比较经阴道使用米索前列醇与地诺前列酮的安全性特征：一项回顾性药物警戒研究

摘要

本研究利用2004年至2023年的FAERS数据，比较了阴道给药的米索前列醇与地诺前列酮的安全性特征。

摘要

米索前列醇和地诺前列酮是用于引产过程中宫颈成熟最常用的药物。然而，关于二者安全性的比较数据仍然有限，特别是涉及罕见不良事件及超说明书使用的情况。本研究数据来源于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，时间范围为2004年第一季度至2023年第四季度。提取了涉及阴道给药途径的米索前列醇和地诺前列酮的不良事件（AE）报告，并进行去重处理，排除给药途径未明确说明的病例。最终纳入分析的共有3,925例与米索前列醇相关及1,191例与地诺前列酮相关的不良事件。随后对两组之间的临床特征进行了比较。采用不成比例性和贝叶斯方法（包括报告比值比（ROR）、成比例报告比（PRR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何均值（EBGM））在系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）两个层面进行药物警戒信号检测。两种药物表现出明显不同的安全性特征。地诺前列酮主要与妊娠相关并发症有关，子宫破裂和产后出血的信号更强。相比之下，米索前列醇更常与妊娠终止相关事件（如不完全流产）以及腹痛等胃肠道不良反应相关。米索前列醇在超说明书使用方面的信号也更强。这些结果提示，阴道给药的米索前列醇和地诺前列酮具有不同的安全性特征，这可能有助于在引产过程中通过突出每种药物潜在风险来指导临床决策。然而，由于FAERS为自发报告系统，存在漏报、报告偏倚以及无法确立因果关系等局限性，结果应谨慎解读。未来仍需开展前瞻性研究以验证这些安全性观察结果。

引言

引产在分娩管理中起着至关重要的作用，尤其是在需要启动产程的情况下。促进宫颈成熟对于确保顺利分娩至关重要¹。宫颈成熟不足可能导致产程延长，增加母婴并发症的风险。因此，使用适当的药理学药物促进宫颈成熟，可提高引产的安全性和有效性²。然而，现有的引产方法和药理学药物在疗效和安全性方面存在显著差异³，亟需进一步研究以优化并规范其临床应用。

前列腺素广泛用于引产，其中米索前列醇和地诺前列酮是最常用于宫颈成熟的主要药物，尤其 通过 阴道给药^4,5然而，这些药物在作用机制、药代动力学特性和安全性方面存在显著差异^6,7米索前列醇是一种前列腺素E1（PGE1）类似物，经阴道给药后作用于宫颈和子宫平滑肌中的前列腺素受体，促进宫颈软化和扩张，同时诱发子宫收缩。⁸其起效迅速且给药途径灵活，可能支持其在特定引产场景中的应用⁹相比之下，地诺前列酮是一种前列腺素E2（PGE2）类似物，主要以缓释阴道制剂形式给药，可促进宫颈间质中胶原蛋白的降解，从而增加宫颈柔软度和扩张程度，同时刺激子宫收缩。^10,11由于其药理作用持续时间较长，地诺前列酮在需要持续宫颈成熟化和可控给药的临床情况下可能具有应用价值。

在临床实践中，药物的安全性和耐受性是决策的关键因素，尤其是在产科医学中，母体和新生儿的健康直接受到药理学干预的影响。尽管既往研究已报道了米索前列醇和地诺前列酮常见的不良事件（AE）及其潜在风险，但仍需进一步分析和比较两者的安全性特征¹²。现有研究表明，与米索前列醇相关的最常见不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻和发热^13,14。此外，米索前列醇可能引起过度子宫收缩，增加子宫破裂的风险，特别是在有剖宫产史的女性中更为显著¹。另一方面，地诺前列酮报告的不良事件包括头痛、腹痛、恶心和阴道出血¹⁵。此外，研究提示地诺前列酮可能诱发过度子宫收缩及胎儿心率异常¹⁶。与地诺前列酮相比，口服米索前列醇与较低的剖宫产率、子宫过度刺激率以及胎儿心率变化相关，但在24小时内完成阴道分娩的比例较低¹⁷。然而，大多数证据来源于样本量有限且难以充分检测罕见事件的临床试验或单中心研究，可能无法全面反映真实世界中的安全性情况。此外，关于阴道给药途径的直接比较数据仍然有限。因此，需要进一步研究以更准确地描述不良事件谱及其相关风险。这一点对于那些发生率低但后果严重的产科不良事件尤为重要，由于样本量不足和随访时间有限，此类事件在临床试验或单中心研究中往往难以被充分识别。

美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）是一个大型自发报告数据库，广泛用于上市后药物警戒¹⁸。尽管存在漏报、报告偏倚以及无法进行因果推断等固有局限性，该系统仍是信号检测的关键工具，通过提供真实世界的安全性数据，补充了临床证据。与传统临床试验不同，FAERS有助于在更广泛的临床环境中用药后识别罕见、意外或未被充分认识的不良事件（AE）模式，但所检测到的信号应被解读为报告关联性，而非因果证据。目前关于FAERS中阴道用米索前列醇与地诺前列酮安全性的比较证据仍较为有限。因此，这两种药物在不良事件谱、以及在系统器官分类和事件类型中安全性信号的分布与强度方面可能存在差异。本研究利用2004年至2023年的FAERS数据，系统比较了与阴道用米索前列醇和地诺前列酮相关的不良事件，以弥补现有证据的不足，并对其安全性进行更全面的评估。研究结果可能有助于临床医生在引产过程中识别潜在的安全性信号，指导对严重母体及胎儿不良事件进行更密切的监测，并支持在前瞻性研究及其他真实世界数据来源中进一步验证。

方案

本研究使用了公开可用的数据，未涉及动物或人类受试者，因此无需伦理审批。

数据来源
本项回顾性图表审查研究利用来自FAERS数据库的公开可用的不良事件（AE）报告，对与米索前列醇和地诺前列酮阴道给药相关的不良事件进行了比较分析。作为药物相关不良事件的全球报告系统，FAERS数据库为监管机构和研究人员在真实世界环境中监测和评估药物安全性提供了关键资源。本次分析从FAERS中提取了关于阴道给药的米索前列醇和地诺前列酮的全面数据，涵盖时间范围为2004年第一季度至2023年第四季度。该数据集包括人口统计学信息、药物特异性数据、不良事件报告、患者结局以及报告来源等关键信息。这些广泛的数据支持了对米索前列醇和地诺前列酮阴道给药相关不良事件的深入调查，有助于对这两种药物进行详细的安全性评估。所有不良事件均依据监管活动医学词典（MedDRA，版本26.1）进行编码。数据提取、清洗及信号检测分析均使用R软件（版本4.5.1）完成。

不良事件报告与药物识别
由于FAERS未对药物名称进行标准化，因此同时使用商品名和通用名来识别与目标药物相关的记录。在数据挖掘过程中，通过FDA公共数据库使用商品名和通用名进行文本字符串搜索，以识别与这两种药物相关的报告。明确标注为“misoprostol”、“dinoprostone”或其各自商品名的不良事件报告被提取作为主要疑似病例（用于筛选的具体药物名称见补充表1和补充表2）。为识别经阴道给药的记录，使用FAERS中提供的给药途径信息对报告进行筛选。仅纳入标明为经阴道使用米索前列醇或地诺前列酮的报告。给药途径缺失、未知或非阴道途径的报告均被排除。

补充表1：用于识别FAERS数据库中与米索前列醇相关报告的通用名和商品名。请点击此处下载该文件

补充表2：用于在FAERS数据库中识别与地诺前列酮相关报告的通用名和商品名。请点击此处下载该文件。

数据提取
为从FAERS数据库中进行数据分析，数据处理按照美国食品药品监督管理局（FDA）推荐的去重程序进行。最初提取了19,842,493条人口统计记录（DEMO）。在剔除3,174,322条重复记录后，保留了16,668,171条唯一记录。此外，共检索到80,716,249条与药物相关的记录和48,387,071条不良反应记录。其中，明确将地诺前列酮（dinoprostone）列为首要怀疑药物（PS）的不良事件（AE）报告共计1,316份，对应4,068条与地诺前列酮诱导的不良事件相关的首选术语（PT）级别AE记录。类似地，明确将米索前列醇（misoprostol）列为首要怀疑药物的AE报告共计9,884份，对应37,297条与米索前列醇诱导的不良事件相关的PT级别AE记录。这些数字代表在进一步按给药途径限制之前的初始药物特异性识别结果。在数据清洗过程中，剔除了缺失病例标识符、重复记录或药物信息不完整的报告。当识别出同一病例的多个版本时，根据FDA建议仅保留最新版本的病例记录。在进一步排除未明确阴道给药途径的病例后，最终纳入统计分析的共有3,925例与阴道给药米索前列醇相关的不良事件，以及1,191例与阴道给药地诺前列酮相关的不良事件。详细的病例识别、去重、纳入与排除流程见工作流程图（图1 和 图2）。

图1：从FAERS数据库中筛选与地诺前列酮相关的不良事件报告的流程图。该流程图展示了从FAERS数据库中识别、去重及进行信号检测与地诺前列酮相关不良事件报告的过程。请点击此处查看本图的高清版本

图2：从FAERS数据库中筛选米索前列醇相关不良事件报告的流程图。该流程图展示了从FAERS数据库中识别、去重及进行信号检测的米索前列醇相关不良事件报告的全过程。请点击此处查看此图的放大版本。

为了便于重复实验，并使读者能够验证每一步的中间输出结果，文中还提供了补充表3中的关键检查点。这些检查点包括最初提取的记录数、去重后保留的记录数、主要可疑药物报告数、PT水平的不良事件记录数，以及最终纳入分析的阴道给药报告数（补充表3）。

补充表3：FAERS数据处理与信号检测的计算流程及中间验证检查点。请点击此处下载该文件。

统计分析
本研究基于FAERS数据库采用了多种信号检测方法，包括报告比值比（ROR）和成比例报告比（PRR），以评估暴露人群与非暴露人群中不良事件（AE）之间关联的强度。选择ROR和PRR是因为它们是药物警戒领域中应用最广泛的失比例性分析方法之一，并且在自发报告数据库的信号检测中表现出良好的性能。较高的ROR和PRR值表明更强的失比例性信号，以及目标药物特定不良事件的报告频率更高。阳性信号的定义如下：（1）ROR的95%置信区间下限（ROR025）> 1，且报告例数至少为3例；（2）PRR ≥ 2，χ² ≥ 4，且报告例数 ≥ 3；（3）IC025 > 0；以及（4）EBGM05 > 2。ROR、PRR和EBGM的计算公式如下：

‘a’ 表示目标药物与目标不良事件的报告数量。
‘b’ 表示目标药物与非目标不良事件的报告数量。
‘c’ 表示非目标药物与目标不良事件的报告数量。
‘d’ 表示非目标药物与非目标不良事件的报告数量。

“O” 表示特定药物的不良事件报告的观测频次。
“E” 表示基于背景数据的预期频次。

结果

描述性分析
根据2004年第一季度至2023年第四季度的FAERS数据，在去除重复报告并排除未明确注明经阴道给药的病例后，共纳入1,567份与米索前列醇相关的不良事件报告和388份与地诺前列酮相关的不良事件报告。

如图3所示的时间趋势显示，米索前列醇的不良事件报告数量呈现出明显的阶段性波动。从2004年到2007年，报告数量从每年299例急剧下降至每年49例（降幅达83.6%）。在随后的16年中，报告数量保持在较低水平，每年在22至82例之间波动。相比之下，地诺前列酮的年度报告数量则相对稳定，始终维持在每年8至36例之间。

图3：2004年第一季度至2023年第四季度米索前列醇和地诺前列酮不良事件报告趋势。 请点击此处查看此图的放大版本。

表1展示了在阴道使用米索前列醇或地诺前列酮后发生不良事件（AE）的患者的临床特征。两种药物的大多数不良事件均集中在育龄期女性中，其中与米索前列醇相关的病例中位年龄为28岁（四分位距：23–34岁），与地诺前列酮相关的病例中位年龄为32岁（四分位距：27–35岁）。在报告者类型方面，米索前列醇相关不良事件主要由其他医疗卫生专业人员报告（1,974例，占50.29%），而地诺前列酮相关不良事件则主要由药师报告（335例，占28.13%）。

在临床结局记录明确的病例中，54.47%的前列腺素E2（dinoprostone）相关病例和69.64%的米索前列醇（misoprostol）相关病例出现了严重结局，包括住院、残疾、危及生命事件或死亡。住院是最常报告的严重结局，占米索前列醇相关病例的34.91%和前列腺素E2相关病例的23.96%。结局分析基于FAERS OUTC表中记录的可用临床结局信息。无明确结局记录的报告被视为缺失数据，未纳入特定结局的计算中。结局比例仅根据可用的结局数据进行计算。由于单个FAERS报告可能包含多个结局代码，因此所报告的比例并不代表真实的发病率。

地理分布分析显示，与地诺前列酮相关的不良事件在非美国地区主要集中在德国（9.06%），而与米索前列醇相关的报告则主要来自加拿大（24.62%）。这些发现凸显了进一步研究药物警戒信号地理异质性以及报告偏倚对安全性评估潜在影响的必要性。对于这些地理分布模式应谨慎解读，因其可能反映了报告偏倚、不同地区药物警戒实践的差异以及报告系统的可及性差异。

表1：阴道给予米索前列醇和地诺前列酮后出现不良事件患者的临床特征。请点击此处下载该表格。

不成比例性分析
表2 显示了与地诺前列酮和米索前列醇相关的系统器官分类（SOC）。信息成分（IC > 0）显示，两种药物共同关联的五个主要系统分别为：“妊娠、产褥期及围产期状况”（地诺前列酮：359例；米索前列醇：981例）、“损伤、中毒及操作并发症”（206例 vs 543例）、“生殖系统和乳腺疾病”（72例 vs 163例）、“血管疾病”（47例 vs 401例）以及“血液和淋巴系统疾病”（38例 vs 138例）。此外，地诺前列酮特异性关联“心脏疾病”（43例），而米索前列醇则显示出与“先天性、家族性和遗传性疾病”独特的信号（18例）。

信号强度分析应被解读为不成比例的信号，而非因果关系的证据。在妊娠相关系统器官分类（SOC）中，地诺前列酮的信号强度显著高于米索前列醇（ROR = 68.93 与 53.74；PRR = 48.46 与 40.56；EBGM05 = 48.35 与 40.33），卡方值为16,752.45，表明存在强关联性。在生殖系统疾病方面，地诺前列酮的信号风险也更高（ROR = 6.24 与 4.20；EBGM05 = 5.92 与 4.07）。值得注意的是，米索前列醇在血管疾病中表现出更显著的信号（ROR = 5.19 与 1.87），且在血液及淋巴系统疾病中也具有略强的信号（ROR = 2.43 与 2.19）。在其他SOC类别中未检测到显著信号，提示不同药物之间的不良事件报告模式存在差异，而非已确认的器官特异性毒性。应特别关注地诺前列酮的心血管毒性以及米索前列醇可能引发的血管相关并发症风险。

为了探究两种药物之间的 PT 差异，反映其在临床使用中的不同安全性特征，表3 显示我们根据两种药物的不良事件发生频率进行排序，并从10个系统器官分类（SOC）类别中选取了前15种不良事件进行进一步分析。

对于地诺前列酮，不良事件信号主要与妊娠和分娩并发症相关，尤其是子宫过度活动、胎盘早剥和出血。例如，胎盘早剥表现出强烈的信号（ROR = 621.85，95% CI = 430.68–897.88，EBGM05 = 589.80），提示使用地诺前列酮可能存在胎盘过早剥离的风险，需进一步研究。此外，子宫破裂（ROR = 476.03，95% CI = 321.43–704.99，EBGM05 = 455.92）是一种严重的并发症，可能与地诺前列酮诱发的子宫过度收缩（ROR = 2774.51，EBGM05 = 2436.81）有关。值得注意的是，子宫张力过高（ROR = 4821.76，EBGM05 = 3843.10）和子宫过度刺激（ROR = 13760.22，EBGM05 = 8313.82）进一步支持了发生过度宫缩的可能性。此外，产后出血显示出极高的信号强度（ROR = 826.54，95% CI = 578.10–1181.75，EBGM05 = 775.70），提示严重产后出血的风险升高。地诺前列酮还与血红蛋白水平降低相关（ROR = 13.21，EBGM05 = 12.95），表明可能存在失血过多或血液系统影响的潜在风险。然而，由于FAERS数据库本身存在局限性，这些发现反映的是基于报告比例失衡的关联性，而非地诺前列酮暴露与所观察到的不良事件之间的确证因果关系。

对于米索前列醇，不良事件信号与妊娠终止事件及胃肠道不良反应密切相关。流产不全 是米索前列醇最显著的不良事件之一（ROR = 3274.53，95% CI = 2943.17–3643.20，EBGM05 = 2020.57），提示在妊娠终止过程中存在孕囊排出不全的风险。此外，持续妊娠 的信号（ROR = 93.92，95% CI = 81.59–108.12，EBGM05 = 87.92）显示出与预期用途及超说明书使用一致的不成比例报告模式。值得注意的是，米索前列醇在“未经批准适应症用药”方面表现出较强的信号（ROR = 6.43，EBGM05 = 6.32），以及超说明书使用（ROR = 3.92，EBGM05 = 3.79），突显了其潜在的非标准临床应用，而非已确认的安全性问题。

关于胃肠道不良事件，米索前列醇引起的腹痛显示出显著的信号强度（ROR = 5.12，95% CI = 4.14–6.34，EBGM05 = 5.03），可能与其子宫兴奋作用相关。此外，该药物与发热（ROR = 4.28，EBGM05 = 4.20）和寒战（ROR = 5.22，EBGM05 = 5.17）相关，提示可能存在全身性炎症反应。另外，出血（ROR = 64.08，EBGM05 = 58.33）、阴道出血（ROR = 8.41，EBGM05 = 8.32）和贫血（ROR = 9.26，EBGM05 = 9.02）表明，米索前列醇可能具有一定程度的失血风险。

总体而言，对3,925例米索前列醇和1,191例地诺前列酮阴道给药不良事件的分析显示出明显不同的信号强度模式。地诺前列酮与妊娠及分娩并发症的信号更强相关，而米索前列醇则在妊娠终止相关事件、胃肠道事件以及超说明书用药方面表现出更高的信号强度。这些发现支持了两种药物在真实世界报告数据中具有不同安全性特征的假设。然而，结果应结合自发报告系统固有的局限性进行解读，包括漏报、报告偏倚以及药物警戒实践中的地区差异。本研究为临床医生了解阴道给药米索前列醇和地诺前列酮潜在的不良事件模式提供了有价值的参考。但所识别的安全信号应被视为生成假设的发现，而非因果关系或绝对风险的证据。因此，未来的研究应将FAERS数据与前瞻性登记库、电子健康记录、大规模真实世界数据集以及多中心临床研究相结合，以进一步验证这些信号并明确其临床意义。

表2：地诺前列酮和米索前列醇在SOC水平的不良事件信号。请点击此处下载该表格。

表3：地诺前列酮和米索前列醇在PT水平的AE信号。请点击此处下载该表格。

数据可用性：
本研究的数据来源于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）。所有FAERS数据集均可通过FDA开放数据网站（https://open.fda.gov/data/faers）公开获取。

讨论

本研究基于FAERS数据库的数据分析，比较了米索前列醇与地诺前列酮给药后的不良事件（AE）特征谱 通过 阴道给药途径。结果显示，两种药物在不良事件（AE）关联性方面存在显著差异。这些发现支持米索前列醇与地诺前列酮具有不同不良事件谱的假设，有助于弥补目前针对这两种常用宫颈成熟剂的大规模真实世界比较安全性数据的不足。然而，所观察到的信号仅反映报告中的关联性，而非已确认的因果关系。 米索前列醇的不良事件报告数量呈现周期性波动，而地诺前列酮的年度报告数量则相对稳定。米索前列醇和地诺前列酮均与生殖系统及围产期并发症相关，尤其在系统器官分类（SOC）中 "妊娠、产褥期及围产期状况" 地诺前列酮与子宫过度反应、胎盘早剥和出血等严重不良事件的关联性更强，而米索前列醇则与妊娠终止相关事件及胃肠道不良反应的关联更为密切。此外，还检测到一些信号表明 "超说明书用药 以及产品在未经批准适应症中的使用" 米索前列醇的相关信号明显更强，提示其在临床应用中存在一定程度的非标准化使用。从方法学角度来看，这些发现也凸显了在利用FAERS数据比较药物安全性特征时，进行严格的药品名称标准化、去重、给药途径筛选以及主要可疑药物识别的重要性。

现有研究表明，米索前列醇和地诺前列酮在妇产科领域被广泛应用，主要用于终止妊娠、引产以及产后出血的管理¹⁹。然而，这些药物的安全性数据主要来源于随机对照试验和小规模的临床观察性研究，针对大规模真实世界数据的系统性分析仍相对有限。国际研究显示，米索前列醇广泛用于药物流产和终止妊娠，而地诺前列酮则主要用于引产^20,21。在不良事件方面， 研究表明，米索前列醇主要与终止妊娠相关的风险有关，例如不全流产；而地诺前列酮则更显著地与妊娠并发症相关，包括子宫收缩异常、胎盘早剥和子宫破裂⁴。本研究的结果在一定程度上支持了这些观察发现。

在特定不良事件方面，地诺前列酮与严重的围产期并发症表现出更强的关联性，例如子宫过度刺激（ROR = 13,760.22）、子宫破裂（ROR = 476.03）和胎盘早剥（ROR = 621.85）。这些发现与一项研究结果一致，该研究表明地诺前列酮在引产过程中可能显著增加子宫过度刺激的风险，从而导致严重的产科并发症²²，这与其作为强效子宫兴奋剂的药理作用相符²³。从药理学角度来看，地诺前列酮更强的作用效应可能归因于其作用持续时间较长以及对子宫的持续影响²⁴。其缓释特性（可持续释放PGE2达24小时）会持续激活子宫平滑肌中的EP3受体，可能导致子宫张力过高，并增加子宫破裂、胎盘早剥和胎儿窘迫的风险²⁵。本研究还发现地诺前列酮与胎儿窘迫（ROR = 296.5）及胎儿心动过缓（ROR = 544.05）存在显著关联。一项分析表明，与催产素相比，地诺前列酮虽能显著缩短产程，但同时会增加子宫过度刺激和胎儿窘迫的发生率²⁶。类似地，一项系统综述和荟萃分析报告指出，地诺前列酮引起的子宫过频收缩和过度刺激可能导致胎儿心率异常，包括胎儿心动过缓²⁷。因此，在临床实践中使用地诺前列酮时，必须密切监测子宫收缩情况，并根据患者个体状况调整给药方案，以尽量降低严重并发症的风险。然而，这些结果应谨慎解读，因为FAERS数据库中的不成比例信号并不能确立因果关系或量化绝对风险。此外，本研究还发现地诺前列酮与产后出血之间存在显著关联（ROR = 826.54）。尽管该发现与大多数既往研究一致，但部分随机对照试验并未观察到此类风险。这种差异可能源于临床试验的观察期通常仅限于产后24小时内，可能无法捕捉到迟发性产后出血（PPH）事件，而FAERS数据涵盖更长的随访时间。值得注意的是，相较于米索前列醇，地诺前列酮在血液系统疾病方面的信号略强，这可能与出血相关并发症有关，例如血红蛋白水平降低和产后出血。

相比之下，与米索前列醇相关的不良事件更密切地涉及妊娠终止以及胃肠道副作用²⁸。本研究发现，米索前列醇在若干重大不良事件上表现出强烈的信号，包括不完全流产（ROR = 3,274.53）、腹痛（ROR = 5.12）和发热（ROR = 4.28），提示在妊娠终止过程中可能存在胚胎排出不全及全身性炎症反应的风险，进一步支持了这一结论。从药理学角度来看，这些效应可能与其作为PGE1类似物的作用机制有关。米索前列醇通过与前列腺素E（EP）受体结合，促进子宫收缩和宫颈成熟。此外，EP受体在胃肠道中的激活可增强平滑肌活动，从而导致米索前列醇常见的胃肠道不良反应²⁹。此外，本研究发现，与地诺前列酮相比，米索前列醇在血管系统疾病方面的信号更强（ROR = 5.19 vs. 1.87），这与既往报道中提示米索前列醇可能增加血栓形成和高血压风险的结果一致³⁰。此外，米索前列醇在"超说明书使用和用于未经批准的适应证"方面也表现出显著信号，表明在临床实践中可能存在较高比例的超说明书应用。与超说明书使用相关的适应证差异、给药方案及患者特征差异可能影响了所观察到的报告模式。因此，有必要加强药物警戒，以确保米索前列醇的合理和规范化使用。

本研究基于对FAERS数据库的大规模分析，揭示了米索前列醇和地诺前列酮在给药后的不良事件谱和安全性特征 通过 阴道给药途径。该工作流程的一个实际优势在于，它为大规模真实世界药物警戒数据的筛查提供了一种高效且可扩展的方法，同时经过适当调整后仍适用于其他药物或其他给药途径。然而，作为自发报告系统，FAERS数据库存在一定的局限性。首先，轻度不良事件（AEs）的漏报可能导致对严重程度差异的高估，且FAERS存在报告偏倚、重复报告、临床信息不完整以及数据缺失等问题。其次，由于缺乏分母信息，无法计算不良事件的真实发生率。第三，缺乏详细的剂量和暴露信息限制了剂量-反应关系分析，且适应证偏倚可能影响结果解读。此外，残余混杂因素和报告偏倚仍不可避免，不成比例性分析无法充分校正患者特征或临床适应证的差异，仅能检测潜在的安全信号，而不能确立因果关系。为减轻这些局限性，我们采用了美国食品药品监督管理局（FDA）推荐的去重程序，将分析限定于目标药物被记录为首要可疑药物的报告，使用MedDRA PT对不良事件进行标准化，并采用多种信号检测算法以提高研究结果的稳健性。尽管如此，FAERS应被视为一种辅助性的信号生成工具，而非随机对照试验、电子健康记录、索赔数据库或前瞻性登记系统的替代方案，后者在发生率估计、混杂因素控制和因果关联验证方面更具优势。因此，未来的研究应整合电子健康记录（EHR）、真实世界数据（RWD）、前瞻性登记系统和前瞻性临床研究，采用倾向评分匹配等方法控制临床混杂因素，识别高风险人群，并优化个体化用药策略，以提升妊娠相关药物的安全性。此外，多中心观察性研究与随机对照试验的结合将为米索前列醇和地诺前列酮的安全性特征提供更全面的评估，为临床决策提供更坚实的循证依据。

综上所述，尽管米索前列醇和地诺前列酮均广泛用于宫颈成熟和引产，但在FAERS数据库中表现出明显不同的安全性信号特征。与地诺前列酮相关的安全性问题主要涉及围产期管理，尤其是可能与子宫过度活动相关的严重妊娠并发症；而米索前列醇则在妊娠终止相关事件和胃肠道不良反应方面显示出相对更强的信号。这些发现提示，临床医生在使用阴道前列腺素进行宫颈成熟和引产时，应密切监测子宫活动、胎儿心率异常、产后出血及其他严重的妊娠相关不良事件。药物选择应根据孕妇和胎儿的风险特征、临床指征以及当地临床实践指南进行个体化决策。然而，鉴于自发报告数据库固有的局限性，所识别的药物警戒信号应被视为假设生成性结果，而非因果证据。未来的研究应将FAERS数据与前瞻性登记研究及大规模真实世界分析相结合，以进一步验证这些信号，识别高风险人群，并优化产科用药安全方案。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
FAERS 数据集（2004–2023）	美国食品药品监督管理局（U.S. FDA）	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	用于提取米索前列醇和地诺前列酮不良事件报告的公共数据库。
faersR 软件包	不适用（N/A）	www.bioconductor.org/packages/faers	用于基于 FAERS 数据库进行失衡性分析和贝叶斯信号检测分析的 faersR 软件包，包括 ROR、PRR、IC 和 EBGM 指标。
R 软件（版本 4.5.1）	统计计算基金会（R Foundation for Statistical Computing）	RRID:SCR_001905	用于所有分析的统计计算环境。