在一名患有严重生长迟缓、发育迟缓和畸形特征的7岁男孩中，发现了两个新的候选PCNT变异位点（c.5675A>G 和 c.9734G>T）。研究结果与一种非典型、疑似PCNT相关的原始性侏儒症表型一致。这两个变异位点目前仍被归类为意义未明的变异，有待进一步验证
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病例报告
* These authors contributed equally
在一名患有严重生长迟缓、发育迟缓和畸形特征的7岁男孩中，发现了两个新的候选PCNT变异位点（c.5675A>G 和 c.9734G>T）。研究结果与一种非典型、疑似PCNT相关的原始性侏儒症表型一致。这两个变异位点目前仍被归类为意义未明的变异，有待进一步验证
一名7岁中国男孩表现为严重的产后生长障碍（7岁时身高<第3百分位）、全面性发育迟缓、中度智力障碍，以及特征性畸形面容，包括眼距过宽、睑裂短小、耳位低和鼻梁宽大。一次心电图检查显示校正QT间期处于临界状态（QTc = 450 ms）。未发现心律失常、延长QT间期的药物使用、电解质异常或相关家族性心脏病史。该发现需进行长期的心脏科随访，但不应将其解释为明确的长QT综合征。全外显子组测序在PCNT基因（NM_006031.5）中鉴定出两个新发错义变异：外显子28中的c.5675A>G（p.Glu1892Gly）和外显子45中的c.9734G>T（p.Arg3245Ile）。这两个变异均未在gnomAD、ExAC、1000基因组计划数据库及中国人群数据库中出现，符合ACMG标准PM2。尽管由于功能证据有限且in silico预测结果存在冲突，这两个变异被归类为意义未明的变异（VUS），但它们位于与原始性侏儒症相关的基因中，且临床表型部分符合小头骨发育不良性原始侏儒症II型（MOPD II）。然而，无法进行父母来源的分离分析，因此无法确认变异的相位关系，也不能确立隐性遗传病机制。这些结果支持在非典型原始性侏儒症表型中存在候选PCNT变异，并展示了全外显子组测序在遗传异质性生长障碍中生成可验证分子假说的应用价值。目前尚不能建立明确的分子诊断，孤立的临界QTc发现需要进一步的临床评估。
II型小头骨发育不良性原始侏儒症（MOPD II）是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病（估计患病率<1:1,000,000），其特征为严重的宫内和出生后生长障碍、进行性小头畸形、骨骼发育不良以及独特的颅面部特征1,2。2008年，MOPD II在分子水平上被证实与PCNT基因（中心体周围蛋白）的双等位基因致病变异相关3。尽管已有上述遗传学特征描述，临床诊断仍具挑战性，原因在于表型异质性显著、表达具有年龄依赖性，且与其他原始侏儒综合征（如Seckel综合征和Meier-Gorlin综合征）存在大量重叠4。传统诊断方法若仅依赖临床标准，常导致结果不明确，尤其在尚未表现出完整表型谱的年轻患者中更为常见5。
全外显子组测序（WES）已成为诊断遗传异质性疾病的有力手段，相较于逐个进行的单基因检测，具有明显优势。WES能够同时检测超过20,000个蛋白编码基因，对先前未能确诊的生长障碍疾病可提供明确的分子诊断，诊断率约为25%–40%，从而显著缩短诊断周期6。与主要检测大片段结构变异的核型分析或染色体微阵列分析不同，WES能够高效识别单核苷酸变异（SNVs）以及小片段....
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本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》进行，并经长沙市妇幼保健院伦理委员会批准 &；儿童保健（批准号：CSSFYBJYEC-SOP-005-F07V2.0）。已从患者父母处获得书面知情同意，同意其子女参与本研究以及临床数据和相关图像的发表。本论文中所呈现的所有患者数据和图像均已严格去标识化，以保护患者隐私。本方案中使用的研究工具列于下文 材料表
1. 初始临床评估与表型特征分析
2. 心血管与骨骼评估
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全面的临床评估和基因组分析确定了一个与疑似PCNT相关原始性侏儒症相符的分子和表型特征。全外显子组测序（WES）在PCNT基因（NM_006031.5）中鉴定出两个新的错义变异：外显子28中的c.5675A>G（p.Glu1892Gly）和外显子45中的c.9734G>T（p.Arg3245Ile）。拷贝数变异测序（CNV-seq）未发现高于100 kb检测阈值的致病性拷贝数变异或染色体非整倍性（图2）。
将这些变异体归类为“新发”是基于它们在主要人群数据库（gnomAD、ExAC、1000基因组计划数据库以及中国特有的神州基因组数据库）、ClinVar数据库、疾病特异性数据库（例如PCNT基因的LOVD数据库）以及分析时可获取的已发表文献中均未见报道。计算机预测分析结果存在分歧。c.5675A>G变异的CADD PHRED评分为18.82，SIFT预测其具有有害性；而c.9734G>T变异的CADD评分为7.87，SI.......
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本病例报告描述了一名携带 PCNT 基因两个新型错义变异（c.5675A>G/p.Glu1892Gly 和 c.9734G>T/p.Arg3245Ile）的7岁中国男孩。该患儿表现为严重的出生后生长障碍（7岁时身高103.5 cm，–4.04 SD）、全面性发育迟缓、智力障碍（韦氏智力测验全量表智商为50）以及特征性颅面部畸形，但缺乏经典MOPD II型的若干典型特征。与经典的诊断表型相比，该患者未表现出严重的宫内生长受限（出生体重2.5 kg，归类为小于胎龄儿）、特征性骨骼发育不良或明显的微小头畸形。骨骼评估显示骨龄延迟（6年），但无特征性影像学异常；在初次评估时，经年龄和性别校正的枕额周径仍高于微小头畸形的诊断阈值（Z评分：–1.2）。此外，CNV-seq分析未发现任何致病性拷贝数变异或超过100 kb的染色体非整倍性，支持后续对单基因病因的进一步评估。
尽管该表型不同于MOPD II的经典诊断标准，PCNT相关疾病表现出显著的表型异质性和年龄依赖性的表达特征。既往的队列研究显示，小头畸形和骨骼表现可能较轻微，或在儿童晚期或青.......
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作者无任何利益冲突需要披露。
作者感谢患者及其家属参与本研究，并同意发表该病例报告。作者同时感谢长沙市妇幼保健院临床遗传学团队在患者诊疗和表型特征分析方面的贡献，以及医学遗传学中心实验室工作人员在全外显子组测序技术上的支持。本研究由国家自然科学基金（项目编号：82301845）和湖南省自然科学基金（项目编号：2024JJ40187）资助。资助机构在研究设计、数据收集、数据分析、发表决定及稿件撰写过程中均未参与。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 12导联心电图仪 | GE Healthcare | MAC 5500 HD (软件 v2.0) | 心脏评估和QT间期测量 |
| ABI 3730xl基因分析仪 | Applied Biosystems | 固件 v3.0 | Sanger测序验证 |
| ANNOVAR | 费城儿童医院（CHOP） | v2021-02-01 | 变异注释 |
| BigDye Terminator v3.1循环测序试剂盒 | Thermo Fisher Scientific | 货号 4337456 | Sanger测序反应 |
| BWA-MEM | Broad研究所 | v0.7.17 | 序列比对 |
| ClinVar | 美国国家生物技术信息中心（NCBI） | 2026年6月访问 | 临床变异数据库 |
| 联合注释依赖性损耗（CADD） | 华盛顿大学 | v1.6 | 计算机预测致病性 |
| 数字化X线摄影（DR）系统 | 西门子医疗（Siemens Healthineers） | Ysio Max（syngo.via v4.0） | 骨骼检查和骨龄评估 |
| Ensembl变异效应预测器（VEP） | EMBL-EBI | v104 | 变异注释 |
| GATK HaplotypeCaller | Broad研究所 | v4.2.6.1 | 变异检测 |
| 基因组聚合数据库（gnomAD） | Broad研究所 | v2.1.1 / v3.1.2 | 群体频率数据库 |
| GRCh38/hg38参考基因组 | 基因组参考联盟（Genome Reference Consortium） | 第38版，第13个补丁 | 序列比对参考 |
| 低通全基因组测序文库制备试剂盒 | Berry Genomics | 商业提供 | CNV-seq文库制备 |
| NovaSeq 6000测序系统 | Illumina | 试剂盒 v1.5（300个循环） | 全外显子组测序 |
| PolyPhen-2 | 哈佛医学院 | v2.3.10 | 计算机预测致病性 |
| QIAamp DNA血液小型试剂盒 | QIAGEN | 货号 51104 | 基因组DNA提取 |
| SIFT | J. Craig Venter研究所 | v5.2.2 | 计算机预测致病性 |
| SureSelect人类全外显子V6试剂盒 | Agilent Technologies | 货号 G9904B | 外显子捕获和文库制备 |
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