在381例接受内科管理的颅内狭窄程度为30%–69%的患者中，高分辨率磁共振成像上较高的斑块强化等级可预测复发性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作。
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在381例接受内科管理的颅内狭窄程度为30%–69%的患者中，高分辨率磁共振成像上较高的斑块强化等级可预测复发性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作。
尽管接受了标准化药物治疗，轻度至中度颅内动脉粥样硬化性狭窄患者仍可能发生复发性缺血事件；仅靠狭窄程度不足以进行风险分层，还需斑块活动性的影像学标志物。由于斑块强化可能反映超出管腔狭窄程度的斑块活动性，我们假设更高的强化等级可预测基于狭窄率的复发性缺血事件。本研究评估了高分辨率磁共振成像（HR-MRI）斑块强化分级与复发性缺血事件之间的关联，并检验其在狭窄率之外的额外预测价值。在一项回顾性药物治疗队列研究中，纳入年龄为18–85岁、发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）且责任颅内动脉狭窄程度为30%–69%的患者，所有患者在发病后14天内完成增强HR-MRI检查，并接受标准化的二级预防治疗。斑块强化程度以垂体柄为参照，由盲法阅片分为0–2级。主要结局为责任血管区域内的复发性缺血事件（卒中或TIA）。采用左截尾法进行事件发生时间分析。Kaplan–Meier和Cox模型对狭窄率、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、年龄和影像检查间隔进行了校正。在381例患者中，失访率为4.72%。52例（13.65%）患者发生复发，中位事件时间为171.84天。不同强化等级间的无复发生存率存在差异（log-rank P = 0.002）。与0级相比，2级强化与更高的复发风险相关（简化校正HR = 2.50，95% CI 1.30–4.82；完全校正HR = 2.31，95% CI 1.17–4.56）。每升高1个强化等级，复发风险增加（完全校正HR = 1.33，95% CI 1.07–1.65；趋势P = 0.01）；1级与0级之间的差异无统计学意义。对于卒中复发，2级强化仍与更高风险相关（aHR = 2.63，95% CI 1.03–6.69）。HR-MRI显示的更高级别斑块强化可独立预测轻度至中度颅内动脉狭窄患者的复发性缺血事件，并在狭窄率基础上提供额外的风险分层价值，支持本研究假设，有助于识别需要加强随访及实现危险因素控制目标的患者。
缺血性卒中仍是导致死亡和残疾的主要原因之一1，而颅内动脉粥样硬化性狭窄在亚洲人群中更为常见，是缺血性卒中及其复发的重要机制2。标准化的抗血小板和他汀类药物治疗可降低复发风险3，但在临床实践中，轻中度狭窄患者仍可能在责任血管供血区域发生卒中复发事件；这类人群通常不符合血运重建的指征4。治疗策略主要依赖药物治疗和危险因素管理，亟需更早期、更准确的风险分层工具。基于管腔成像的传统狭窄率评估侧重于结构负荷，无法反映斑块内炎症活性、内膜新生血管形成及内皮屏障功能障碍等生物学不稳定特征，而这些病理过程更接近于动脉-动脉栓塞和局部灌注失代偿等复发事件的触发环节5。高分辨率MRI血管壁成像使得在体评估颅内斑块表型成为可能，斑块增强效应与炎症反应及易损斑块表型相关6。既往研究多集中于症状鉴别或重度狭窄人群；在统一药物治疗背景下，关于轻中度狭窄患者斑块增强对复发预测价值的直接证据仍缺乏。同时，增强评估标准不统一以及检查时间点差异导致的时间偏倚也限制了结论的普适性7。基于此，本研究采用药物治疗队列设计，纳入发病早期完成高分辨率MRI检查的轻中度责任颅内动脉狭窄患者，应用可重复的三级斑块增强分级系统，在事件发生时间框架下，探讨随访期间增强分级与责任血管区域缺血性事件复发之间的关联，并校正狭窄率及关键临床因素的影响。本研究旨在明确增强分级是否能提供超越狭窄严重程度的额外风险信息，为轻中度颅内动脉粥样硬化人群的高风险识别和随访管理提供影像学依据。我们假设：在接受药物治疗的轻中度颅内动脉粥样硬化性狭窄患者中，高分辨率磁共振成像上较高的斑块增强等级将独立于狭窄严重程度和关键临床因素，与责任血管区域缺血性事件复发风险增加相关。
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本项涉及人类参与者的回顾性研究遵循机构指南，并已获得衢州市中医院伦理委员会批准（批准号：2023-08-233）。研究豁免了书面知情同意的要求。所有纳入病例在进行统计分析前均已去标识化。
研究设计
本研究为单中心、回顾性药物治疗队列研究。连续回顾性纳入2022年1月1日至2024年7月31日期间于本院神经内科就诊的符合条件的患者，随访截止至2025年8月31日（数据锁定日期）。研究地点为本院神经内科。核心暴露因素为高分辨率磁共振成像（HR-MRI）斑块强化三级分类（0级/1级/2级），主要结局为责任血管区域内的复发性缺血事件。整体研究设计与分析流程见图1，并按照以下预设步骤实施：在医院信息系统中检索研究时间窗内缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的就诊记录，并在影像PACS系统中核实是否已完成颅内HR-MRI血管壁成像及增强扫描；根据纳入与排除标准建立研究队列，并完成责任血管判定及狭窄率测量；以索引事件发病日期（或首次就诊/分诊日期中较早者）作为基线时间点，提取临床资料、实验室指标及用药信息；在索引事件发生后14天内完成HR-MRI影像判读及强化分级；根据预设的随访时间点核实结局事件，并构建事件发生时间数据；依据预设的统计分析计划完成统计分析。
研究参与者
研究参与者为在研究时间窗内就诊于本院、发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作并完成颅内高分辨率磁共振血管壁成像的患者。通过在研究时间窗内连续筛选并纳入符合条件的患者构建队列，最终样本量由符合条件的病例数量决定。为确保多变量Cox比例风险回归模型的稳定性，预先规定了协变量数量，并参考了每事件变量数（EPV）≥10的原则8；实际EPV值在结果部分报告。
纳入标准包括：年龄18–85岁；临床事件为缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，且可定位于单一责任颅内动脉供血区域；责任颅内动脉狭窄率为30%–69%；在首发事件后14天内完成高分辨率磁共振血管壁成像（HR-MRI）及增强扫描；基线时已启动标准化的二级预防药物治疗，包括抗血小板治疗和他汀类药物治疗；狭窄率、强化分级、随访结局信息及末次随访时间均完整可获取。
排除标准包括：存在明确的非动脉粥样硬化性缺血事件机制证据，如明确诊断为心源性栓塞性卒中、明确诊断为血管炎、影像学明确诊断为动脉夹层；责任动脉既往已接受介入治疗或外科血运重建；高分辨率磁共振成像（HR-MRI）图像不可读，定义为无法识别血管壁的内外边界，或增强前后图像配准失败导致无法评估强化情况；无法确定责任血管；关键变量缺失，包括狭窄率、强化分级、结局事件信息或末次随访时间。
责任血管的确定遵循统一规则：当急性期DWI显示单个血管区域存在急性缺血性病灶时，根据缺血性病灶的解剖分布与颅内动脉供血区域的对应关系确定责任血管区域，并将该区域内狭窄的血管节段定义为责任血管。当DWI结果为阴性但符合短暂性脑缺血发作的诊断标准时，根据神经功能缺损的解剖定位及血管供血区域的分布确定责任血管区域，并将该区域内狭窄的血管节段定义为责任血管。当同一血管区域内存在多处狭窄时，选择与临床定位最吻合且狭窄程度最严重的节段作为责任狭窄节段。
狭窄程度采用 WASID 法计算9。狭窄率（%）= [1 −（最狭窄处管腔直径/近端正常管腔直径）] × 100%。轻度狭窄定义为 30%–49%，中度狭窄定义为 50%–69%。狭窄率以连续变量形式记录，同时保留轻度/中度分层变量用于描述性统计和模型校正。
临床数据与变量定义
基线临床数据和变量定义均在基线时间点统一提取，并采用单一标准进行应用。人口统计学变量包括年龄和性别。危险因素变量记录为二分类变量：高血压定义为基线时既往明确诊断为高血压或正在使用降压药物；糖尿病定义为基线时既往明确诊断为糖尿病或正在使用降糖药物；吸烟定义为基线时为当前吸烟者，标准为过去30天内持续吸烟。基线实验室指标必须包含低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。LDL-C的时间窗定义为索引事件后48小时内最近一次空腹血脂检测结果，单位统一为mmol/L；索引事件后48小时内无LDL-C检测结果的患者记录为缺失。药物治疗背景变量仅用于混杂因素调整，并根据基线处方方案统一记录。抗血小板治疗分为单联抗血小板治疗（SAPT）和双联抗血小板治疗（DAPT）：SAPT定义为阿司匹林100 mg/天单药治疗或氯吡格雷75 mg/天单药治疗；DAPT定义为阿司匹林100 mg/天联合氯吡格雷75 mg/天。他汀类药物强度分为高强度和非高强度：高强度定义为阿托伐他汀40–80 mg/天或瑞舒伐他汀20 mg/天；非高强度定义为未达到上述剂量阈值的他汀类药物治疗方案。
高分辨率磁共振成像检查与影像评估
所有患者均完成了颅内血管壁高分辨率磁共振成像（HR-MRI），并按照统一的工作流程进行评估10。扫描方案及关键序列：采用3.0T磁共振成像系统，配备32通道头颈联合线圈；扫描序列必须包括3D TOF-MRA、3D T1加权血管壁成像（增强前）以及3D T1加权血管壁成像（增强后）。对比剂为钆喷酸葡胺，剂量为0.1 mmol/kg，注射速率为2.0 mL/s；增强后血管壁扫描的开始时间固定为注射完成后5分钟。图像重建采用各向同性体素，大小为0.6 mm，扫描范围包括Willis环及责任动脉的相关节段。图像质量控制：质量控制标准固定为血管壁层次清晰、血管壁内外边界可辨，以及增强前后图像配准一致；若任一标准未满足，则判定图像不可读，并依据排除标准进行处理。斑块识别与责任动脉匹配：斑块定义为责任动脉管壁的局灶性或偏心性增厚；斑块评估层面固定为责任动脉最狭窄处对应的层面，并向近端延伸2个层面、向远端延伸2个层面以确认斑块的连续性；斑块评估范围限定于责任血管节段。斑块强化分级：采用三级分类法（0级/1级/2级）进行强化分级。判定方法为将增强后T1加权血管壁图像与增强前T1加权血管壁图像进行比较，参照结构固定为垂体柄的强化强度。0级定义为斑块强化强度≤同一患者其他部位无斑块的颅内动脉壁，且低于垂体柄；1级定义为斑块强化强度＞同一患者其他部位无斑块的颅内动脉壁，但低于垂体柄；2级定义为斑块强化强度大于或等于垂体柄11。强化分级以最终等级作为有序分类变量记录。图像阅片过程及一致性评价：图像由两名具有血管壁成像经验的放射科医师独立阅片，阅片者对临床结局及随访信息设盲；两名阅片者分别提供强化等级，若等级不一致，则由第三位高级医师裁定并确定最终等级；一致性评价采用加权Kappa系数，Kappa值及其95%置信区间在结果部分报告。
观察指标与评价标准
数据采集时间点与频率定义
本研究采用单次基线采集和多次随访验证的收集模式。基线时间点定义为事件发生日期（或首次就诊/分诊日期，以较早者为准）。随访设定在固定的验证时间点：T1定义为基线后90 ± 15天；T2定义为基线后180 ± 15天；T3定义为基线后365 ± 30天。随访方法固定为门诊随访记录核查和电话随访验证。随访终止条件固定为发生主要结局事件、完成T3随访或达到研究结束日期。失访定义为在连续两个固定验证时间点均无法获取结局信息且无门诊记录。
各指标的时间窗口及评估标准
在首发事件后14天内完成高分辨率磁共振成像（HR-MRI）检查当日，对斑块强化程度进行分级，并将其记录为基线暴露变量。责任动脉狭窄率在HR-MRI/TOF-MRA评估当日测定，并记录为基线影像学变量。年龄、性别及危险因素（高血压、糖尿病、吸烟）在基线时收集一次，数据来源于入院病历记录以及既往诊断或用药记录。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在首发事件后48小时内采集，数据来源于实验室系统中的空腹血脂检测结果。抗血小板治疗方案和他汀类药物强度在基线时收集一次。
主要结局为责任血管区域内的复发性缺血事件，数据收集时间窗为从基线至随访结束。结局事件信息在固定的T1、T2和T3时间点进行核实，并额外核查两次核实之间发生的急诊或住院事件。缺血性卒中定义为持续超过24小时的新的局灶性神经功能缺损，并经头颅MRI或CT证实存在与症状相符的新发缺血性梗死灶。短暂性脑缺血发作定义为持续不超过24小时的局灶性神经功能缺损，且头颅MRI（优先采用DWI序列）或CT未显示与症状相符的急性梗死证据12。责任血管区域内复发事件的判定规则固定为：复发事件需与基线时的责任动脉供血区域一致；对于卒中事件，判定依据为新发梗死灶的分布与血管供血区域相匹配；对于短暂性脑缺血发作，判定依据为症状定位与血管供血区域相匹配。事件发生日期确定为影像学检查日期与急诊或住院分诊日期中较早者；至事件发生的时间变量定义为从基线至事件发生日期之间的天数。对于未发生复发事件的患者，删失时间确定为T3完成日期或最后一次可获得的随访日期。此外，还记录了从索引事件至高分辨率磁共振成像（HR-MRI）完成之间的间隔（d），用于多变量模型的调整。
统计学分析
由于暴露时间是在高分辨率磁共振成像（HR-MRI）当天获得，因此在时间-事件分析中采用了左删失（left truncation）方法：以索引事件日期作为时间尺度的原点，进入风险集的时间定义为HR-MRI完成的日期13。在HR-MRI完成之前发生的复发事件未被纳入分析。对于连续变量，采用Shapiro–Wilk检验评估正态性，采用Levene检验评估方差齐性；满足正态性和方差齐性的连续变量以均值±标准差（mean ± SD）表示，否则以中位数（四分位间距）表示；分类变量以例数（n）和百分比表示。基线特征根据强化程度（Grade 0/1/2）进行比较。对于满足正态性和方差齐性的连续变量，采用单因素方差分析（one-way analysis of variance）；否则采用Kruskal-Wallis检验。分类变量采用卡方检验进行比较。
对于事件发生时间分析，采用Kaplan–Meier法绘制无复发生存曲线，并使用对数秩检验比较不同强化等级之间的复发差异。主要关联分析采用Cox比例风险回归模型，报告风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。鉴于结局事件数量有限，主要分析预先设定使用简化校正模型：校正狭窄率、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、首次事件至高分辨率磁共振成像（HR-MRI）的间隔时间以及年龄（强化等级以有序变量形式纳入模型）。在简化模型基础上，完全校正模型进一步校正了性别、高血压、糖尿病、吸烟、抗血小板治疗方案和他汀类药物强度，作为敏感性分析。以0级为参照，分别估算1级和2级的HR，并将强化等级作为有序变量进行趋势检验。采用Schoenfeld残差检验评估比例风险假设。
敏感性分析预先设定为仅以复发性缺血性卒中作为结局事件，重复上述Cox回归分析，以检验在更严格结局定义下结论的稳定性。缺失数据处理：缺失暴露因素（强化程度）、结局事件信息或末次随访时间的患者被排除；其他协变量的缺失值通过多重插补法进行处理以完成主要分析，同时采用完整病例分析作为敏感性分析。统计检验均为双侧检验，显著性水平设定为P < 0.05。统计分析软件固定为R。
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研究参与者与队列筛选
共检索到1879例卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）记录，其中548例患者在发病后14天内完成了高分辨率磁共振成像（HR-MRI）。未在发病后14天内完成HR-MRI的患者不符合基于暴露的时间-事件分析的纳入条件。根据预先设定的标准，排除了非动脉粥样硬化机制、狭窄程度不符合纳入范围、责任血管不明确、既往已接受血运重建治疗、图像无法判读以及关键数据缺失的病例后，共有381例患者进入分析，构成最终队列（图2）。排除类别及队列构建流程详见图2。
基线临床数据与高分辨率磁共振成像评估
当按强化等级比较基线特征时，LDL-C、狭窄率和狭窄分层以及至高分辨率磁共振成像（HR-MRI）的时间间隔差异均有统计学意义（P < 0.001 或 P
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对于接受标准化二级预防药物治疗的轻中度颅内动脉狭窄患者，斑块强化程度仍能在随访期间稳定地区分复发性缺血事件的风险。该发现支持了本研究的假设，即较高的斑块强化等级可提供超越管腔狭窄严重程度的复发风险信息。在将狭窄率、血脂水平、年龄以及影像检查间隔等变量纳入模型后，强化与复发之间的关联方向保持一致，并呈现出梯度趋势，其中高级别强化提供了更清晰的风险信号14。强化差异不能完全由狭窄率解释，表明管腔几何学改变不足以概括复发的机制，而斑块管壁内的生物学活性更接近事件触发环节15。强化信号可能反映了斑块通透性增加及对比剂摄取增多16，提示斑块管壁内存在更活跃的生物学过程。这些变化可促进组织因子表达和血小板黏附，增加局部血栓形成及动脉-动脉栓塞的概率17。因此，即使狭窄程度仍处于中等水平，责任血管区域仍可能发生复发事件。中等级别强化未能产生同样明确的风险分层，提示强化可能具有阈值特征，或当早期炎症负荷较轻时，分级的区分能力有限。既往血管壁成像研究多将强化视为有症...
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作者声明无利益冲突。
作者感谢所有患者及其家属，以及参与影像采集/解读、数据收集和随访工作的临床与科研人员。本研究未从任何公共、商业或非营利机构获得特定资助。无适用的基金编号。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 3.0T MRI 系统 | Siemens Healthineers | https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra | MAGNETOM Skyra 3T MRI 系统；颅内高分辨率管壁磁共振成像（MRI） |
| 32 通道头颈联合线圈 | Siemens Healthineers | https://medicine.tulane.edu/centers-institutes/taic/facilities | 32 通道头/颈部线圈（Skyra 兼容配置）；用于高分辨率颅内管壁成像的信号采集 |
| MR 注射器用一次性注射器套装 | Bayer / MEDRAD | SSQK 65/115vs; https://www.radiology.bayer.com/it/products/medrad-spectris-solaris | Qwik-Fit 注射器套装；用于 MR 成像的对比剂和生理盐水输送 |
| 钆喷酸葡胺注射液 | Bayer AG | https://www.bayer.com/sites/default/files/magnevist-smpc-may-2016.pdf | Magnevist 0.5 mmol/mL (469 mg/mL)；按 0.1 mmol/kg 剂量进行增强扫描的管壁成像 |
| MR 兼容高压注射器 | Bayer | https://www.radiology.bayer.com/products/medrad-spectris-solaris | MEDRAD Spectris Solaris EP MR 注射系统；在增强 MRI 期间以 2.0 mL/s 速率自动注射对比剂 |
| 图像存档与通信系统（PACS） | 浙江联达信息技术有限公司 | https://www.qzszyy.com/home/info/15410?type=003 | PACS 系统；图像调阅、图像核对及随访记录检查 |
| R 统计软件 | R 统计计算基金会 | R version 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/ | 统计分析 |
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