因果关系 幽门螺杆菌 OMP抗体与缺铁性贫血：一项孟德尔随机化研究

摘要

本研究应用双向双样本孟德尔随机化方法评估两者之间的因果关系 幽门螺杆菌（H. pylori） 抗体和缺铁性贫血（IDA）。 H. pylori OMP 抗体与欧洲人群 IDA 风险升高存在因果关联。

摘要

既往的观察性研究提示，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染与缺铁性贫血（IDA）之间可能存在因果关系。然而，关于因果推断的证据仍存在争议，因为观察性研究容易受到混杂因素的影响，可能导致结果偏倚。此外，H. pylori感染与IDA之间关联的潜在机制尚未完全阐明。为弥补这些研究空白，并深入探究H. pylori与IDA之间的关系本质，本研究开展了双向双样本孟德尔随机化（MR）分析，该方法相较于传统观察性设计更不易受混杂因素和反向因果关系的影响。主要分析采用逆方差加权法（IVW），并以加权中位数法、MR-Egger回归、加权众数法和简单众数法作为补充分析方法。在正向MR分析中，选取了七种常见的血清H. pylori抗体作为暴露因素。为评估主要MR假设的可靠性并确保研究结果的稳健性，开展了一系列敏感性分析。进一步实施反向MR分析以评估潜在的反向因果关系，结果证实IDA与H. pylori感染之间不存在反向因果关系。遗传预测的血清H. pylori外膜蛋白（OMP）抗体水平与IDA风险升高呈正相关（比值比[OR] = 1.077，95% CI 1.010–1.148，P = 0.02194），而其他抗体未观察到因果关联。反向MR分析排除了IDA与H. pylori感染之间的反向因果关系。本研究首次针对七种H. pylori抗体进行了抗体分层的双样本MR分析，提示OMP抗体水平升高可增加IDA的易感性，为相关研究提供了可靠的因果证据。

引言

贫血在数量上定义为循环红细胞数量减少，或在功能上定义为红细胞（氧载体）数量不足，无法满足个体的代谢需求¹。缺铁性贫血（IDA）是最常见的贫血类型之一，约占所有贫血病例的25%。其病理特征为机体铁储备耗竭、血红蛋白合成障碍以及继发性红细胞计数降低。主要病因包括膳食铁摄入不足、生理需铁量增加、失血过多，以及铁的吸收、转运和利用功能障碍²。IDA患者表现为氧携带能力下降，临床症状包括疲劳、乏力、头晕和苍白。在严重情况下，IDA可能引发心悸、胸痛、心力衰竭和免疫功能受损等严重并发症，极端情况下甚至可导致死亡。

Helicobacter pylori（H. pylori）是一种定植于人类胃黏膜层的革兰氏阴性病原体。感染通常在儿童早期获得，若无临床干预，可能持续终身^3,4。作为最成功的人类病原体之一，H. pylori已感染全球超过一半的人口，是目前世界上最普遍的细菌感染⁵。H. pylori感染的流行率在发展中国家显著更高，报告的感染率高达80%⁶。尽管H. pylori感染最常引起无症状的慢性胃炎，但感染者发生消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤和胃癌的风险增加^7,8。值得注意的是，早在1994年，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）已将H. pylori列为I类致癌物⁹。多种蛋白质在H. pylori致病过程中发挥关键作用，其中最为重要的包括细胞毒素相关基因A（CagA）、外膜蛋白（OMPs）、免疫球蛋白G（IgG）、尿素酶（UREA）、空泡毒素（VacA）和过氧化氢酶。迄今为止，越来越多的证据表明，H. pylori感染可能是成人不明原因缺铁性贫血的潜在病因之一^10,11。这一存在争议的课题已在全球范围内引发大量临床研究；然而，现有证据仍不一致，尚未达成明确共识。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）是一种利用遗传变异推断暴露与结局之间因果关系的分析方法，已成为减少观察性研究中固有偏倚和混杂因素影响的强有力方法学工具¹²。本研究采用孟德尔随机化方法探讨H. pylori感染与缺铁性贫血之间的因果关联。

方案

本研究使用公开可用的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据进行。所有原始来源研究在数据发布前均已通过伦理审查，并获得机构审查委员会的批准。原始队列中的所有参与者均提供了签署的知情同意书。由于本研究仅使用去标识化、汇总且已发表的数据，因此无需额外的伦理审查和参与者的知情同意。

孟德尔随机化设计
孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）¹³是一种基于遗传变异的因果推断方法，利用单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs）。该方法通过利用基因型在自然状态下随机分配对表型的影响，推断遗传生物学因素如何影响疾病的发生发展。由于遗传变异在疾病发生之前即已存在且随机分布，孟德尔随机化被视作一种天然的随机对照试验（RCT）。与传统研究设计不同，该方法能有效消除由反向因果关系和混杂因素所导致的偏倚，从而提高结果的有效性。图1展示了本项孟德尔随机化（MR）研究的整体工作流程。本研究采用遗传变异作为工具变量（IVs）进行MR分析。该MR设计的有效性依赖于三个核心假设¹⁴：（1）相关性假设：遗传变异必须与所研究的暴露因素高度相关；（2）独立性假设：遗传变异不应与任何可能影响暴露与结局之间因果路径的混杂因素相关联；（3）排他性限制假设：遗传变异仅通过暴露因素影响结局。MR分析的可靠性完全取决于这三个基本前提条件。

暴露 GWAS 数据来源
筛选并采用合适的遗传变异作为幽门螺杆菌（H. pylori）感染的工具变量；所有纳入的参与者均具有统一的欧洲遗传背景，从而降低了因种族差异导致的混杂偏倚。通过从 IEU OpenGWAS 数据库中检索与H. pylori相关的表型，本研究确认本次孟德尔随机化（MR）分析中使用的七个暴露指标均来源于同一项原始研究，该研究共纳入 8,735 名英国生物银行（UK Biobank）参与者，其中女性占 55.9%，男性占 44.1%，中位入组年龄为 58 岁（四分位距：51–64 岁），检测了 13 种病原体相关生物标志物的血清阳性状态。其中，抗H. pylori IgG 血清阳性检测覆盖 8,735 名个体，包含 9,170,312 个 SNP；H. pylori CagA 抗体检测涉及 985 名个体，包含 9,165,056 个 SNP；H. pylori CAT 抗体检测涉及 1,558 名个体，包含 9,167,570 个 SNP；H. pylori GroEL 抗体检测涉及 2,716 名个体，包含 9,172,299 个 SNP；H. pylori OMP 抗体检测涉及 2,640 名个体，包含 9,167,440 个 SNP；H. pylori UREA 抗体检测涉及 2,251 名个体，包含 9,170,248 个 SNP；H. pylori VacA 抗体检测涉及 1,571 名个体，包含 9,178,635 个 SNP（表 1）。

结果：全基因组关联研究（GWAS）数据来源
与缺铁性贫血（IDA）相关的遗传位点来自一项已发表的GWAS数据集，该数据集包含12,317例病例和468,624例对照，共24,180,477个遗传变异；所有纳入个体均为欧洲族裔（表1）。

工具变量（IV）的选择
工具变量的筛选。由于样本量较小，当 p 值阈值设定为 5 × 10⁻⁸ 时，没有任何 SNP 满足筛选标准。因此，本研究将阈值调整为 5 × 10⁻⁶。该调整后的阈值已在既往的孟德尔随机化（MR）研究中被广泛使用，证实了其合理性和可靠性¹⁵。为消除连锁不平衡（LD）带来的混杂影响，本研究采用了严格的过滤参数。由于连锁不平衡会阻碍不同基因之间的完全独立分离，孟德尔自由组合定律并不适用于所有遗传变异。本研究采用明确的标准（r² < 0.001，遗传距离 10,000 kb）进行 LD 剪枝（clumping），以最大程度减少由 LD 引起的分析偏倚。此外，还对效应等位基因（EA）与另一等位基因（OA）之间的效应方向进行了一致性检验。在此过程中，排除了具有回文结构的 SNP 位点，以降低因等位基因配对错误等问题导致的分析偏倚。最后，使用线性回归模型得出的 F 统计量来量化连续型或离散型遗传工具变量（IVs）与连续型暴露因素之间的关联强度。通常认为，F 统计量 ≥ 10 即足以有效避免由弱工具变量引起的因果估计偏倚。本研究采用以下公式评估工具变量（IVs）的强度：

   （1）

β_exposure = 暴露的贝塔系数（SNP 对暴露的影响效应大小）。

SE_exposure = 暴露效应量估计值的标准误。

F = F 统计量（工具变量强度的度量）。

利用上述方法，本研究鉴定了59个单核苷酸多态性位点（SNPs）。

双样本MR及敏感性分析
在双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）框架内，采用多种分析方法探讨H. pylori抗体与缺铁性贫血（IDA）之间的因果关系，包括逆方差加权法（inverse-variance weighted, IVW）、MR-Egger回归、加权中位数法、加权众数法和简单众数法。以IVW法作为主要分析方法，该方法假设所有单核苷酸多态性（SNP）均有效，但可能受水平多效性影响¹³。采用MR-Egger截距检验识别多效性，其中P > 0.05表示无显著差异，提示不存在多效性。此外，还进行了敏感性分析，利用MR-PRESSO检测并校正数据中异常值的影响¹⁷。对主要的IVW和MR-Egger方法评估异质性。采用Cochran’s Q统计量判断工具变量（IVs）是否存在异质性，P > 0.05表明无显著异质性。采用留一法分析（leave-one-out analysis）确保结果不受个别偏倚SNP的影响¹⁸。统计分析与数据可视化使用R语言4.3.2版本完成。孟德尔随机化分析通过TwoSampleMR软件包（版本0.6.8）和MRPRESSO软件包（版本1.0）进行。主要分析函数包括：TwoSampleMR::harmonise_data()、TwoSampleMR::mr() 和 MRPresso::mr_presso()。

结果

选择全基因组显著性SNP（P < 5 × 10⁻⁶）。随后，剔除处于连锁不平衡状态的SNP（在10,000 kb窗口范围内r² < 0.001）以及未明确的回文SNP，最终保留了59个与幽门螺杆菌（H. pylori）IgG、CagA、VacA、UREA、CAT、OMP和GroEL抗体水平相关的SNP（表2）。后续的MR-PRESSO分析证实这些SNP中不存在异常值。在去除回文SNP后，采用五种孟德尔随机化（MR）分析方法评估H. pylori抗体标志物与缺铁性贫血（IDA）之间的因果关联。分析结果显示，使用逆方差加权法（IVW）时，H. pylori OMP抗体水平与IDA易感性显著相关（OR = 1.077，95% CI：1.010 – 1.148，P = 0.02194）（表2）。散点图展示了各个SNP对H. pylori外膜蛋白（OMP）抗体水平和缺铁性贫血（IDA）的估计效应大小（图2）。为进一步验证MR结果的稳健性和有效性，系统地进行了一系列全面的控制与验证分析（稳健性检验），包括异质性检验、水平多效性评估以及留一法敏感性分析，具体如下。首先，采用MR-Egger和逆方差加权（IVW）方法评估工具变量（IVs）间的异质性（表3）。Cochran's Q检验显示工具变量间无显著异质性（MR-Egger Q = 8.78，P = 0.27；IVW Q = 8.72，P = 0.19），表明异质性对因果效应估计的影响可忽略不计。因此，本研究采用固定效应IVW模型计算效应量。此外，通过MR-Egger截距检验和MR-PRESSO全局检验评估工具变量的水平多效性（表3）。MR-Egger截距检验未发现工具变量间存在水平多效性的证据（P > 0.05）。同样，MR-PRESSO全局检验也未检测到异常SNP或水平多效性（P > 0.05）。最后，进行留一法分析，结果表明整体因果效应估计值无明显变化（图3），提示H. pylori OMP抗体水平对缺铁性贫血的因果效应是由这8个SNP共同作用所致，而非任一单一SNP的影响。为排除反向因果关系的可能性，本研究进一步进行了反向MR分析，结果显示IDA对H. pylori OMP抗体水平无显著因果效应（表4）。综上所述，本研究的主要发现如下：（1）在七种H. pylori抗体（IgG、CagA、VacA、UREA、CAT、OMP、GroEL）中，仅OMP抗体水平与IDA风险增加显著相关（IVW OR = 1.077，95% CI 1.010–1.148，P = 0.02194）；（2）反向MR分析排除了反向因果关系的可能性，证实IDA不影响H. pylori OMP抗体水平；（3）全面的稳健性检验（异质性检验、水平多效性评估、留一法分析及异常值检测）确认了该因果关联的有效性和可靠性，未发现异质性、水平多效性或单SNP偏倚的证据。这些发现对于理解H. pylori感染与IDA之间的病因学关系具有重要意义：提示H. pylori感染——特别是通过升高OMP抗体水平——可能是IDA的一个因果风险因素。这为H. pylori与铁代谢紊乱之间提供了潜在的机制联系，并强调需要进一步研究探索可能促成IDA发生的生物学通路（例如OMP介导的铁螯合或黏膜损伤）。此外，这些结果可能具有临床意义，针对H. pylori感染的干预措施（尤其是在OMP抗体水平升高的群体中）可能有助于降低IDA的发生风险。

数据可用性：
本研究基于全基因组关联研究中可公开获取的汇总统计学数据。H. pylori 抗体和缺铁性贫血（IDA）的相关数据来自IEU开放GWAS（IEU开放GWAS项目（mrcieu.ac.uk））。原始数据已在补充附录中提供。

图1：孟德尔随机化（MR）研究的工作流程。 缩写：SNP = 单核苷酸多态性；IDA = 铁缺乏性贫血。 请点击此处查看该图的放大版本。

图 2：散点图。 横轴显示单核苷酸多态性（SNP）对幽门螺杆菌（H. pylori）OMP抗体（暴露因素）的影响，纵轴显示SNP对缺铁性贫血（IDA）（结局）的影响。每个数据点上的垂直线表示95%置信区间（CI）。不同颜色的直线表示不同孟德尔随机化（MR）方法得出的因果效应估计值。缩写：SNP = 单核苷酸多态性；CI = 置信区间；MR = 孟德尔随机化。每个散点代表一个SNP位点。请点击此处查看该图的放大版本。

图 3：留一法分析图。 每个黑点表示剩余每个 SNP 的留一法 IVW 因果效应估计值，水平黑线表示相应的 95% 置信区间（CI）。红点表示所有 SNP 的总体 IVW 汇总因果效应估计值，水平红线表示其 95% CI。缩写：SNP = 单核苷酸多态性；MR = 孟德尔随机化；IVW = 反方差加权法。请点击此处查看该图的放大版本。

暴露与结局	样本量	祖先群体	年份	SNP 数量	GWAS ID
抗 H. pylori IgG	8735	欧洲	2020	9,170,312	ebi-a-GCST90006910, https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006910
H. pylori CagA 抗体	985	欧洲	2020	9,165,056	ebi-a-GCST90006911,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006911
H. pylori CAT 抗体	1558	欧洲	2020	9,167,570	ebi-a-GCST90006912,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006912
H. pylori GroEL 抗体	2716	欧洲	2020	9,172,299	ebi-a-GCST90006913,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006913
H. pylori OMP 抗体	2640	欧洲	2020	9,167,440	ebi-a-GCST90006914,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006914
H. pylori UREA 抗体	2251	欧洲	2020	9,170,248	ebi-a-GCST90006915,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006915
H. pylori VacA 抗体	1571	欧洲	2020	9,178,635	ebi-a-GCST90006916,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006916
缺铁性贫血（IDA）	480941	欧洲	2021	24180477	ebi-a-GCST90018872,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90018872

表1：暴露与结局的特征。 缩写；SNP：单核苷酸多态性；IDA：缺铁性贫血

表2： MR分析的结果。 缩写：SNP = 单核苷酸多态性；CI = 置信区间；IDA = 缺铁性贫血。请点击此处下载表2。

暴露	结局	异质性		多效性
		Q 统计量（IVW）	p	MR-Egger 截距	p
H. pylori OMP 抗体	缺铁性贫血	8.78	0.27	8.72	0.19

表3： 敏感性分析结果。 缩写；IVW = 反方差加权法；IDA = 缺铁性贫血。

暴露	结局	N.SNPs	方法	OR (95% CI)	p
IDA	抗 H. pylori IgG	2	逆方差加权法	1.03 (0.92–1.18)	0.54
IDA	H. pylori CagA 抗体	2	逆方差加权法	1.94 (0.89–4.20)	0.09
IDA	H. pylori CAT 抗体	2	逆方差加权法	0.82 (0.43–1.56)	0.54
IDA	H. pylori GroEL 抗体	2	逆方差加权法	0.74 (0.46–1.17)	0.2
IDA	H. pylori OMP 抗体	2	逆方差加权法	1.55 (0.96–2.51)	0.07
IDA	H. pylori UREA 抗体	2	逆方差加权法	1.18 (0.54–2.61)	0.67
IDA	H. pylori VacA 抗体	2	逆方差加权法	0.74 (0.40–1.37)	0.34

表4： 反向孟德尔随机化验证结果。 缩写：SNP = 单核苷酸多态性；CI = 置信区间；IDA = 缺铁性贫血。

讨论

缺铁性贫血（IDA）显著损害患者的工作能力并增加死亡率，从而制约社会经济发展。在大多数发展中国家和发达国家的流行病学调查中，IDA的总体死亡率通常被低估^19,20。世界卫生组织（WHO）明确建议研究人员和临床医生应深入探究IDA的病因，并制定针对性的治疗策略，因为及时干预不仅能够恢复患者的健康，还能提高国家生产力²¹。IDA由多种复杂因素引起，包括铁摄入不足、慢性失血、慢性疾病、吸收障碍、溶血或这些因素的综合作用²。在这些潜在病因中，幽门螺杆菌（H. pylori）感染是否参与IDA的发生与发展仍存在争议^11,22,23。H. pylori感染是一种全球范围内高度流行的微生物疾病，影响超过全球50%的人口；在非洲部分地区、墨西哥、南美洲和中美洲，感染率可达70–90%^24,25。该细菌是消化系统疾病（如消化性溃疡和胃癌）明确的主要致病因子^26,27，近期研究还发现其与多种胃外疾病相关^28,29,30。目前关于H. pylori感染与IDA之间关联的研究证据仍不充分。因此，本研究旨在阐明两者之间的因果关系。

一项研究首次报道，根除H. pylori对难治性缺铁性贫血（IDA）具有有益的治疗作用，提示H. pylori与IDA之间存在潜在关联³¹。一项大规模的美国基于人群的研究纳入了7,462名儿童、青少年和成人，表明H. pylori感染是IDA的独立危险因素，感染者发生IDA的风险显著增加（OR = 2.6，95% CI：1.5–4.6）³²。随后的观察性研究和荟萃分析进一步验证了这一关联：既往一项荟萃分析整合了15项观察性研究和5项随机对照试验（RCTs），显示H. pylori感染与IDA之间存在显著关联，合并OR为2.22（95% CI：1.52–3.24，P < 0.0001）。此外，在根除治疗后，患者血红蛋白平均增加4.06 g/L（95% CI：-2.57–10.69，P = 0.01），血清铁蛋白平均增加9.47 μg/L（95% CI：-0.50–19.43，P < 0.0001）³³。研究证实，约60%的H. pylori相关IDA患者在根除H. pylori后可实现明显的贫血缓解，并出现关键铁代谢指标（如血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度）的显著升高³³。这些临床发现共同支持H. pylori在IDA发生中的致病作用，但连接H. pylori外膜蛋白（OMP）功能与宿主铁耗竭的潜在分子机制仍不清楚。

多种公认的生物学机制介导了幽门螺杆菌（H. pylori）感染引发和加重缺铁性贫血（IDA）的过程，新近的分子证据强调了外膜蛋白（OMPs）在细菌获取铁以及破坏宿主铁稳态中的核心作用。经典的病理通路主要涉及胃黏膜损伤：H. pylori定植可导致胃上皮细胞损伤，诱发慢性胃炎和黏膜萎缩，并抑制胃酸分泌。胃酸对于膳食铁的释放及其后续在肠道的吸收至关重要，因此低胃酸状态会直接损害铁的生物可利用性，使血清铁和转铁蛋白饱和度降至符合IDA诊断标准的水平³⁴。同时，慢性炎症反应进一步下调十二指肠铁转运蛋白的表达，限制铁的吸收，而受损黏膜细胞的脱落则加剧肠道铁丢失——形成以吸收减少和消耗增加为特征的双重铁耗竭效应^35,36。除了造成胃黏膜损伤外，H. pylori还通过外膜蛋白及其他铁代谢调控蛋白直接与宿主竞争铁资源。具体而言，该细菌表达多种表面OMPs，如乳铁蛋白结合蛋白和转铁蛋白结合蛋白，可特异性识别宿主铁载体，从而攫取铁以支持自身增殖。此过程直接消耗全身铁储备，进而引发绝对性铁缺乏^35,37。

此外，感染诱导的促炎性细胞因子会上调铁调素（hepcidin）的表达，后者介导肠铁转运蛋白的内化与降解，阻断巨噬细胞中铁的释放，并诱导全身性铁隔离——进一步加重贫血状态^38,39。微生物分子生物学的进展已阐明了幽门螺杆菌（H. pylori）铁代谢相关蛋白的功能特征，特别是外膜蛋白（OMP）家族，为解读本研究的主要发现提供了直接的生物学依据⁴⁰。尽管尚未在H. pylori中鉴定出经典的铁载体及其特异性受体，但该细菌编码了一系列关键的调控与转运蛋白，包括三价铁摄取调控蛋白（Fur）、高亲和力二价铁转运蛋白（FeoB）、三价柠檬酸铁转运蛋白（FecA）以及含非血红素铁的铁蛋白（Pfr）⁴¹。作为核心的转录调控因子，Fur可感知环境中铁的可利用性，并调节铁响应基因的表达，以维持细菌体内的铁稳态^42,43。

值得注意的是，OMP Frp 家族（包括 FrpB1、FrpB2 和 FrpB3）具有保守的 β-桶状膜结构和血红蛋白结合基序，在应对不同的人体铁源（如血红素和血红蛋白）时表现出不同的表达模式⁴⁴。在缺铁条件下，FecA 和 Frp 家族的 OMP 显著上调，以增强细菌捕获铁的能力；而在铁充足条件下，仅维持最低水平的 OMP 表达，以满足基本代谢需求⁴⁵。这些孟德尔随机化（MR）结果揭示了幽门螺杆菌（H. pylori）OMP 抗体标志物与缺铁性贫血（IDA）风险之间的因果关联，与上述生物学机制高度一致：增强的 OMP 相关免疫反应反映了活跃的 H. pylori 定植以及 OMP 介导的铁螯合能力增强，这直接破坏宿主铁平衡，增加患 IDA 的易感性。

尽管OMP抗体对IDA的影响效应量相对较小（OR = 1.08），但在此背景下，这种微小但具有统计学意义的关联在生物学和临床上仍具有重要意义。作为一种慢性、累积性的代谢性疾病，IDA通常由宿主铁稳态长期轻微的扰动所驱动，而非强烈的急性诱因。即使OMP抗体水平轻微升高，也反映了幽门螺杆菌（H. pylori）的持续定植以及胃黏膜水平上长期存在的竞争性铁获取，这可能逐渐耗尽全身铁储备，并增加长期IDA风险。此类微小效应量在血清学生物标志物及与慢性感染性疾病相关的分析中较为常见，仍具有重要的预测性病因学和公共卫生意义，而不应被视为仅具统计学上的微不足道发现。

值得注意的是，H. pylori 感染与缺铁性贫血（IDA）之间的致病关联表现出显著的地理异质性，这使得这些发现的普适性存在内在局限性，因为其数据完全来源于欧洲人群。这种异质性主要归因于不同地区间 H. pylori 菌株毒力、人群饮食结构以及遗传背景的差异⁴⁶。东亚地区分离的 H. pylori 菌株主要为 CagA 阳性，且多属于高毒力的 EPIYA-D 亚型，而西方菌株中低毒力的 EPIYA-C 亚型比例较高⁴⁷。

膳食铁来源模式也会影响疾病易感性：植物性铁是东亚人群主要的膳食铁来源，其吸收高度依赖胃酸，这使得个体在胃酸分泌不足时更容易发生缺铁性贫血 H. pylori 感染会抑制胃酸分泌。相比之下，西方人群摄入的动物性铁较多，其吸收受低胃酸影响的程度较小。此外，血清铁蛋白诊断缺铁性贫血（IDA）的阈值不一致，且存在差异 H. pylori 不同数据库间的检测方法差异可能引入残余混杂。方法学上，未来研究可采用多人群双样本孟德尔随机化设计，按菌株基因型和膳食模式进行分层分析，并整合多组学数据以验证以OMP为核心的致病通路。

从临床角度来看，与传统的单一补铁治疗相比，根除H. pylori在治疗缺铁性贫血（IDA）方面具有明显优势。具体而言，联合进行H. pylori根除与补铁治疗的疗效优于单独补铁治疗，尤其适用于病因不明及难治性IDA患者^46,48。根除治疗可针对H. pylori相关IDA的根本病因，避免长期补铁所致的胃肠道不良反应，并降低长期医疗成本。持续存在H. pylori感染的患者对单独补铁治疗的反应较差，而预先根除细菌可显著提高铁剂补充的效率⁴⁹。在H. pylori感染率较高的东亚地区，对IDA患者常规开展H. pylori筛查，并对血清学阳性个体实施标准化根除治疗，具有重要的公共卫生和临床价值。综上，本项针对欧洲血统人群的孟德尔随机化分析证实，循环中H. pylori外膜蛋白（OMP）抗体水平与新发IDA风险之间存在显著的因果关联，进一步支持将H. pylori根除纳入IDA治疗方案的临床合理性。

然而，本研究存在局限性：受限于人群的局限性，限制了跨种族的普适性，且未观察到其他 H. pylori 抗体亚型与缺铁性贫血（IDA）风险之间存在显著相关性。因此，有必要开展涵盖不同种族群体的大规模多中心研究，以阐明幽门螺杆菌（H. pylori）菌株特异性对IDA的致病作用，验证本文所发现的OMP驱动的铁获取机制，并为IDA患者个体化预防和靶向治疗策略的制定提供依据。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
R (v4.3.2)	软件	R Core Team	https://www.r-project.org
TwoSampleMR (v0.6.8)	R 程序包	MRC Integrative Epidemiology Unit (IEU)	https://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/
MR-PRESSO (v1.0)	R 程序包	Verbanck et al. (2018)	https://github.com/rondolab/MR-PRESSO
OpenGWAS 数据库	数据库	MRC IEU	https://gwas.mrcieu.ac.uk