体重指数改变体力活动对新发慢性肾病保护作用的关联：一项前瞻性队列研究

摘要

这项针对超过11,000名成年人的前瞻性队列研究表明，较高的体力活动水平与较低的慢性肾病（CKD）风险相关，且在较高体重指数（BMI）人群中效应更强。每增加1000 MET-分钟/周的体力活动，肥胖人群的风险降低幅度大于超重人群（肥胖者HR = 0.72，超重者HR = 0.84）。

摘要

体力活动（PA）与体重指数（BMI）对慢性肾脏病（CKD）风险的交互作用尚不明确。本研究旨在公共卫生背景下，探讨PA和BMI对CKD发病率的独立及联合影响。这项前瞻性队列分析纳入了来自上海郊区成人队列与生物样本库（SSACB）的11,597名肾功能正常的成年人。基线时评估PA（MET-min/周）和BMI（kg/m²），随访期间未更新。根据KDIGO标准，新发CKD定义为随访时估算的肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m² 和/或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）≥30 mg/g。采用Cox回归模型评估主要效应及PA×BMI交互作用。在中位随访3.0年期间，共发生485例新发CKD病例。较高的PA水平与较低的CKD风险相关（每增加1000 MET-min/周：HR = 0.91，95% CI：0.84–0.98）。观察到显著的交互作用（P = 0.031），表明PA的保护效应在较高BMI水平下更为明显。具体而言，与超重个体相比（HR ≈ 0.84），肥胖个体每增加1000 MET-min/周的PA，其CKD风险的降低幅度更大（HR = 0.72）。PA对CKD风险的保护作用受BMI调节，在超重或肥胖个体中益处更为显著。这些发现支持将体力活动与体重管理相结合的策略，优先应用于高风险人群。

引言

慢性肾脏病（CKD）是一项日益严重的全球性公共卫生问题，其特征是患病率高，并与心血管疾病发病率、死亡率升高以及生活质量下降密切相关¹。在中国，这一疾病负担尤为沉重²，人口快速老龄化以及代谢性疾病（尤其是肥胖和体力活动不足）患病率的上升，导致慢性肾脏病患者数量庞大。这一趋势给医疗卫生系统带来了巨大压力，凸显了针对可改变危险因素制定有效且可推广的预防策略的迫切需求。国家层面的相关举措已体现出这一优先方向，强调通过综合生活方式干预来应对肥胖及相关慢性疾病³。

在慢性肾病（CKD）的众多危险因素中，两种相互关联且可改变的生活方式因素因其高发病率和深远影响而尤为突出：体力活动不足和肥胖⁴。大量流行病学证据独立表明，较高的日常体力活动（PA）水平与较低的CKD发病风险以及较慢的肾功能下降速度相关⁵。其保护机制是多方面的，包括改善血压控制、胰岛素敏感性、脂质代谢和全身性炎症。同时，较高的体重指数（BMI）和肥胖是已明确且强有力的肾脏疾病驱动因素，主要通过肾小球高滤过、脂肪组织功能障碍以及促进促炎性和促纤维化状态等途径发挥作用，纵向研究已证实终身BMI升高对心肾代谢风险的影响⁶。在临床实践和公共卫生指南中，促进体力活动和体重管理通常被并列推荐为维护心肾健康的核心措施。

从生物学角度来看，体力活动（PA）与体重指数（BMI）之间存在相互作用是合理的。BMI较高的个体通常会经历更大的代谢应激、全身性炎症、内皮功能障碍以及肾脏承受的血流动力学负担增加，这些因素均会促进慢性肾脏病（CKD）的发生。已有研究表明，体力活动可通过提高胰岛素敏感性、降低炎症信号传导以及改善血管和代谢功能，从而缓解上述不利通路⁷。由于超重或肥胖个体通常起始时具有更高的心脑代谢负担，因此增加体力活动所带来的生理益处可能在这一群体中更为显著。这为探讨BMI是否会影响体力活动与CKD风险之间关联提供了生物学依据。

然而，目前在理解体力活动（PA）和体重指数（BMI）如何共同影响慢性肾脏病（CKD）风险方面仍存在关键的知识空白。大多数研究将这两个因素视为独立或相加的贡献因素^7,8，而它们之间可能存在的交互作用却较少被评估。从生理学角度来看，体力活动的效果可能因BMI水平不同而有所差异，尤其是在超重或肥胖个体中。然而，关于这种潜在交互作用的现有证据仍然有限且不一致，尚不清楚体力活动的保护作用是否在不同体重类别中存在差异。阐明这种交互作用对于改进风险分层和制定更有针对性的预防策略具有重要意义。基于上述考虑，我们提出假设：BMI会调节体力活动与新发CKD风险之间的关联。研究目的包括：（1）分析体力活动和BMI各自与新发CKD风险的独立关联；（2）评估体力活动与BMI之间的交互作用；（3）探讨该交互作用在风险分层和个体化干预中的潜在应用价值。

方案

已从所有参与研究的受试者处获得知情同意。已从患者处获得出版该论文的书面知情同意。

研究设计与人群

本项前瞻性队列研究基于上海郊区成人队列与生物样本库（SSACB）⁹，该研究是一项正在进行的基于社区的研究，其详细设计已在先前发表的文献中描述。简言之，SSACB采用多阶段、分层、整群抽样的方法，从上海市郊区社区招募年龄在20至74岁之间的成年人。基线调查于2016年6月至2017年12月期间开展，首次随访评估于2019年6月至2020年8月进行。在本次分析中，我们纳入了具有完整基线和随访数据的参与者。排除标准包括：（1）基线估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²、尿白蛋白/肌酐比值（ACR）≥30 mg/g，或已知的慢性肾脏病（CKD）病史；（2）患有严重疾病（如癌症、脑卒中、肝硬化）；或（3）缺乏体力活动、BMI、血清肌酐或关键协变量的数据。在分析前已排除数据缺失的参与者，采用完整病例分析方法。因数据缺失而被排除的参与者比例较低（<5%），从而最大程度地减少了潜在偏倚的可能性。经筛选后，共有11,597名基线肾功能正常的参与者被纳入纵向分析。

体力活动评估（主要暴露因素）

在基线时，采用经过验证的问卷评估习惯性体力活动（PA），该问卷改编自国际体力活动问卷（International Physical Activity Questionnaire, IPAQ）¹⁰。参与者报告了过去7天内在工作、交通出行、家务劳动和闲暇时间锻炼等各个领域中各类活动的频率（每周天数）和持续时间（每天分钟数）。每项活动的任务代谢当量（MET）值根据2000年体力活动汇编表进行赋值¹¹。每周总体力活动量计算为所有领域每周MET-分钟数（MET-min/week）的总和。在主要分析中，体力活动作为连续变量处理，以每增加1000 MET-min/week为单位进行表达。

体重指数评估（效应修饰因子）

由经过培训的工作人员采用标准化方案，对体重和身高进行两次测量。体重指数（BMI）按体重（kg）除以身高平方（m²）计算。在分析中，BMI 既作为连续变量（每增加 1 kg/m²）进行分析，也根据中国标准作为分类变量进行分析：体重过低（<18.5 kg/m²）、正常体重（18.5–23.9 kg/m²）、超重（24.0–27.9 kg/m²）和肥胖（≥28.0 kg/m²）^12,13。

新发慢性肾病的确定（主要结局）

主要结局为新发慢性肾脏病（CKD），定义为随访评估时出现以下任一情况：估算肾小球滤过率（eGFR）< 60 mL/min/1.73 m²，或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）≥ 30 mg/g，且研究对象基线肾功能正常。该定义符合“肾脏病：改善全球结局”（KDIGO）慢性肾脏病诊断标准¹⁴。基线和随访时均采集空腹静脉血和随机尿样。血清肌酐使用罗氏Cobas C702分析仪通过酶法测定。尿白蛋白浓度采用免疫比浊法测定，尿肌酐浓度采用酶法测定，均在罗氏Cobas C501分析仪上完成。ACR按尿白蛋白（mg/dL）/尿肌酐（mg/dL）计算，并以mg/g表示。eGFR采用适用于中国人群的慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）公式计算¹⁵。基线eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²且ACR < 30 mg/g、且既往无CKD诊断的参与者被视为处于风险之中。随访时间从基线调查日期计算至随访评估日期。在随访时满足eGFR或ACR任一标准的参与者被归类为新发CKD病例。

协变量评估

根据已有文献预先选定潜在的混杂因素，并在基线时通过问卷和临床测量进行评估。这些因素包括：

人口学与社会经济学指标：年龄（连续变量）、性别（男性/女性）、教育水平（文盲/无 schooling、小学、初中、高中及以上）^16,17,18。

生活方式行为¹⁹：吸烟状况（是/否；定义为每天吸烟>1支，持续≥6个月），饮酒情况（是/否；定义为每周饮酒>3次，持续≥6个月）。

病史：慢性肾病家族史（是/否，自我报告）、医生诊断的高血压（是/否，或收缩压/舒张压 ≥140/90 mmHg）、2型糖尿病（是/否，或空腹血糖 ≥7.0 mmol/L 或 HbA1c ≥6.5%）以及高脂血症（是/否，或符合血脂诊断标准）^20,21。高血压、糖尿病和高脂血症的定义依据自我报告的医生诊断或基线检查期间获得的临床测量结果。

统计分析

比较了发生新发慢性肾病（CKD）的参与者与未发生者的基线特征。连续变量采用韦尔奇t检验进行分析，分类变量采用皮尔逊卡方检验进行比较。数据根据情况以均值（标准差）或例数（百分比）表示。采用Cox比例风险回归模型评估体力活动（PA）、体重指数（BMI）及其交互作用与新发CKD风险的关联性。通过Schoenfeld残差法检验比例风险假设。

构建了两个模型：主效应模型，包含体力活动（每1000 MET-分钟/周）和体重指数（每1 kg/m²）作为自变量；以及交互作用模型，包含主效应项和一个乘法交互项（PA × BMI）。通过似然比检验比较包含与不包含交互项的模型，评估交互作用的统计学显著性。

所有模型均根据预先基于临床相关性和既往文献选定的协变量进行调整，包括年龄、性别、教育水平、吸烟状况、饮酒情况、慢性肾病家族史、高血压、高脂血症和糖尿病。这些协变量是基于临床相关性和生物学合理性预先确定的。结果以风险比（HR）及其95%置信区间（CI）表示。

为了进一步解释 BMI 与体力活动（PA）之间的交互作用，在选定的 BMI 值（21、25 和 30 kg/m²）下估算了 PA 对慢性肾脏病（CKD）风险的条件效应，分别代表正常体重、超重和肥胖类别^13,22。这些数值的选择基于流行病学研究中评估效应修饰作用时常用的参考点²³。使用完全校正的交互模型计算在不同 PA 水平下的预测风险比（HRs），并进行相应可视化。为进一步评估 BMI 与新发 CKD 之间可能存在的非线性关联，在 Cox 比例风险模型框架下进行了限制性立方样条（RCS）回归分析。将 BMI 作为连续变量建模，使用三个至四个节点，节点位置设在推荐的百分位数处。通过 Wald 检验评估总体关联和非线性关联。

为进行临床解读，根据世界卫生组织（WHO）体力活动指南²⁴中的体力活动（PA）水平（<600、600–3000、≥3000 MET-分钟/周）和体重指数（BMI）类别（体重不足、正常体重、超重、肥胖），将参与者分为12个亚组。计算每个亚组的慢性肾脏病（CKD）发病率（每100人年中的病例数）。根据观察到的发病率模式，进一步将这些亚组划分为三个风险等级（低风险、中等风险和高风险）。

通过计算绝对风险降低值（ARR）和需治疗人数（NNT），以评估将体力活动水平从不足（<600 MET-min/周）提升至更高活动类别的潜在影响。所有统计分析均使用R软件（版本4.5.2，RRID:SCR_001905；R统计计算基金会）进行。以双侧P值<0.05为具有统计学意义。

结果

研究人群的基线特征

本研究最终纳入了11,597名基线肾功能正常的参与者，中位随访时间为3.0年。参与者筛选流程见图1。

图1：上海郊区成人队列与生物样本库（SSACB）中参与者筛选流程图。 参与者来自SSACB基线调查（2016–20...

讨论

这项前瞻性队列研究显示，体力活动（PA）与体重指数（BMI）在预防慢性肾脏病（CKD）方面存在统计学上的交互作用。较高的体力活动水平与较低的 CKD 风险相关，且显著的交互作用表明，这种保护性关联在 BMI 较高的个体中更为明显。在体重正常的个体中，该关联看似减弱，对此应谨慎解释，这很可能反映了其基线风险较低，而非真正缺乏保护作用。将这一交互作用纳入风险分层框架后可见，体力活动水平低且超重或肥胖的个体 CKD 发病率最高，提示在这些人群中增加体力活动可能带来更大的相对获益²⁶。从方法学角度来看，采用时间变化暴露模型或具有重复测量的干预研究等替代方法，可能进一步阐明这些关系。所观察到的交互作用可能反映了潜在的生物学机制，包括代谢和炎症通路的改善，尤其是在 BMI 较高的个体中；然而，这些解释仍属假设性推论，由于未测量直接的生物标志物，其结论需在未来研究中加以验证。

体力活动（PA）与体重指数（BMI）之间显著的交互作用可能反映了多种重叠的生物学机制。超重或肥胖个体常表现出心脑代谢紊乱，包括胰岛素抵抗^2...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
项目	制造商 / 来源	标识符
生化分析仪	罗氏诊断	Cobas C702
生化分析仪	罗氏诊断	Cobas C501
体力活动问卷	国际体力活动问卷（IPAQ）	https://sites.google.com/site/theipaq/
统计软件	R 统计计算基金会	RRID:SCR_001905