除碎片，接着在FSC-A与FSC-H图中进行单细胞设门。然后在Annexin V-FITC与PI散点图中鉴定凋亡细胞。象限设置采用未染色及单染对照样本进行校准。细胞凋亡率计算为早期凋亡细胞（Annexin V⁺/PI⁻）与晚期凋亡细胞（Annexin V⁺/PI⁺）百分比之和。细胞凋亡检测实验共进行三次独立的生物学重复。

RNA 沉淀

KIF3B mRNA的一段序列（KIF3B/NM004798.4/NP004789.1：32334713–32334791，5’-AGAAATCTGTCACCTTTCTGCCTGCCCTTGTTTCCTGAATGAAATGCTTCTGGGGTTATTTATGAAAGGAGTGATCCT-3’，78 nt）被合成 体外 使用RNA 3'末端脱硫生物素标记试剂盒对KIF3B mRNA进行生物素标记。将细胞裂解物与生物素标记的KIF3B mRNA在4 °C孵育1.5小时后，加入链霉亲和素磁珠，在室温下继续孵育2小时。最后通过RT-qPCR检测各反应体系中miR-483-3p的水平，实验重复三次独立的生物学重复。

统计学分析

本研究中的连续变量以均值 ± 标准差（均值 ± SD）表示，而分类数据则以计数形式呈现。采用适当的统计分析软件进行统计分析。实验数据采用单因素/双因素方差分析（ANOVA），随后进行Tukey事后检验。p < 0.05 被认为具有统计学显著性。

采用受试者工作特征（ROC）曲线分析，评估miR-483-3p表达水平区分TNM分期较高（III期）与较低（I期 + II期）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的能力。使用约登指数（敏感性 + 特异性 – 1）确定使敏感性与特异性之间达到最佳平衡的截断值。计算曲线下面积（AUC）以评价miR-483-3p表达水平的整体区分能力。AUC > 0.7 被认为可接受。所有ROC分析均使用GraphPad Prism软件完成。

在生存分析中，采用 Kaplan-Meier 法估计总生存曲线，并使用对数秩检验（log-rank test）比较各组间（miR-483-3p 高表达组与低表达组）的生存分布。Kaplan-Meier 曲线绘制时包含 95% 置信区间（CI）。对于多变量 Cox 比例风险回归模型，采用以下变量筛选策略：首先对每个候选变量进行单变量分析，单变量分析中 p 值 < 0.10 的变量被视为潜在预测因子，并进一步纳入多变量 Cox 回归模型。多变量分析采用基于似然比检验的逐步向前（条件）筛选法，进入和剔除变量的检验水准分别设定为 p < 0.05 和 p > 0.10。通过 Schoenfeld 残差检验验证每个变量的比例风险假定（p > 0.05 表示无显著违背）。结果以风险比（HR）及其 95% CI 表示。所有检验均为双侧检验，除非另有说明，p 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。

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结果

miR-483-3p 表达下调提示非小细胞肺癌预后不良

维恩图（补充图1）显示，miR-483-3p 在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的血清样本和化疗耐药的 NSCLC 细胞系中均呈下调状态。单因素方差分析表明，随着 TNM 分期的升高，肿瘤中 miR-483-3p 的表达水平逐步降低（图1A）。通过 ROC 曲线分析评估 miR-483-3p 表达水平在区分 TNM 高分期（III 期）与低分期（I + II 期）患者中的准确性，曲线下面积（AUC）为 0.869（95% CI：0.833–0.905），提示其具有良好的区分能力。根据约登指数，确定 miR-483-3p 表达的最优截断值为 0.467，其敏感性为 76.6%，特异性为 78.7%（图1B）。

根据肿瘤中miR-483-3p表达的中位值，将患者分为低表达组和高表达组。卡方检验...

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讨论

本研究通过临床样本分析和分子机制探索，系统地研究了miR-483-3p在抑制非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤中的作用及其潜在机制。本研究的目的有两个：（1）确定miR-483-3p是否可作为NSCLC的独立预后标志物；（2）阐明miR-483-3p通过靶向KIF3B抑制肿瘤恶性表型的分子机制。研究结果提示，miR-483-3p具有作为独立预后标志物的临床价值，并有助于揭示其通过靶向KIF3B影响肿瘤恶性表型的分子通路，为理解NSCLC的进展提供了新的见解。

首先，本研究提示miR-483-3p的表达水平与非小细胞肺癌（NSCLC）的临床进展及预后之间存在显著关联。肿瘤组织中miR-483-3p的表达水平与TNM分期呈显著负相关，其表达水平可有效区分高分期与低分期患者（AUC = 0.869）。AUC值为0.869表明其具有良好的判别能力，提示miR-483-3p可能与NSCLC的恶性进展相关。更为重要的是，低表达组患者的中位总生存期为48.0个月，而高表达组的中位生存期未达到（> 60个月），且miR-483-3p低表达患者的5年总生存率显著降低。在调整多种混杂因素后，miR...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
0.1% 结晶紫Solarbio/中国G1064
0.25% 胰蛋白酶-EDTAGibco/美国25200056
4% 多聚甲醛Beyotime/中国P0099
7500 快速实时荧光定量 PCR 系统Applied Bio-systems/美国4351106
A549Procell/中国CL-0016
A549 特异性培养基Procell/中国CM-0016
Annexin V-FITC/PI 染色试剂盒Beyotime/中国C1062S
BEAS-2BSTEM RECELL/中国STM-CL-5102
细胞计数试剂盒-8 (CCK-8)Solarbio/中国CA1210
DMEM 培养基MeilunBio/中国PWL003
胎牛血清Gibco/美国A5256701
GraphPad Prism 软件 GraphPad版本 7.0
H1299Procell/中国CL-0165
H1299 特异性培养基Procell/中国CM-0165
H520Procell/中国CL-0402
H520 特异性培养基Procell/中国CM-0402
HCC827Procell/中国CL-0094
HCC827 特异性培养基Procell/中国CM-0094
KIF3B mRNA金斯瑞生物科技/中国定制
Lipo6000 转染试剂Beyotime/中国C0526
miR-483-3p 激动剂/激动剂阴性对照MedChemExpress/美国HY-R01451A 
oe-KIF3B/oe-NCRiboBio/中国定制
青霉素/链霉素Solarbio/中国P1400
Pierce RNA 3’ 末端去硫生物素标记试剂盒Thermo Fisher Scientific/美国20163
PrimeScript RT 试剂盒（完美实时）TaKaRa/日本RR037A
si-KIF3B/si-NCRiboBio/中国定制
SPSS IBM版本 23.0
链霉亲和素磁珠New England Biolabs/美国S1420S
SYBR Green Pro Taq HS 预混液Accurate Biology/中国AG11701
Transwell 小室Corning/美国3428
TRIzol 试剂Invitrogen/美国15596026CN

参考文献

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