在381例接受内科管理的颅内狭窄程度为30%–69%的患者中，高分辨率磁共振成像上较高的斑块强化等级可预测复发性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作。
本文内容
摘要
摘要
尽管接受了标准化药物治疗，轻度至中度颅内动脉粥样硬化性狭窄患者仍可能发生复发性缺血事件；仅靠狭窄程度不足以进行风险分层，还需斑块活动性的影像学标志物。由于斑块强化可能反映超出管腔狭窄程度的斑块活动性，我们假设更高的强化等级可预测基于狭窄率的复发性缺血事件。本研究评估了高分辨率磁共振成像（HR-MRI）斑块强化分级与复发性缺血事件之间的关联，并检验其在狭窄率之外的额外预测价值。在一项回顾性药物治疗队列研究中，纳入年龄为18–85岁、发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）且责任颅内动脉狭窄程度为30%–69%的患者，所有患者在发病后14天内完成增强HR-MRI检查，并接受标准化的二级预防治疗。斑块强化程度以垂体柄为参照，由盲法阅片分为0–2级。主要结局为责任血管区域内的复发性缺血事件（卒中或TIA）。采用左截尾法进行事件发生时间分析。Kaplan–Meier和Cox模型对狭窄率、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、年龄和影像检查间隔进行了校正。在381例患者中，失访率为4.72%。52例（13.65%）患者发生复发，中位事件时间为171.84天。不同强化等级间的无复发生存率存在差异（log-rank P = 0.002）。与0级相比，2级强化与更高的复发风险相关（简化校正HR = 2.50，95% CI 1.30–4.82；完全校正HR = 2.31，95% CI 1.17–4.56）。每升高1个强化等级，复发风险增加（完全校正HR = 1.33，95% CI 1.07–1.65；趋势P = 0.01）；1级与0级之间的差异无统计学意义。对于卒中复发，2级强化仍与更高风险相关（aHR = 2.63，95% CI 1.03–6.69）。HR-MRI显示的更高级别斑块强化可独立预测轻度至中度颅内动脉狭窄患者的复发性缺血事件，并在狭窄率基础上提供额外的风险分层价值，支持本研究假设，有助于识别需要加强随访及实现危险因素控制目标的患者。
引言
缺血性卒中仍是导致死亡和残疾的主要原因之一1，而颅内动脉粥样硬化性狭窄在亚洲人群中更为常见，是缺血性卒中及其复发的重要机制2。标准化的抗血小板和他汀类药物治疗可降低复发风险3，但在临床实践中，轻中度狭窄患者仍可能在责任血管供血区域发生卒中复发事件；这类人群通常不符合血运重建的指征4。治疗策略主要依赖药物治疗和危险因素管理，亟需更早期、更准确的风险分层工具。基于管腔成像的传统狭窄率评估侧重于结构负荷，无法反映斑块内炎症活性、内膜新生血管形成及内皮屏障功能障碍等生物学不稳定特征，而这些病理过程更接近于动脉-动脉栓塞和局部灌注失代偿等复发事件的触发环节5。高分辨率MRI血管壁成像使得在体评估颅内斑块表型成为可能，斑块增强效应与炎症反应及易损斑块表型相关6。既往研究多集中于症状鉴别或重度狭窄人群；在统一药物治疗背景下，关于轻中度狭窄患者斑块增强对复发预测价值的直接证据仍缺乏。同时，增强评估标准不统一以及检查时间点差异导致的时间偏倚也限制了结论的普适性7。基于此，本研究采用药物治疗队列设计，纳入发病早期完成高分辨率MRI检查的轻中度责任颅内动脉狭窄患者，应用可重复的三级斑块增强分级系统，在事件发生时间框架下，探讨随访期间增强分级与责任血管区域缺血性事件复发之间的关联，并校正狭窄率及关键临床因素的影响。本研究旨在明确增强分级是否能提供超越狭窄严重程度的额外风险信息，为轻中度颅内动脉粥样硬化人群的高风险识别和随访管理提供影像学依据。我们假设：在接受药物治疗的轻中度颅内动脉粥样硬化性狭窄患者中，高分辨率磁共振成像上较高的斑块增强等级将独立于狭窄严重程度和关键临床因素，与责任血管区域缺血性事件复发风险增加相关。
方案
本项涉及人类参与者的回顾性研究遵循机构指南，并已获得衢州市中医院伦理委员会批准（批准号：2023-08-233）。研究豁免了书面知情同意的要求。所有纳入病例在进行统计分析前均已去标识化。
研究设计
本研究为单中心、回顾性药物治疗队列研究。连续回顾性纳入2022年1月1日至2024年7月31日期间于本院神经内科就诊的符合条件的患者，随访截止至2025年8月31日（数据锁定日期）。研究地点为本院神经内科。核心暴露因素为高分辨率磁共振成像（HR-MRI）斑块强化三级分类（0级/1级/2级），主要结局为责任血管区域内的复发性缺血事件。整体研究设计与分析流程见图1，并按照以下预设步骤实施：在医院信息系统中检索研究时间窗内缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的就诊记录，并在影像PACS系统中核实是否已完成颅内HR-MRI血管壁成像及增强扫描；根据纳入与排除标准建立研究队列，并完成责任血管判定及狭窄率测量；以索引事件发病日期（或首次就诊/分诊日期中较早者）作为基线时间点，提取临床资料、实验室指标及用药信息；在索引事件发生后14天内完成HR-MRI影像判读及强化分级；根据预设的随访时间点核实结局事件，并构建事件发生时间数据；依据预设的统计分析计划完成统计分析。
研究参与者
研究参与者为在研究时间窗内就诊于本院、发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作并完成颅内高分辨率磁共振血管壁成像的患者。通过在研究时间窗内连续筛选并纳入符合条件的患者构建队列，最终样本量由符合条件的病例数量决定。为确保多变量Cox比例风险回归模型的稳定性，预先规定了协变量数量，并参考了每事件变量数（EPV）≥10的原则8；实际EPV值在结果部分报告。
纳入标准包括：年龄18–85岁；临床事件为缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，且可定位于单一责任颅内动脉供血区域；责任颅内动脉狭窄率为30%–69%；在首发事件后14天内完成高分辨率磁共振血管壁成像（HR-MRI）及增强扫描；基线时已启动标准化的二级预防药物治疗，包括抗血小板治疗和他汀类药物治疗；狭窄率、强化分级、随访结局信息及末次随访时间均完整可获取。
排除标准包括：存在明确的非动脉粥样硬化性缺血事件机制证据，如明确诊断为心源性栓塞性卒中、明确诊断为血管炎、影像学明确诊断为动脉夹层；责任动脉既往已接受介入治疗或外科血运重建；高分辨率磁共振成像（HR-MRI）图像不可读，定义为无法识别血管壁的内外边界，或增强前后图像配准失败导致无法评估强化情况；无法确定责任血管；关键变量缺失，包括狭窄率、强化分级、结局事件信息或末次随访时间。
责任血管的确定遵循统一规则：当急性期DWI显示单个血管区域存在急性缺血性病灶时，根据缺血性病灶的解剖分布与颅内动脉供血区域的对应关系确定责任血管区域，并将该区域内狭窄的血管节段定义为责任血管。当DWI结果为阴性但符合短暂性脑缺血发作的诊断标准时，根据神经功能缺损的解剖定位及血管供血区域的分布确定责任血管区域，并将该区域内狭窄的血管节段定义为责任血管。当同一血管区域内存在多处狭窄时，选择与临床定位最吻合且狭窄程度最严重的节段作为责任狭窄节段。
狭窄程度采用 WASID 法计算9。狭窄率（%）= [1 −（最狭窄处管腔直径/近端正常管腔直径）] × 100%。轻度狭窄定义为 30%–49%，中度狭窄定义为 50%–69%。狭窄率以连续变量形式记录，同时保留轻度/中度分层变量用于描述性统计和模型校正。
临床数据与变量定义
基线临床数据和变量定义均在基线时间点统一提取，并采用单一标准进行应用。人口统计学变量包括年龄和性别。危险因素变量记录为二分类变量：高血压定义为基线时既往明确诊断为高血压或正在使用降压药物；糖尿病定义为基线时既往明确诊断为糖尿病或正在使用降糖药物；吸烟定义为基线时为当前吸烟者，标准为过去30天内持续吸烟。基线实验室指标必须包含低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。LDL-C的时间窗定义为索引事件后48小时内最近一次空腹血脂检测结果，单位统一为mmol/L；索引事件后48小时内无LDL-C检测结果的患者记录为缺失。药物治疗背景变量仅用于混杂因素调整，并根据基线处方方案统一记录。抗血小板治疗分为单联抗血小板治疗（SAPT）和双联抗血小板治疗（DAPT）：SAPT定义为阿司匹林100 mg/天单药治疗或氯吡格雷75 mg/天单药治疗；DAPT定义为阿司匹林100 mg/天联合氯吡格雷75 mg/天。他汀类药物强度分为高强度和非高强度：高强度定义为阿托伐他汀40–80 mg/天或瑞舒伐他汀20 mg/天；非高强度定义为未达到上述剂量阈值的他汀类药物治疗方案。
高分辨率磁共振成像检查与影像评估
所有患者均完成了颅内血管壁高分辨率磁共振成像（HR-MRI），并按照统一的工作流程进行评估10。扫描方案及关键序列：采用3.0T磁共振成像系统，配备32通道头颈联合线圈；扫描序列必须包括3D TOF-MRA、3D T1加权血管壁成像（增强前）以及3D T1加权血管壁成像（增强后）。对比剂为钆喷酸葡胺，剂量为0.1 mmol/kg，注射速率为2.0 mL/s；增强后血管壁扫描的开始时间固定为注射完成后5分钟。图像重建采用各向同性体素，大小为0.6 mm，扫描范围包括Willis环及责任动脉的相关节段。图像质量控制：质量控制标准固定为血管壁层次清晰、血管壁内外边界可辨，以及增强前后图像配准一致；若任一标准未满足，则判定图像不可读，并依据排除标准进行处理。斑块识别与责任动脉匹配：斑块定义为责任动脉管壁的局灶性或偏心性增厚；斑块评估层面固定为责任动脉最狭窄处对应的层面，并向近端延伸2个层面、向远端延伸2个层面以确认斑块的连续性；斑块评估范围限定于责任血管节段。斑块强化分级：采用三级分类法（0级/1级/2级）进行强化分级。判定方法为将增强后T1加权血管壁图像与增强前T1加权血管壁图像进行比较，参照结构固定为垂体柄的强化强度。0级定义为斑块强化强度≤同一患者其他部位无斑块的颅内动脉壁，且低于垂体柄；1级定义为斑块强化强度＞同一患者其他部位无斑块的颅内动脉壁，但低于垂体柄；2级定义为斑块强化强度大于或等于垂体柄11。强化分级以最终等级作为有序分类变量记录。图像阅片过程及一致性评价：图像由两名具有血管壁成像经验的放射科医师独立阅片，阅片者对临床结局及随访信息设盲；两名阅片者分别提供强化等级，若等级不一致，则由第三位高级医师裁定并确定最终等级；一致性评价采用加权Kappa系数，Kappa值及其95%置信区间在结果部分报告。
观察指标与评价标准
数据采集时间点与频率定义
本研究采用单次基线采集和多次随访验证的收集模式。基线时间点定义为事件发生日期（或首次就诊/分诊日期，以较早者为准）。随访设定在固定的验证时间点：T1定义为基线后90 ± 15天；T2定义为基线后180 ± 15天；T3定义为基线后365 ± 30天。随访方法固定为门诊随访记录核查和电话随访验证。随访终止条件固定为发生主要结局事件、完成T3随访或达到研究结束日期。失访定义为在连续两个固定验证时间点均无法获取结局信息且无门诊记录。
各指标的时间窗口及评估标准
在首发事件后14天内完成高分辨率磁共振成像（HR-MRI）检查当日，对斑块强化程度进行分级，并将其记录为基线暴露变量。责任动脉狭窄率在HR-MRI/TOF-MRA评估当日测定，并记录为基线影像学变量。年龄、性别及危险因素（高血压、糖尿病、吸烟）在基线时收集一次，数据来源于入院病历记录以及既往诊断或用药记录。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在首发事件后48小时内采集，数据来源于实验室系统中的空腹血脂检测结果。抗血小板治疗方案和他汀类药物强度在基线时收集一次。
主要结局为责任血管区域内的复发性缺血事件，数据收集时间窗为从基线至随访结束。结局事件信息在固定的T1、T2和T3时间点进行核实，并额外核查两次核实之间发生的急诊或住院事件。缺血性卒中定义为持续超过24小时的新的局灶性神经功能缺损，并经头颅MRI或CT证实存在与症状相符的新发缺血性梗死灶。短暂性脑缺血发作定义为持续不超过24小时的局灶性神经功能缺损，且头颅MRI（优先采用DWI序列）或CT未显示与症状相符的急性梗死证据12。责任血管区域内复发事件的判定规则固定为：复发事件需与基线时的责任动脉供血区域一致；对于卒中事件，判定依据为新发梗死灶的分布与血管供血区域相匹配；对于短暂性脑缺血发作，判定依据为症状定位与血管供血区域相匹配。事件发生日期确定为影像学检查日期与急诊或住院分诊日期中较早者；至事件发生的时间变量定义为从基线至事件发生日期之间的天数。对于未发生复发事件的患者，删失时间确定为T3完成日期或最后一次可获得的随访日期。此外，还记录了从索引事件至高分辨率磁共振成像（HR-MRI）完成之间的间隔（d），用于多变量模型的调整。
统计学分析
由于暴露时间是在高分辨率磁共振成像（HR-MRI）当天获得，因此在时间-事件分析中采用了左删失（left truncation）方法：以索引事件日期作为时间尺度的原点，进入风险集的时间定义为HR-MRI完成的日期13。在HR-MRI完成之前发生的复发事件未被纳入分析。对于连续变量，采用Shapiro–Wilk检验评估正态性，采用Levene检验评估方差齐性；满足正态性和方差齐性的连续变量以均值±标准差（mean ± SD）表示，否则以中位数（四分位间距）表示；分类变量以例数（n）和百分比表示。基线特征根据强化程度（Grade 0/1/2）进行比较。对于满足正态性和方差齐性的连续变量，采用单因素方差分析（one-way analysis of variance）；否则采用Kruskal-Wallis检验。分类变量采用卡方检验进行比较。
对于事件发生时间分析，采用Kaplan–Meier法绘制无复发生存曲线，并使用对数秩检验比较不同强化等级之间的复发差异。主要关联分析采用Cox比例风险回归模型，报告风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。鉴于结局事件数量有限，主要分析预先设定使用简化校正模型：校正狭窄率、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、首次事件至高分辨率磁共振成像（HR-MRI）的间隔时间以及年龄（强化等级以有序变量形式纳入模型）。在简化模型基础上，完全校正模型进一步校正了性别、高血压、糖尿病、吸烟、抗血小板治疗方案和他汀类药物强度，作为敏感性分析。以0级为参照，分别估算1级和2级的HR，并将强化等级作为有序变量进行趋势检验。采用Schoenfeld残差检验评估比例风险假设。
敏感性分析预先设定为仅以复发性缺血性卒中作为结局事件，重复上述Cox回归分析，以检验在更严格结局定义下结论的稳定性。缺失数据处理：缺失暴露因素（强化程度）、结局事件信息或末次随访时间的患者被排除；其他协变量的缺失值通过多重插补法进行处理以完成主要分析，同时采用完整病例分析作为敏感性分析。统计检验均为双侧检验，显著性水平设定为P < 0.05。统计分析软件固定为R。
结果
研究参与者与队列筛选
共检索到1879例卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）记录，其中548例患者在发病后14天内完成了高分辨率磁共振成像（HR-MRI）。未在发病后14天内完成HR-MRI的患者不符合基于暴露的时间-事件分析的纳入条件。根据预先设定的标准，排除了非动脉粥样硬化机制、狭窄程度不符合纳入范围、责任血管不明确、既往已接受血运重建治疗、图像无法判读以及关键数据缺失的病例后，共有381例患者进入分析，构成最终队列（图2）。排除类别及队列构建流程详见图2。
基线临床数据与高分辨率磁共振成像评估
当按强化等级比较基线特征时，LDL-C、狭窄率和狭窄分层以及至高分辨率磁共振成像（HR-MRI）的时间间隔差异均有统计学意义（P < 0.001 或 P = 0.006），而其他变量的差异无统计学意义（表1）。不同强化等级间的基线抗血小板治疗方案和他汀类药物强度差异无统计学意义，因此在完全校正模型中作为协变量予以保留。等级一致性评估显示良好一致性，具体表现为表2中报告的观察一致性和加权Kappa值。0级、1级和2级斑块强化的代表性标注示例见补充图1。
随访验证与结局事件判定
随访根据预先规定的T1/T2/T3时间窗进行，通过门诊记录和电话随访确认结局状态，失访病例较少。随访期间记录主要结局，判定其是否与责任血管区域一致，确定事件发生日期和删失时间，并构建事件发生时间数据（表3）。责任狭窄血管段包括：166例（43.6%）为大脑中动脉，68例（17.8%）为颅内颈内动脉，67例（17.6%）为基底动脉，55例（14.4%）为椎动脉，25例（6.6%）为大脑后动脉、大脑前动脉或其他节段。各血管节段的复发率介于11.4%至19.4%之间，基底动脉和椎动脉组的数值相对较高。由于各血管亚组内的事件数量有限，这些比较仅作描述性解读（补充表1）。
缺失数据与多重插补
缺失数据仅限于当前吸烟、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和他汀类药物强度，缺失率分别为0.52%（2/381）、2.62%（10/381）和0.26%（1/381）。分析中包含的其他协变量均无缺失。根据预先设定的计划，主要分析中对缺失的协变量进行了填补，同时进行完全病例分析作为敏感性分析，以评估结果的稳健性（表4）。
无复发生存分析
不同狭窄程度和斑块强化等级的绝对复发率详见补充表2。在狭窄程度为30%–49%的患者中，0级、1级和2级强化的复发率分别为8.2%、8.5%和18.5%。在狭窄程度为50%–69%的患者中，相应的复发率分别为12.3%、13.4%和26.2%。在两个狭窄分层中，2级强化均表现出最高的绝对复发率。不同强化等级的无复发生存曲线呈现出分离趋势，强化程度较高组的复发风险更高。组间差异采用Kaplan–Meier法进行估计，并通过log-rank检验进行比较，结果显示总体差异具有统计学意义（P = 0.002）（图3）。这些结果为后续的Cox回归分析提供了支持，该分析将狭窄率作为调整变量纳入模型。
主要结局的Cox回归分析
在左删失条件下，增强等级与复发风险呈递增关联。由于复发事件数量有限，采用简化的校正Cox模型作为主要模型。简化的校正Cox模型（校正了狭窄率、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、首次事件至高分辨率磁共振成像（HR-MRI）的时间间隔以及年龄）显示，2级仍与较高的复发风险相关，且等级的趋势检验具有统计学意义（Wald检验，P = 0.010）；完全校正模型的结果与此一致，被解释为敏感性分析的支持证据（表5）。
敏感性分析与模型诊断
在简化的初级模型中，2级的复发风险较0级升高（HR = 2.50，95% CI 1.30–4.82）。完全校正模型得出了一致的估计结果（aHR = 2.31，95% CI 1.17–4.56，P = 0.016），由于复发事件数量有限，该结果被解释为敏感性支持。仅以复发性缺血性卒中为终点的敏感性分析也显示一致的结果（aHR = 2.63，95% CI 1.03–6.69，P = 0.043）；1级的差异无统计学意义（P = 0.329/0.491）（图4）。比例风险假设检验未发现违反假设的情况；完全校正模型的每变量事件数（EPV）较低，因此结果仅被视为敏感性分析结果（Table 6）。
综上所述，这些发现支持了本研究的假设，即在对狭窄率和关键临床因素进行校正后，高分辨率磁共振成像（HR-MRI）上较高的斑块强化等级与较高的复发性缺血事件风险相关。2级强化显示出最明显的风险分层效果，而1级与0级之间无显著差异。由于狭窄率已被纳入Cox模型中，所观察到的关联性表明斑块强化分级在管腔狭窄严重程度之外具有额外的临床价值。简化的主要模型、完全校正的敏感性模型以及仅针对卒中的敏感性分析结果方向一致，支持将斑块强化分级作为轻度至中度颅内狭窄患者风险分层的附加影像学标志。
数据可用性：
支持本研究的去标识化原始数据已作为补充材料提供，不包含任何可识别的患者信息。
图1：整体研究设计与分析流程。 该流程图概括了队列确定、基线临床与血管评估、在索引事件发生后14天内进行的增强高分辨率磁共振成像、盲法斑块强化分级、在90 ± 15天、180 ± 15天及365 ± 30天时进行的结局验证，以及采用Cox回归模型和敏感性分析的左截尾生存分析。HR-MRI，高分辨率磁共振成像；TIA，短暂性脑缺血发作；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；WASID，华法林-阿司匹林症状性颅内疾病。 请点击此处查看此图的放大版本。
图2：队列筛选及研究对象纳入流程图。 共检索到1,879例卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）记录，其中548例患者在发病后14天内完成了颅内高分辨率磁共振成像（HR-MRI）。排除非动脉粥样硬化机制、不符合狭窄程度纳入标准、责任血管不明确、既往已接受血管重建术、图像无法判读以及关键数据缺失的病例后，最终共有381例患者纳入最终分析。请点击此处查看该图的放大版本。
图3不同HR-MRI斑块强化等级患者缺血事件的无复发生存曲线。 采用左截尾Kaplan–Meier法进行估计，组间比较使用对数秩检验；结果显示95%置信区间及风险人数。 请点击此处以查看此图的放大版本。
图4：斑块强化等级与复发风险的森林图。 基于左截尾Cox模型，展示了相对于0级，1级/2级的危险比及其95%置信区间；敏感性分析以复发性缺血性卒中作为结局指标。 请点击此处查看该图的放大版本。
| 变量 | 0级(n = 118) | 1级(n = 143) | 2级(n = 120) | 统计量 | P值 | |
| 年龄（年） | 62.01 ± 7.28 | 62.71 ± 7.60 | 62.95 ± 7.28 | F = 0.521 | 0.594 | |
| 性别（男性） | 70(59.3%) | 97(67.8%) | 86(71.7%) | χ² = 4.273 | 0.118 | |
| 高血压 | 82(69.5%) | 103(72.0%) | 91(75.8%) | χ² = 1.218 | 0.544 | |
| 糖尿病 | 33(28.0%) | 44(30.8%) | 40(33.3%) | χ² = 0.806 | 0.668 | |
| 当前吸烟 | 28(23.7%) | 45(31.5%) | 46(38.3%) | χ² = 5.914 | 0.052 | |
| 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L） | 2.11 ± 0.25 | 2.24 ± 0.27 | 2.34 ± 0.30 | F = 21.081 | <0.001 | |
| 低密度脂蛋白胆固醇缺失 | 3(2.5%) | 4(2.8%) | 3(2.5%) | Fisher | 1.000 | |
| 抗血小板治疗方案：单药抗血小板治疗（SAPT） | 68(57.6%) | 72(50.3%) | 51(42.5%) | χ² = 5.450 | 0.066 | |
| 抗血小板治疗方案：双联抗血小板治疗（DAPT） | 50(42.4%) | 71(49.7%) | 69(57.5%) | χ² = 5.450 | 0.066 | |
| 他汀类药物强度：高强度 | 64(54.2%) | 82(57.3%) | 79(65.8%) | χ² = 3.586 | 0.166 | |
| 他汀类药物强度：非高强度 | 54(45.8%) | 61(42.7%) | 41(34.2%) | χ² = 3.586 | 0.166 | |
| 责任循环：前循环 | 92(78.0%) | 113(79.0%) | 95(79.2%) | χ² = 0.062 | 0.969 | |
| 责任循环：后循环 | 26(22.0%) | 30(21.0%) | 25(20.8%) | χ² = 0.062 | 0.969 | |
| 狭窄率（%）（WASID） | 49.99 ± 4.33 | 51.97 ± 4.44 | 53.93 ± 4.71 | F = 22.869 | <0.001 | |
| 狭窄分层：30-49% | 63(53.4%) | 53(37.1%) | 31(25.8%) | χ² = 19.289 | <0.001 | |
| 狭窄分层：50-69% | 55(46.6%) | 90(62.9%) | 89(74.2%) | χ² = 19.289 | <0.001 | |
| 从首发事件到高分辨率磁共振成像（HR-MRI）的时间间隔（天） | 7.82 ± 1.07 | 7.86 ± 1.10 | 7.46 ± 1.07 | F = 5.171 | 0.006 | |
表1：根据高分辨率磁共振成像（HR-MRI）上斑块强化程度分级的基线特征。 连续变量采用单因素方差分析；分类变量采用χ2检验；由于频数较低，“低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）缺失”项采用Fisher确切概率法。连续变量以均值±标准差表示。
| 指标 | 数值 |
| 两名阅片者结果一致的病例数 | 308(80.84%) |
| 两名阅片者结果不一致的病例数 | 73(19.16%) |
| 由第三名阅片者裁定的不一致病例数 | 73(19.16%) |
| 观察一致性 Po | 80.84% |
| 加权 Kappa κw | 0.79 |
| κw 标准误（SE） | 0.03 |
| κw 95%置信区间（CI） | 0.73-0.85 |
表2：影像学读片与裁定的一致性。 两名读片者独立评估影像，并对结局信息设盲；存在分歧的评级由第三位高级医师进行裁定。报告了观察一致性（Po）、加权Kappa值（κw）、标准误（SE）及95%置信区间（CI）。
| 指标 | 数值 |
| 随访实施情况 | |
| T1（基线后90±15天） | 378(99.21%) |
| T2（基线后180±15天） | 371(97.38%) |
| T3（基线后365±30天） | 361(94.75%) |
| 失访 | 18(4.72%) |
| 随访持续时间（天） | 364.87(347.92,377.11) |
| 结局事件与删失情况 | |
| 主要结局事件（复发性卒中或短暂性脑缺血发作） | 52(13.65%) |
| 其中：复发性缺血性卒中 | 31(8.14%) |
| 其中：复发性短暂性脑缺血发作 | 21(5.51%) |
| 与责任血管区域一致：“是” | 48(92.31%) |
| 发生事件病例的事件发生时间（天） | 171.84(97.13,270.69) |
| 删失：完成T3随访且无复发 | 309(81.10%) |
| 删失：最后一次可获得的随访且无复发 | 20(5.25%) |
表3：随访实施情况与结局事件判定汇总。 T1/T2/T3阶段的“可验证”指在相应时间窗口内获得结局状态信息，包括已发生结局的患者。失访定义为连续两个时间点无法核实结局状态且无门诊记录；失访患者的随访在最后一次可获得的随访日期进行删失处理。最后一次删失组共包括20例患者，其中18例为失访患者。分类数据以n（%）表示，连续性数据以中位数（四分位间距）表示。
| 变量 | 缺失值 n(%) | 多重插补方法 |
| 当前吸烟 | 2(0.52%) | Logistic |
| LDL-C (mmol/L) | 10(2.62%) | PMM |
| 他汀类药物强度（高剂量 vs 非高剂量） | 1(0.26%) | Logistic |
表4：协变量缺失情况与多重插补参数。 本表仅列出存在缺失值的协变量。缺失的协变量采用链式方程多重插补法（MICE）进行处理，插补次数 m = 21。连续型变量使用预测均值匹配法（PMM），二分类变量使用逻辑回归插补法。各插补数据集的估计结果根据 Rubin 法则进行合并。插补模型中包含增强程度、事件指示符和随访时间；无缺失值的协变量仅作为插补模型中的预测变量纳入。
| 变量 | 单变量 HR（95%CI） | Wald z | P 值 | 简化校正 HR（95%CI）（主要分析） | 完全校正 HR（95%CI） | Wald z | P 值 | |
| 强化程度：1 级 vs 0 级 | 1.55(0.77–3.11) | 1.231 | 0.218 | 1.46(0.72–2.96) | 1.42(0.70–2.86) | 0.977 | 0.329 | |
| 强化程度：2 级 vs 0 级 | 2.87(1.48–5.61) | 3.102 | 0.002 | 2.50(1.30–4.82) | 2.31(1.17–4.56) | 2.413 | 0.016 | |
| 强化程度（有序变量，每升高 1 级） | 1.47(1.22–1.76) | 4.121 | <0.001 | 1.39(1.15–1.68) | 1.33(1.07–1.65) | 2.581 | 0.010 | |
| 狭窄率（每增加 1%） | 1.04(1.02–1.06) | 3.997 | <0.001 | 1.03(1.01–1.05) | 1.03(1.01–1.05) | 2.983 | 0.003 | |
| 年龄（每增加 1 岁） | 1.01(0.99–1.03) | 0.985 | 0.325 | 1.01(0.99–1.03) | 1.01(0.98–1.03) | 0.784 | 0.433 | |
| 性别（男性 vs 女性） | 1.22(0.74–2.01) | 0.78 | 0.435 | 1.13(0.66–1.93) | 1.10(0.63–1.93) | 0.334 | 0.739 | |
| 高血压（是 vs 否） | 1.18(0.67–2.07) | 0.575 | 0.565 | 1.17(0.67–2.05) | 1.16(0.65–2.09) | 0.498 | 0.618 | |
| 糖尿病（是 vs 否） | 1.29(0.78–2.13) | 0.994 | 0.32 | 1.26(0.76–2.07) | 1.21(0.71–2.06) | 0.701 | 0.483 | |
| 当前吸烟（是 vs 否） | 1.43(0.88–2.33) | 1.44 | 0.15 | 1.36(0.84–2.21) | 1.31(0.78–2.20) | 1.021 | 0.307 | |
| 抗血小板治疗方案（DAPT vs SAPT） | 0.79(0.49–1.26) | –0.978 | 0.328 | NA | 0.83(0.50–1.37) | –0.725 | 0.469 | |
| 他汀类药物强度（高强度 vs 非高强度） | 0.74(0.46–1.18) | –1.253 | 0.21 | NA | 0.78(0.47–1.30) | –0.957 | 0.338 | |
| LDL-C（每升高 1 mmol/L） | 1.58(1.21–2.06) | 3.37 | <0.001 | NA | 1.41(1.03–1.93) | 2.145 | 0.032 | |
| 事件发生至高分辨率 MRI 检查的时间间隔（每增加 1 天） | 0.95(0.87–1.05) | –1.069 | 0.285 | NA | 0.96(0.88–1.05) | –0.906 | 0.365 | |
表5：主要结局的左删失Cox回归结果。 Cox模型采用左删失方法，以高分辨率磁共振成像（HR-MRI）完成日期定义进入风险集的时间；P值来自双侧Wald检验。简化的主要模型对狭窄率、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、年龄以及首发事件至HR-MRI的时间间隔进行了校正。完全校正模型 additionally 校正了性别、高血压、糖尿病、吸烟、抗血小板治疗方案以及他汀类药物强度，并用于敏感性分析支持。1/2级 vs 0级为分类模型的结果；“每增加1个等级”为有序变量模型的结果。
| 模型 | 事件数/k(EPV) | Schoenfeld 全局 χ²(df) | P 值 | Schoenfeld：增强等级 χ²(df) | P 值 | |
| 主要多变量 Cox 模型（左删失） | 52/12(4.33) | 8.742(12) | 0.725 | 1.604(2) | 0.448 | |
| 敏感性多变量 Cox 模型（仅复发性缺血性卒中；左删失） | 31/12(2.58) | 10.316(12) | 0.588 | 1.138(2) | 0.566 | |
表6：模型适配性与诊断结果。 EPV = 事件数/k，其中k表示模型参数的个数。采用Schoenfeld残差检验评估比例风险假设，全局检验和主要暴露项（总体强化程度）的χ2(df)值及P值均已列出。
补充图1：高分辨率磁共振成像中斑块强化程度分级的代表性示例。 代表性增强血管壁图像显示了0级、1级和2级斑块强化。0级表示无强化，或强化程度未超过非斑块区域的颅内动脉壁；1级表示强化程度高于非斑块动脉壁，但低于垂体柄；2级表示强化程度等于或高于垂体柄。箭头指示责任斑块。请点击此处下载该文件。
补充表 1：责任狭窄节段的分布及节段特异性复发性缺血事件。 责任狭窄节段根据索引缺血事件的血管供血区域确定。其他节段包括大脑后动脉、大脑前动脉以及较少见的责任颅内动脉节段。由于事件数量有限，节段特异性复发率仅进行描述性评估。TIA，短暂性脑缺血发作。请点击此处下载该文件。
补充表 2：按狭窄严重程度和斑块强化等级分层的绝对复发率。 绝对复发率的计算方法为：每个狭窄程度与强化等级组合分层中复发性缺血事件的数量除以该分层中的患者总数。轻度狭窄定义为 30%–49%，中度狭窄定义为 50%–69%。请点击此处下载该文件。
讨论
对于接受标准化二级预防药物治疗的轻中度颅内动脉狭窄患者，斑块强化程度仍能在随访期间稳定地区分复发性缺血事件的风险。该发现支持了本研究的假设，即较高的斑块强化等级可提供超越管腔狭窄严重程度的复发风险信息。在将狭窄率、血脂水平、年龄以及影像检查间隔等变量纳入模型后，强化与复发之间的关联方向保持一致，并呈现出梯度趋势，其中高级别强化提供了更清晰的风险信号14。强化差异不能完全由狭窄率解释，表明管腔几何学改变不足以概括复发的机制，而斑块管壁内的生物学活性更接近事件触发环节15。强化信号可能反映了斑块通透性增加及对比剂摄取增多16，提示斑块管壁内存在更活跃的生物学过程。这些变化可促进组织因子表达和血小板黏附，增加局部血栓形成及动脉-动脉栓塞的概率17。因此，即使狭窄程度仍处于中等水平，责任血管区域仍可能发生复发事件。中等级别强化未能产生同样明确的风险分层，提示强化可能具有阈值特征，或当早期炎症负荷较轻时，分级的区分能力有限。既往血管壁成像研究多将强化视为有症状斑块活性的标志，并将其与近期事件相关联18，但在狭窄谱系不同、检查时间点各异的队列中，结果并不完全一致19。评估复发性卒中风险的研究也提示，斑块强化或强化比值可能与后续缺血事件相关，然而扫描时机、狭窄严重程度及终点归因的差异限制了队列间的直接比较。本队列聚焦于轻中度狭窄，并通过左截尾生存分析处理暴露时间问题，有助于明确强化分级在最常见临床“灰区”人群中的预测意义。该分层提示，高级别强化患者可能需要更密切的随访和达标管理，具有临床可操作性。
增强分级在解释轻中度狭窄患者复发异质性方面的增量价值也有所体现。在基线特征中，较高的增强等级与血脂水平和狭窄负荷的变化方向一致，提示脂质代谢和结构负荷可能共同参与斑块活化过程；然而，在多变量分析中，增强仍能区分风险，表明管壁内炎症微环境及斑块表面稳定性并不完全由狭窄程度决定。在轻中度狭窄阶段，正向重构和侧支代偿较为常见20，管腔比例反映纤维帽完整性、内皮功能障碍失衡以及局部凝血激活的能力有限。增强更类似于这些上游机制的影像学替代指标。血脂水平与复发之间持续存在的关联提示，残余风险可能通过脂质驱动的炎症通路表现为增强程度增加，并转化为栓塞风险，导致部分患者即使在基线已接受抗血小板治疗和他汀类药物治疗的情况下仍发生事件。对基线用药方案缺乏明确的独立信号应谨慎解读，这可能反映了基线处方的趋同性、纵向依从性量化困难、随访期间治疗强度变化，或因事件数量有限导致统计效能不足，而非表明抗血小板或他汀类药物对复发无影响。既往关于轻中度狭窄复发的研究表明，仅基于狭窄严重程度的分层倾向于低估高危个体21。血管壁成像表型可补充管腔信息，本队列研究结果支持将增强分级作为临床沟通和随访策略的核心依据之一。狭窄率仍与风险相关，提示结构负荷与斑块活性并存；在中度狭窄中，复发更倾向于微栓塞机制。根据责任血管区域划分的结局能更好地反映增强的价值，并有助于实现分层管理。
转化应用性取决于暴露测量的可重复性以及推断链条的稳健性。增强分级通过统一的参考结构确定。选择基于与垂体柄比较的半定量三级系统，是因为该方法可直接应用于常规临床高分辨率磁共振成像（HR-MRI），无需额外的后处理步骤，且与既往报道的定性或半定量增强分类方法一致。双人独立阅片在对结局设盲的情况下完成，并通过一致性评估确保可重复性，从而减少主观差异对风险估计的干扰22。随访在预设的时间窗内完成，结局判定强调与责任血管供血区域的一致性，使增强作为责任斑块表型与后续复发之间建立更直接的对应关系，避免因混合不同发病机制的事件而稀释关联性。在分析上，以索引事件作为时间尺度，并应用左截断方法，使进入风险集的时间与影像暴露获取时间对齐，减少因影像检查完成前发生复发所引入的时间偏倚。比例风险假设检验未显示明显违背假设的情况。对于缺失的协变量，采用多重插补法处理，并辅以完整病例的敏感性分析。在对复发性缺血性卒中采用更严格定义的情况下，结论方向仍保持一致，支持增强分级与真实缺血性复发之间关联的稳定性。既往血管壁成像研究在成像方案、增强标准及成像终点定义方面存在显著差异，限制了不同队列间的可比性23。采用标准化分级结合严格的事件发生时间分析策略，有助于将增强分级应用于中重度狭窄患者中的高风险识别、随访强度安排及风险沟通，推动从管腔评估向管壁内斑块表型评估的转变。若分级误差主要为非差异性偏倚，通常会使真实效应偏向无效假设，而高级别增强仍能有效区分风险，这一结果更具说服力。以垂体柄作为参考可减少个体间增强差异带来的偏倚，并有利于在不同扫描仪和序列条件下重复使用24。定量信号强度比值可能进一步提高客观性和可重复性，尤其在多中心研究中具有优势。然而，本回顾性队列并未前瞻性优化定量增强测量，且定量比值可能受感兴趣区放置、序列参数、线圈敏感性及信号归一化等因素影响。未来的研究应结合半定量分级、定量增强比值、管壁厚度、重构指数及斑块成分分析。
局限性主要源于回顾性单中心队列研究设计以及事件数量有限，仍可能存在选择偏倚和未测量的混杂因素。由于本研究为观察性和回顾性研究，研究结果应解释为关联性，而非因果效应。单中心的研究环境可能限制结果的普适性，尤其是对于颅内动脉粥样硬化患病率、血管分布及生物学特征可能不同的非亚洲人群。仅纳入了在索引事件发生后14天内完成高分辨率磁共振成像（HR-MRI）的患者，这可能导致选择偏倚，即排除了症状极轻而未接受管壁成像的患者以及病情严重无法完成MRI检查的患者。协变量数量与事件数量之间匹配不足，限制了更复杂的分层分析和交互作用分析，部分校正后的结果更宜视为敏感性支持证据。完全校正的Cox模型相对于复发事件数量纳入了多个协变量，因此可能存在过拟合风险；主要分析采用简化校正模型，而完全校正模型则作为支持性的敏感性分析进行解读。强化程度为半定量分级，未结合动态定量参数、管壁厚度重塑或斑块成分等更精细的表型；机制性解释仍主要依赖间接推断。影像学检查大多在急性期早期完成，随访期间缺乏重复影像以验证强化变化与风险变化之间的一致性。药物相关变量主要基于基线处方，而随访期间抗血小板治疗的长期依从性、他汀类药物剂量调整或中断、以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标达成情况未被系统记录，这可能影响药物因素与复发之间的关系。
在接受标准化二级预防药物治疗的轻中度颅内动脉狭窄患者中，高分辨率磁共振成像（HR-MRI）斑块强化分级在随访期间显示出与复发性缺血事件风险稳定相关的等级关系。高级别强化提示更高的复发倾向，且该关联在对狭窄严重程度及常见临床危险因素进行校正后仍显著存在。强化分级所反映的血管壁炎症活性及与内膜微血管相关的变化，可能代表斑块易损性和栓塞倾向的影像学替代指标，从而解释了在轻中度狭窄阶段发生复发的潜在机制基础。该分级系统具有良好的可重复性和可操作性，可能为轻中度颅内动脉粥样硬化人群提供超出管腔评估的额外风险分层价值，有助于识别可能需要更密切随访及更强化的危险因素达标管理的高危个体。未来尚需结合定量强化参数和更全面的斑块表型指标，开展多中心前瞻性研究，以验证其预测效能，并明确其在临床决策路径中的应用价值。
披露
作者声明无利益冲突。
致谢
作者感谢所有患者及其家属，以及参与影像采集/解读、数据收集和随访工作的临床与科研人员。本研究未从任何公共、商业或非营利机构获得特定资助。无适用的基金编号。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 3.0T MRI 系统 | Siemens Healthineers | https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra | MAGNETOM Skyra 3T MRI 系统；颅内高分辨率管壁磁共振成像（MRI） |
| 32 通道头颈联合线圈 | Siemens Healthineers | https://medicine.tulane.edu/centers-institutes/taic/facilities | 32 通道头/颈部线圈（Skyra 兼容配置）；用于高分辨率颅内管壁成像的信号采集 |
| MR 注射器用一次性注射器套装 | Bayer / MEDRAD | SSQK 65/115vs; https://www.radiology.bayer.com/it/products/medrad-spectris-solaris | Qwik-Fit 注射器套装；用于 MR 成像的对比剂和生理盐水输送 |
| 钆喷酸葡胺注射液 | Bayer AG | https://www.bayer.com/sites/default/files/magnevist-smpc-may-2016.pdf | Magnevist 0.5 mmol/mL (469 mg/mL)；按 0.1 mmol/kg 剂量进行增强扫描的管壁成像 |
| MR 兼容高压注射器 | Bayer | https://www.radiology.bayer.com/products/medrad-spectris-solaris | MEDRAD Spectris Solaris EP MR 注射系统；在增强 MRI 期间以 2.0 mL/s 速率自动注射对比剂 |
| 图像存档与通信系统（PACS） | 浙江联达信息技术有限公司 | https://www.qzszyy.com/home/info/15410?type=003 | PACS 系统；图像调阅、图像核对及随访记录检查 |
| R 统计软件 | R 统计计算基金会 | R version 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/ | 统计分析 |
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