穴位贴敷联合奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘：一项随机对照试验

摘要

这项随机对照试验表明，在奥马珠单抗治疗基础上加用穴位贴敷可能改善重度过敏性哮喘患者的症状控制、炎症谱和免疫状态，但对常规肺功能无显著影响。

摘要

尽管采用了指南推荐的治疗方案，部分重症过敏性哮喘患者的病情仍控制不佳。本项前瞻性随机对照试验评估了在奥马珠单抗治疗基础上加用穴位敷贴疗法是否可在哮喘控制、炎症生物标志物、免疫功能及肺功能方面带来额外获益。共纳入56例重症过敏性哮喘成年患者，按1:1比例随机分组，分别接受奥马珠单抗联合穴位敷贴治疗（实验组）或单用奥马珠单抗（对照组），每组28例患者。在治疗第8周和第16周评估疗效指标，包括共同主要终点（哮喘控制测试（ACT）评分和中医（TCM）症状评分）以及次要终点（急救药物使用情况、迷你哮喘生活质量问卷（mini‑AQLQ）评分、外周血嗜酸性粒细胞计数、呼出气一氧化氮分数（FeNO）、T细胞亚群及肺功能）。采用多重插补法进行意向性治疗（ITT）分析。 在两个时间点，实验组在共同主要终点方面的改善均优于对照组。在第16周时，实验组在外周血嗜酸性粒细胞、FeNO、CD4⁺ T淋巴细胞百分比（CD4⁺%）、CD8⁺ T淋巴细胞百分比（CD8⁺%）以及CD4⁺/CD8⁺比值方面的改善也更为显著。两组在肺功能参数方面未观察到显著差异。实验组中有2例患者（7.7%）出现轻度局部皮肤反应，未报告严重不良事件。这项探索性研究表明，在奥马珠单抗治疗基础上加用穴位敷贴可能为重症过敏性哮喘患者带来额外的临床、炎症及免疫学获益，且安全性良好。然而，这些结果尚需在更大样本、设盲、多中心并延长随访时间的研究中进一步验证。

引言

支气管哮喘是一种以可变的呼吸道症状和波动性气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病¹。过敏性哮喘仍是主要的表型，在全球范围内占严重病例的很大比例²。尽管接受了指南推荐的吸入性糖皮质激素/长效β₂-受体激动剂（ICS/LABA）治疗，仍有约5–10%的患者发展为重症哮喘，表现为持续性症状、肺功能受损以及反复加重³。在中国，该疾病的负担持续增加，其中过敏性哮喘构成了大多数重症病例⁴。

奥马珠单抗是一种重组人源化抗免疫球蛋白E（IgE）单克隆抗体，已广泛用于难治性过敏性哮喘的治疗，并被证实可有效减少急性加重的频率并改善症状控制⁵。然而，真实世界数据显示，过敏性哮喘常伴随多种生物标志物的升高，仅靶向单一IgE通路的生物制剂可能不足以实现全面的疾病控制。尽管接受了充分治疗，仍有相当比例的患者存在持续性气道炎症或症状未完全缓解⁶。这一治疗空白凸显了探索作用于IgE介导通路之外的辅助治疗策略的必要性⁷。

在中医外治法中，穴位敷贴疗法已用于慢性呼吸系统疾病的临床治疗数十年⁸。近期关于三伏贴的临床报道表明，该疗法可减少支气管哮喘患者的症状发作频率，并改善疾病稳定性⁹。临床与实验研究提示，穴位敷贴治疗可能影响免疫平衡，包括调节T淋巴细胞亚群及其他适应性免疫指标，从而与抗IgE治疗形成互补¹⁰。作用机制研究表明，中药穴位制剂可能减弱Th2相关细胞因子信号通路¹¹，或抑制2型固有淋巴细胞（ILC2）的活化¹²。新兴证据表明，穴位贴敷可能通过调节炎症与免疫反应，在慢性气道疾病中发挥辅助治疗作用，这促使人们关注其作为哮喘管理补充策略的应用潜力¹³。一项网络荟萃分析进一步支持针灸相关干预在哮喘症状改善方面的益处¹⁴。其他呼吸系统疾病的研究证据也表明，在某些条件下，穴位敷贴疗法可能有助于改善呼吸功能¹⁵。然而，关于穴位敷贴联合生物制剂治疗的整合性评估仍十分有限¹⁶。因此，本项随机对照试验旨在验证：在奥马珠单抗治疗基础上加用标准化穴位敷贴疗法，是否能进一步改善重度过敏性哮喘成人患者的症状控制、2型炎症生物标志物、肺功能及免疫学参数。

方案

伦理声明

本研究方案经成都市中西医结合医院伦理委员会批准（批准文号：2024KT019）。试验实施遵循《赫尔辛基宣言》。所有参与者均签署了书面知情同意书。本研究中使用的所有材料均列于材料表中。

研究设计与参与者

这是一项在2024年6月至2024年12月期间开展的前瞻性、随机、开放标签、平行分组、单中心临床试验。符合纳入标准的重度过敏性哮喘患者被招募入组。 哮喘的诊断和严重程度评估依据国家和国际哮喘指南^1,17。纳入与排除标准如下：

纳入标准

符合条件的受试者为18至65岁的成人，经医生诊断为重度过敏性哮喘，且表现出典型症状，包括喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽。通过肺量测定法证实存在可变的气流受限，通过皮肤点刺试验阳性或血清特异性IgE水平升高记录过敏致敏情况。所有受试者均已接受稳定中至高剂量吸入性糖皮质激素/长效β₂-受体激动剂（ICS/LABA）治疗方案至少3个月，且所有受试者的血清总IgE水平均处于奥马珠单抗批准的给药剂量范围内。

排除标准

如果受试者在过去12个月内接受过任何生物制剂治疗，包括抗IgE、抗白细胞介素-5（IL-5）/IL-5受体或抗白细胞介素-4受体α（IL-4Rα）制剂；需要维持口服皮质类固醇治疗；或在之前4周内发生过急性哮喘加重，则被排除。其他排除标准包括有吸烟史、妊娠或哺乳期、严重肝、肾或心血管疾病、拟针刺穴位处存在皮肤疾病，或对任一中药成分已知存在过敏反应。

样本量

样本量的计算基于主要结局指标，即哮喘控制测试（Asthma Control Test, ACT）评分从基线到第16周的变化。假设组间具有临床意义的差异为2.5分，标准差（SD）为3.0（来源于既往的预试验数据^6,7,14），双侧α水平为0.05，检验效能为80%，则每组需要23名受试者。为弥补预计约15%的失访率，每组需入组26名受试者，总样本量为52名。

随机化与分组

由未参与受试者招募、干预实施或评估的独立团队成员（YT）制备了计算机生成的简单随机序列（1:1）。分配方案隐藏于按顺序编号、不透明且密封的信封（SNOSE）中。在确认符合入组条件并获得知情同意后，另一名团队成员（YY）打开下一个信封，并将参与者分配至相应组别。由于穴位贴敷操作具有明显的视觉和触觉特征，无法对参与者和临床医生实施盲法。结局评估者和数据分析人员亦未设盲。研究已承认缺乏盲法和假对照的局限性，并在讨论部分对此进行了阐述。

背景与伴随治疗

在为期16周的干预期间，所有受试者均维持固定的背景哮喘治疗方案，即规律使用吸入性布地奈德/福莫特罗（320/9 μg，每日两次，每次一吸）。对于急性加重情况，所有受试者被允许按需使用相同的布地奈德/福莫特罗制剂（320/9 μg）作为急救药物，每日最多使用8次，每次使用均被详细记录。允许将孟鲁司特（10 mg，每日一次）作为伴随用药，且其使用量从基线至整个随访期间保持稳定。所有受试者在入组前12个月内无生物制剂使用史，入组前4周内未使用过口服糖皮质激素，且在16周试验期间未对基线哮喘治疗方案进行任何调整。

奥马珠单抗给药

所有参与者均接受奥马珠单抗皮下注射。剂量（每次75–600 mg，根据需要分为1–4次注射）和给药间隔（每2周或每4周一次）根据基线血清总IgE水平和体重，参照产品说明书中的成人及青少年（≥12岁）批准剂量表确定。推荐的最大剂量为每2周600 mg。基线IgE水平或体重超出剂量表规定范围的参与者被排除。注射由指定的注册护士在三角肌外侧进行（交替手臂）。首次给药后需观察至少2小时，之后每次给药后观察30分钟。若错过给药时间，可在原定时间后3天内补注原剂量。任何超过3天的延迟均需由研究医生进行评估和审查。

穴位贴剂的制备

该中药配方基于经典方剂白芥子膏（白芥子糊剂）。该方剂包含四种中药成分，具体如下：Asarum heterotropoides var. mandshuricum（细辛），使用其根及根茎部分，剂量为10 g；Euphorbia kansui（甘遂），使用其根部材料，剂量为10 g；Sinapis alba L.（白芥子），经炒制后使用其种子材料，剂量为20 g；Corydalis yanhusuo W.T. Wang（延胡索），使用其块茎材料，剂量为20 g。所有中药材均来自同一家经药品生产质量管理规范（GMP）认证的供应商，并由具备资质的中药师依据《中华人民共和国药典》（2020年版）进行鉴定。凭证标本已留存备查。

所有药材均来自同一家经GMP认证的供应商，并由合格的中药师根据《中华人民共和国药典》（2020年版）进行鉴定。凭证标本已留存。每批药材均研磨成细粉（< 100目，约150 µm）在受控湿度条件下。新鲜生姜（Zingiber officinale 姜（Roscoe）的根茎经清洗、去皮并压榨；汁液通过无菌纱布过滤，并在4小时内使用。将粉末与姜汁按1 g粉末：1 mL汁液的比例混合，制成黏度适中的均匀糊状物。每穴位使用约1.5 g糊状物（≈每次10克）均匀涂抹于一次性粘性贴片（60 × 70 mm）压至2 mm厚度，厚度经校准的测厚仪验证。补片储存于4℃ °4°C避光保存，配制后8小时内使用。

穴位敷贴操作步骤

穴位选择依据世界卫生组织（WHO）西太平洋地区标准针灸穴位定位¹⁸。所用穴位包括双侧肺俞（BL13）、双侧定喘（EX-B1）、双侧风门（BL12）、双侧中府（LU1），以及位于中线的膻中（CV17）和天突（CV22）。穴位位置示意图见图1A–B。所有操作均由具有≥5年临床经验的注册中医师完成。受试者取端坐位，暴露背部。各穴位皮肤以75%乙醇消毒后自然晾干。贴敷时间安排在每日09:00至11:00之间，以顺应昼夜节律及传统经穴治疗的时间规律。治疗每周进行3次（周一/周三/周五），连续16周。贴剂保留至受试者报告局部温热感或轻度潮红，通常在1–2小时内。贴剂移除的客观标准为：局部出现红斑；受试者报告刺痛或灼热感；或已满2小时，以上三项以最先发生者为准（图1C）。

穴位贴剂的安全性监测

首次治疗前进行皮肤耐受性测试，将少量制备好的糊剂涂抹于前臂内侧，持续30分钟；出现明显局部反应的受试者被排除。禁忌证包括妊娠、用药部位皮肤破损或炎症、重度特应性皮炎，以及对制剂中任何成分已知过敏。若敷料在贴敷后30分钟内脱落，则视为过早脱落；如皮肤完整，可重新贴敷一次。局部皮肤反应按四级评分标准进行评估：1级，短暂性红斑或瘙痒，于<2小时内消退；2级，持续性红斑，持续>2小时，无水疱形成；3级，小水疱（<5 mm）或中度烧灼感；4级，大水疱、溃疡或全身过敏表现。1级反应采取观察处理；2级反应暂停下一次治疗，并给予局部护理；3–4级反应需由研究医生评估、治疗，并根据方案要求终止试验。不良事件通过治疗部位、计划访视、电话随访及受试者日记进行收集。每项不良事件均根据严重程度（轻度/中度/重度）、持续时间、采取的措施以及与研究干预的关系（无关、不太可能、可能、很可能、肯定相关）进行分级，并由独立研究者依据预先规定标准进行评估。

结局评估

评估在基线（第0周）、第8周和第16周进行。哮喘加重 定义为喘息、呼吸困难、咳嗽或胸闷的急性恶化，其程度超过患者日常症状的正常波动范围，并需要增加哮喘治疗药物。为尽量减少不同急救治疗带来的混杂影响，所有受试者在整个研究期间均按需使用布地奈德/福莫特罗（320/9 μg）作为急救药物，并对每次加重事件及相应的吸入次数进行详细记录。急救药物的使用量计算为每次访视前8周内按需使用布地奈德/福莫特罗（320/9 μg）吸入的 总次数。

本研究采用两个共同主要终点来评估治疗效果。第一个是哮喘控制测试（ACT）评分¹⁹，这是一种经过验证的患者自评工具，用于评估过去四周内的哮喘控制情况。第二个共同主要终点是中医（TCM）症状评分，用于评估四种主要呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、喘息和呼吸困难。每种症状按0至3分进行评分，总分范围为0至12分，分数越高表示症状越严重。详细的评分标准见附录表格。

次要结局涵盖了哮喘评估的多个领域。采用哮喘特异性生活质量简化问卷（mini-AQLQ）²⁰评估生活质量，该问卷为经过验证的15项量表。按需使用布地奈德/福莫特罗吸入剂的急救药物使用频率被系统记录。2型炎症生物标志物包括外周血嗜酸性粒细胞计数和呼出气一氧化氮分数（FeNO）。肺功能通过多个参数进行全面评估：1秒用力呼气容积（FEV1）、FEV₁占预计值百分比（FEV1% predicted）、1秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）以及峰值呼气流速（PEF）。采用流式细胞术检测CD4⁺ T淋巴细胞百分比（CD4⁺%）、CD8⁺ T淋巴细胞百分比（CD8⁺%）及CD4⁺/CD8⁺比值，以评估免疫状态。

研究期间持续监测安全性结局，包括评估穴位贴敷部位的局部皮肤反应、生命体征监测，以及涵盖血液学、肝功能和肾功能指标的常规实验室检查。

技术步骤

所有血液样本采集、FeNO 测量及肺功能评估均在隔夜空腹后于早晨进行。静脉血由经过培训的采血人员采集，并在2小时内由经标准认证的医院临床实验室完成处理。为避免气道干扰，FeNO 在肺量测定之前使用基于化学发光的分析仪进行测量，呼气流速为50 mL/s。两次可接受的测量值若彼此差异在10%以内，则取其平均值。每日校准和环境一氧化氮水平检查均有记录。肺量测定由经认证的肺功能技术员按照 ATS/ERS 标准执行，并进行每日容积和流量校准。应用可接受性和可重复性标准；保留三次技术上可接受操作中的最佳结果。

统计学分析

数据根据意向性治疗原则进行分析，缺失数据采用多重插补法处理。连续变量以均值±标准差（SD）表示，分类变量以例数（百分比）表示。基线连续变量采用独立样本t检验进行比较，分类变量根据情况采用卡方检验或Fisher精确检验。重复测量的连续性结局采用线性混合效应模型进行分析，模型中包含组别、时间以及组别与时间交互作用的固定效应。第8周和第16周的组间比较采用独立样本t检验，报告均数差值、95%置信区间（CI）和Cohen’s d。急救药物使用情况采用负二项回归分析，以发病率比值（IRR）及其95% CI表示。所有检验均为双侧检验，以p ＜ 0.05为差异具有统计学意义。

结果

研究对象的流程与随访

共筛查了64例患者，其中56例符合入组标准并按1:1的比例随机分组，每组各28例。在随访期间，治疗组有2例受试者因个人原因在第8周后停止干预。因此，共有54例受试者完成了16周的随访（治疗组26例，对照组28例）。所有随机分组的受试者均纳入意向性治疗（ITT）分析。受试者流程见图2。研究期间未报告任何方案偏离情况。在随访期间，无受试者需要升级至全身性皮质类固醇治疗、急诊科就诊或住院。

基线特征

两组在基线人口统计学和临床特征方面总体上具有可比性。在基线时，两组之间的ACT评分、中医证候积分、迷你AQLQ评分、急救药物使用、炎症生物标志物、肺功能或免疫参数方面均未观察到具有统计学意义的组间差异（所有 p > 0.05）。两组在背景哮喘相关药物使用方面也保持均衡（表1）

...

讨论

这项随机对照试验评估了在奥马珠单抗治疗基础上联合使用穴位贴敷是否能为成人重度过敏性哮喘患者带来额外益处。主要研究结果表明，与单独使用奥马珠单抗相比，联合治疗在哮喘控制、中医症状负担、急救药物使用、嗜酸性粒细胞炎症指标以及外周T细胞免疫谱方面均有更显著的改善。相比之下，两组在常规肺功能检测参数上均随时间显示出显著改善，但大多数组间肺功能差异无统计学意义。这些结果提示，在16周的治疗期间，穴位贴敷疗法可能在症状控制和免疫炎症调节方面带来额外益处，而在肺功能方面未观察到明显优势。

本研究通过提供将中医外治法与现代生物制剂相结合以调节全身性2型炎症和免疫调节的对照临床证据，推动了该领域的发展。尽管奥马珠单抗可有效靶向IgE介导的通路，但在指南推荐治疗下，气道炎症残留及具有临床意义的症状仍常持续存在^1,5,22。联合治疗组中嗜酸性粒细胞炎症的进一步减轻以及CD4⁺/CD8⁺比值升高，与既往机制研究结果一致，...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
75% 医用酒精	山东利尔康医疗科技股份有限公司	1202050004	100 mL/瓶
穴位贴片	四川三和医用材料有限公司	WZ102000982	一次性，60 mm × 70 mm
白芥子	四川精欣中药饮片有限公司	CHUAN20160145	炒制，500 g/袋
BD Multitest 6-Color TBNK 试剂盒	BD Biosciences	662967	BD Multitest 6-Color TBNK
血细胞分析稀释液	迈瑞	DWX-50101	用于全血细胞计数（CBC）检测的样本稀释
DuraClone IM T 细胞亚群检测管	贝克曼库尔特	B53328	10 色/10 种单克隆抗体预混管
FeNO 分析仪	深圳普门科技股份有限公司	Sunvou-CA2122	用于呼出气一氧化氮检测
流式细胞术	BD Biosciences	FACSCelesta	流式细胞分析平台
全自动血细胞分析仪	迈瑞	BC7500CST	五分类血细胞分析仪
全自动生化分析仪	罗氏	Cobas 8000	适用于包括肝功能和肾功能检测在内的综合性生化检测
甘遂	北京京京饮片有限公司	PC81627	根部，500 g/袋
生姜	伊藤洋华堂超市	N/A	用于制备姜汁
血细胞分析用溶血剂	迈瑞	M-68FD	用于裂解红细胞并释放白细胞
肝功能生化质控试剂	中生北控	生化复合质控样本	用于肝功能检测
奥马珠单抗	诺华	SJ20170042	抗 IgE 单克隆抗体
肾功能生化质控试剂	中生北控	生化复合质控样本	用于肾功能检测
肺功能仪	耶格	Master screen	用于肺功能检测
SPSS 统计软件	IBM	Version 25.0	统计学分析软件
血细胞分析染色液	迈瑞	WNR-800A	用于白细胞分类染色
细辛	四川国强中药饮片有限公司	YJY002439729	根及根茎，500 g/袋
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