这项双盲、安慰剂对照试验评估了72名患有骨质疏松症和肾阳虚的老年患者接受12周胃肾汤单药治疗的效果。结局指标包括中医证候反应、腰痛、骨密度、骨转换标志物及安全性。研究结果为开展更大规模、更长期的确证性临床试验提供了初步依据。
本文内容
摘要
摘要
本研究描述了威肾汤单药治疗的方案，并评估其安全性和初步疗效。这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入72名符合条件的患者（年龄60–80岁），按1:1比例随机分配接受威肾汤颗粒或安慰剂治疗，持续12周。试验期间不允许使用任何背景性的常规骨质疏松药物（包括钙剂或维生素D）。主要结局指标为基于中医证候评分改善的总有效率（中医证候评分减少≥30%，同时结合腰痛视觉模拟评分（VAS）下降、腰椎和股骨颈骨密度（BMD）以及血清骨代谢标志物（I型前胶原N端前肽（PINP）、I型胶原C端肽交联（β-CTX）、骨钙素（OC））的变化）。安全性通过实验室检查和不良事件监测进行评估。全部72例患者均完成了试验。根据方案定义的主要结局，威肾汤组的总有效率高于安慰剂组（66.7% vs. 41.7%；P < 0.05）。探索性BMD分析结果显示，两组在股骨颈BMD变化上存在差异（P < 0.05），而腰椎BMD变化差异无统计学意义。鉴于治疗周期仅为12周，上述BMD结果仅为初步发现，具有假设生成意义。两组均未发生严重不良事件。本试验结果表明，在该人群中，为期12周的威肾汤单药治疗是可行且安全的。观察到的中医症状和疼痛的改善，以及股骨颈BMD的提示性变化，值得进一步开展长期确证性试验加以验证。
引言
骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构退化和骨脆性增加为特征的全身性骨骼疾病。骨质疏松性骨折显著增加了老年人群的残疾率和死亡率1,2,3。随着全球人口老龄化加剧，骨质疏松症已成为严重的公共卫生问题4。在中国，60岁及以上人群骨质疏松症的患病率高达32%，带来了巨大且不断增长的临床与社会经济负担。
目前，现代医学对老年性骨质疏松症（SOP）的主要治疗策略包括补充钙和维生素D、使用抗骨吸收药物（如双膦酸盐、靶向RANKL的单克隆抗体）以及促骨形成药物5,6。尽管这些疗法可有效增加骨密度（BMD）并降低骨折风险，但在长期使用中仍面临诸多挑战。例如，双膦酸盐可能导致颌骨骨坏死或非典型股骨骨折7，而特立帕肽和地诺单抗等药物则因价格昂贵以及停药后可能出现快速骨量流失而受到限制8。因此，探索更安全、更经济且适合长期管理的替代或辅助疗法具有重要的临床意义。
传统医学常将骨质疏松症归入 "骨萎陷" （顾伟）或 "骨萎缩" （谷枯）。《素问·脉要精微论》中记载： "肾主骨生髓……当肾气过热时，腰脊无法挺起，骨骼枯萎，髓液减少，导致骨痿。" 将肾虚确立为核心病机9肾藏精，主骨生髓。肾中元阳的温煦和推动作用，是骨骼强健及代谢平衡的根本。肾阳虚则精血不足，髓失所养，骨骼失于濡养而变得脆弱无力。临床表现常包括腰脊冷痛、酸软无力、畏寒及四肢发冷。10因此，温补肾阳已成为中医防治肾阳虚型骨质疏松症的重要原则11.
卫肾汤（又称卫肾丸）源自金代刘完素所著《素问病机气宜保命集》，最初用于 "肝脏和肾脏功能受损累及脾脏，食物消化不良，腰痛以致难以起身11." 该方剂以杜仲（Eucommia bark）和补骨脂（Psoralea fruit）为君药，温补肾阳，强健筋骨；以菟丝子（Dodder seed）、胡芦巴（Fenugreek）和川牛膝（Cyathula root）为臣药，补益肝肾，祛除风湿；佐以防风（Saposhnikovia root）、萆薢（Dioscoreae hypoglaucae rhizoma）、白蒺藜（Tribulus fruit）和肉桂（Cinnamon bark），以祛风除湿，通利下焦，平肝潜阳，温经通络。诸药合用，传统上认为可协同温补肾阳、益精填髓、强健骨骼。初步动物实验表明，胃肾汤可能通过调控TGF-β/Smad2和MAPK等信号通路，改善骨代谢，促进骨形成。12然而，在临床实践中，该方剂最常与西药联合使用。目前尚缺乏高质量、设计严谨的临床研究证据来支持其作为肾阳虚型老年骨质疏松单药治疗的有效性和安全性。
为了明确威肾汤单药治疗的定位，本文将其与主流临床干预措施进行比较。常规药物治疗主要包括双膦酸盐、地诺单抗和特立帕肽，这些药物可单独使用，也可联合钙剂和维生素D补充剂。这些治疗方案可有效降低骨折风险，并具有可靠的长期疗效，但也存在明显缺点。它们可能引起严重的不良反应，如颌骨坏死和非典型股骨骨折，且治疗费用较高，部分老年患者的耐受性较差。此外，在停用地诺单抗后常出现快速骨量丢失。尽管单独补充钙和维生素D安全且经济，但对于维生素D水平已充足的老年人群，其在预防骨折方面的效果有限5，6。因此，该方法仅是一种辅助治疗，而非具有疾病修饰作用的治疗手段。
另一种常见的方法是将中药方剂与常规药物治疗联合使用，这有助于缓解临床症状并减少西药的用量。然而，此类附加治疗设计会受到背景治疗的干扰，难以明确中药的独立治疗作用。此外，大多数相关研究缺乏严格的盲法、安慰剂对照以及中医证候辨识的标准化标准。因此，补肾类中药方剂（包括胃肾汤）单独使用时的真实疗效仍不明确。因此，迫切需要临床验证标准化的中药方剂是否可作为有效的单药治疗方案，为倾向于纯中医治疗或对常规西药存在禁忌的患者提供替代选择。
本研究采用安慰剂对照的单药治疗设计，且不补充钙和维生素D，原因如下。首先，该设计可排除背景治疗的混杂因素，从而对威肾汤的单独疗效进行无偏倚的评估。其次，目前尚无高质量的临床试验证实威肾汤在此类患者人群中的独立作用，而安慰剂对照设计能够提供最为严谨的证据。第三，鉴于干预周期为12周，且在整个试验过程中实施严密监测，根据本研究的纳入标准和监测程序，不给予钙和维生素D在伦理上是可接受的。该设计旨在回答一个关键的临床问题：对于肾阳虚型老年性骨质疏松症患者，威肾汤单药治疗是否能够改善临床症状、疼痛严重程度、骨代谢指标及骨矿物密度？
本研究旨在填补这一研究空白。据我们所知，这是首个评估胃肾汤单独使用（不联合常规抗骨质疏松药物）治疗肾阳虚型老年性骨质疏松症的有效性与安全性的临床试验。研究结果将为该方剂的精准临床应用提供初步证据，并为后续确证性临床试验的设计提供参考。
方案
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。研究经徐州市中心医院伦理委员会批准（批准号：XZXY-LK-20230320-037）。试验已在国家医学研究注册系统注册（编号：MR-32-23-014328）。
试验设计
这是一项前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评价胃肾汤单药治疗肾阳虚型老年性骨质疏松症的临床疗效和安全性。
招募与入组
受试者于2023年4月至2024年9月期间在中国徐州中心医院骨科与中医科门诊招募。一名研究协调员每日筛查电子病历，纳入年龄在60至80岁之间、诊断编码为骨质疏松症（M80–M81）且伴有腰背部疼痛、酸痛及腰膝无力症状的患者。对初步符合条件的患者，使用标准化话术通过电话联系，介绍研究目的、为期12周的双盲安慰剂对照设计、不提供基础钙剂或维生素D补充，以及在需要时可获得急救治疗。仍表示有兴趣的患者将被安排进行筛选访视。在筛选访视时，所有受试者在进行任何与研究相关的操作前均签署书面知情同意书。研究团队维护一份筛选记录，登记所有联系过的患者、排除原因以及拒绝参与的人员。签署同意书后，采集空腹血液样本，使用全自动生化分析仪检测血清25-羟基维生素D₃（纳入标准要求浓度≥20 ng/mL）、钙、磷及骨转换标志物（PINP、β-CTX、OC）。采用双能X线吸收测定法（DXA）设备测量腰椎（L1–L4）和左侧股骨颈的骨密度。中医证候辨证由两名主治中医师根据标准化病例报告表（CRF）独立完成；若存在分歧，则由第三位高级中医师参与讨论后达成一致。所有纳入和排除标准均依据预先印制的核对清单进行核查。符合条件的受试者将在随机化前7天内安排基线评估。
样本量计算
样本量根据主要结局指标——总有效率（二分类结局）进行计算。根据既往发表的两项关于中医药干预原发性骨质疏松症的荟萃分析13,14，补肾类中药方剂在治疗组中的报告总有效率（基于中医证候积分降低）约为60%至75%，而在安慰剂组或对照组中为35%至50%。基于这些估计值，假设卫肾方组的有效率为66%，安慰剂组为40%。采用双侧α = 0.05、β = 0.20（检验效能 = 80%），使用专用样本量计算软件对两组独立比例的比较进行样本量估算。输入参数如下：p1 = 0.66，p2 = 0.40，α = 0.05，检验效能 = 0.80，分组分配比例 N2/N1 = 1。计算结果显示，每组需33例患者。考虑到约10%的脱落率，最终确定总样本量为72例，每组各36例。软件输出结果与分析设置已保存为PDF文件，并归档于试验主文件中。
随机化与盲法
采用分层区组随机化方法。分层因素包括年龄组（60–70岁 vs. 71–80岁）和性别（男性 vs. 女性）。区组大小固定为4。由一名独立的统计师（未参与受试者招募、治疗或疗效评估）使用随机化软件生成分配序列。具体操作步骤如下：（1）创建一个包含72行的新空白数据集；（2）录入分层变量（年龄组和性别）以及连续的受试者编号（1–72）；（3）在每个分层内生成0到1之间的均匀随机数；（4）按分层和随机数对受试者进行排序；（5）在每个大小为4的区组内，前两名分配至胃肾汤（代码A），后两名分配至安慰剂（代码B）；（6）最终生成的分配表被打印出来。随机序列被打印后密封于按顺序编号的不透明信封中。这些信封保存在医院中心药房的带锁柜子中，仅由发药药师可接触，该药师不参与试验的其他任何环节。在受试者入组并完成基线评估后，研究协调员分配下一个可用的受试者编号（按升序），并从药房取回对应的信封。只有在受试者完成所有基线评估且确认符合入组条件后，药师方可拆封信封。随后，药师根据分配代码准备研究用药，并在安全的分配记录日志中登记分配信息（该日志保存在另一个带锁的文件柜中）。研究药物（胃肾汤颗粒及外观匹配的安慰剂）在外观、气味、包装和重量上完全相同（每袋约重12.05 g）。药房根据随机化信封为每位受试者准备为期4周的研究药物供应。针对每位受试者，准备一组带标签的容器（每个容器对应一个4周周期），并装入相应分配的药袋。每个容器标签上均注明受试者编号、容器编号（例如，W1、W2、W3分别对应第1–4周、5–8周、9–12周）以及“每日两次，餐后服用一袋”的使用说明。另设一份独立的发药日志，记录受试者编号、容器编号、发放药袋数量（每容器28袋）、发药日期及发药药师的姓名首字母缩写。该日志由药师和另一名独立的药房技术人员共同签名并注明日期，后者负责核对药袋数量。所有受试者、临床研究人员（负责入组、治疗和随访）、疗效评估人员以及数据分析统计师均对分组情况设盲，分组信息直至数据库锁定及预设分析完成前始终保持保密。研究期间未发生任何计划外的揭盲事件。
诊断标准
西医对骨质疏松症的诊断依据《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022年）》15。采用双能X线吸收测定法 测量腰椎（L1–L4）或股骨颈的骨密度，T值≤−2.5用于确诊16。肾阳虚证的中医诊断标准参照《原发性骨质疏松症中医防治专家共识（2020年）》16。主症为腰背冷痛、腰膝酸软。次症包括畏寒喜暖（遇寒加重）、小便频数或夜尿增多。舌脉表现为舌质淡胖、苔白滑，脉沉细或沉迟。诊断需具备全部主症及至少一项次症，并结合舌脉表现。每项症状均进行量化评分，以计算中医证候总积分。根据《原发性骨质疏松症中医防治专家共识（2020年）》17，主症（腰背冷痛、腰膝酸软）采用四级评分法，计分为0、2、4或6分（0=无，2=轻度，4=中度，6=重度），其中腰背冷痛的严重程度参照视觉模拟评分（VAS）进行锚定（轻度：1–3分；中度：4–6分；重度：7–10分）。次症（腰部活动受限、畏寒喜暖、小便频数或夜尿）采用0–1–2–3分评分法（0=无，1=轻度，2=中度，3=重度）。所有评估人员在研究前均接受统一培训，并对10例患者进行预评估，以确保评估者间的一致性（组内相关系数≥0.85）。
纳入、排除与退出标准
纳入标准包括：年龄60至80岁；符合上述西医诊断标准及中医肾阳虚证候诊断标准；入组前3个月内未使用影响骨代谢的药物（如双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗）；生命体征稳定，意识清楚，能够配合量表评估和随访；自愿参与并签署知情同意书。排除标准包括：继发性骨质疏松（如甲状旁腺功能亢进、库欣综合征、长期使用糖皮质激素）；合并严重的心脏、肝脏、肾脏或血液系统原发性疾病，或恶性肿瘤；有对研究药物任何成分过敏或已知过敏史；合并腰椎压缩性骨折、严重脊柱畸形，或有关节置换史而影响骨密度（BMD）测量准确性的情况；存在认知功能障碍或精神疾病，无法签署知情同意或完成研究流程；同时参与其他临床研究。终止和退出标准包括：出现研究者判断为不能继续参与的严重不良事件；受试者依从性差（服药依从率＜80%或失访）；撤回知情同意；研究期间发生需接受标准治疗或紧急干预的临床事件。
治疗方法
本研究未包含常规药物治疗（背景治疗：钙剂和维生素D）。受试者随机接受胃肾方汤剂或外观相同的安慰剂，以评估其独立疗效。胃肾方汤剂组口服胃肾方汤剂颗粒（由一家中国制药企业生产；批号：20240217）。该颗粒采用标准化水提和喷雾干燥工艺制备。每日生药量（共111 g）经喷雾干燥后得到约20.5 g干浸膏。加入糊精（15% w/w）后，每日颗粒总重约为24.1 g，均分为两袋（每袋含约12.05 g颗粒，相当于55.5 g生药和10.25 g干浸膏）。受试者将一袋颗粒溶于150–200 mL温水中，于早餐后和晚餐后各服用一次。对照组口服外观、颜色、气味和味道相同的安慰剂颗粒（批号：20240211；由糊精、焦糖和食用色素制成，无药理活性），包装方式相同，给药方案一致。两组疗程均为12周。在12周治疗期间，分别于第4、8和12周对患者进行监测。若受试者出现新的脆性骨折、背部疼痛显著加重导致活动受限，或功能状态出现有临床意义的下降，则应退出试验，并转诊接受标准骨质疏松症治疗。本研究中未发生此类退出情况。
依从性监测
用药依从性采用药袋计数与患者日记相结合的方法进行评估。一个为期4周、每日两次的药物供应通常应包含56个药袋。要求参与者在每次随访时（第4、8和12周）返还所有药袋，包括已使用和未使用的。每次随访时，研究工作人员对返还的药袋进行计数，并将结果记录在标准化的依从性日志中。
每个时间区间的依从率计算公式如下：
其中“实际服用的袋数”由（上次访视时发放的袋数）减去（本次访视时退回的袋数）得出。
每位参与者还收到一份纸质日记，用于记录每袋制剂的服用日期和时间。每次随访时，研究协调员将审核并签署日记。通过与参与者面谈，核对日记记录与制剂袋数之间的差异；若无法达成一致，则采用更保守的估计值。在整个12周期间，依从率≥80%被视为可接受。在第4周或第8周时依从率<80%的参与者将接受额外咨询；若在后续访视时依从率仍<80%，则被视为不依从，并从按方案治疗分析中剔除（但仍继续进行安全性随访，并纳入意向性治疗分析）。若漏服一次剂量，参与者被告知不得在下一次加倍服用，而应恢复常规用药计划。
观察指标与评价方法
主要结局指标为总有效率，定义为中医证候积分的降低。中医证候积分在治疗前及治疗12周后进行评估。采用尼莫地平法（[(基线积分－治疗后积分) / 基线积分] × 100%）进行判定：“显效”定义为证候积分下降率≥70%，“有效”为30% ≤ 下降率 ＜70%，而“无效”为下降率 ＜30%。总有效率计算公式为（被判定为显效或有效的受试者人数）/ 总病例数 × 100%。关键次要结局指标为中医证候总积分的变化（连续变量）以及采用视觉模拟评分法（VAS，0–10分）测量的腰痛强度变化17。探索性次要结局指标包括腰椎和股骨颈骨密度（BMD）的变化、血清骨代谢标志物（PINP、β‑CTX、OC、Ca、P、25(OH)D₃、骨特异性碱性磷酸酶（BALP））的变化以及安全性指标。BMD由同一名经认证的技术人员使用DXA设备测量，测量时对分组情况设盲，分别在基线期（随机化前7天内）和治疗后随访时（治疗结束后12周内）进行4,19。治疗前及治疗12周后采集空腹静脉血，采用全自动电化学发光免疫分析仪检测骨代谢标志物。安全性通过持续的不良事件（AE）监测进行评估；在基线期和第12周进行计划内的实验室检查（全血细胞计数、尿液分析、肝肾功能检测、心电图（ECG））；并在每次访视时（第4、8、12周）进行体格检查。所有AE均通过每次访视时的主动询问和受试者自发报告收集。严重程度依据
不良事件通用术语标准（CTCAE）。
临床安全说明和终止规则
由一名临床药理学家、一名老年病学家和一名生物统计学家组成的独立数据和安全监测委员会（DSMB）每6周召开一次会议，以审查所有安全性数据。以下安全性规则已预先定义：任何严重不良事件（SAE）——定义为死亡、危及生命的事件、初次或延长住院、持续或重大残疾、先天性畸形，或延长现有住院时间、持续或显著残疾，或先天性畸形——必须在24小时内向伦理委员会报告，并在48小时内向DSMB报告。只有在认为知晓治疗分配对患者管理至关重要时，主要研究者方可对受影响的受试者进行揭盲。揭盲程序由中心药房负责管理，中心药房将分组代码保存在密封的信封中。如果某SAE被判定为可能、很可能或与研究药物相关，DSMB将建议终止该受试者的试验；若出现多个类似的SAE，则建议暂停整个试验。对于非严重不良事件（AE），研究者可根据判断决定是否继续治疗；如果AE引起持续不适，或发展为中度至重度（2级或以上）且在7天内未缓解，研究者可将该受试者退出研究。若出现以下情况，试验将提前终止：（i）两个或以上SAE与研究药物相关；（ii）出现先前未识别的严重毒性；或（iii）DSMB因无效或危害而建议终止试验。
数据处理与统计学方法
所有病例报告表（CRF）均由经过培训的研究协调员填写，并由两名独立的数据录入员分别两次独立录入电子数据库。使用软件内置的验证模块对两次录入的数据进行比对，如有差异则通过核对原始源文件予以解决。同时维护一份数据质疑记录日志。在最后一名受试者完成第12周访视且所有数据质疑均解决后，主要研究者与数据管理员共同锁定数据库。锁定后的数据库被导出至统计分析软件进行分析。包含所有数据转换、变量标注及分析命令（包括主要结局的χ2检验、变化评分的独立样本t检验以及协方差分析敏感性分析）的语法文件已保存，并归档于试验主文件中。统计分析在全分析集和符合方案集上均进行；由于无患者脱落且未发生重大方案偏离，两组数据集完全相同。对于主要结局指标（总有效率），采用χ2检验。对于连续型次要结局指标，组间比较采用独立样本t检验（适用于正态分布的变化值）或Mann-Whitney U检验（适用于非正态分布的变化值），比较变化评分（治疗后减去基线值）。作为敏感性分析，采用协方差分析（ANCOVA）对基线值进行校正，结果保持一致。所有统计检验均为双侧检验，以P < 0.05为差异具有统计学意义。本研究未计划也未进行中期分析。
结果
研究对象流程、盲法验证及随访完整性
随机化与分组
72例患者被随机分配（36例接受胃肾汤，36例接受安慰剂）。所有72例患者均接受了指定的干预措施，未发生任何方案偏离。
盲法完整性
未对设盲效果进行正式评估（例如，未使用 James 设盲指数）。然而，未报告任何计划外的揭盲事件。安慰剂颗粒与活性颗粒在外观、味道和包装上完全相同，且未观察到提示分组信息的组特异性不良事件（各组间轻度不良事件发生率相似：8.3% vs. 5.6%）。未报告任何计划外的揭盲事件。
随访与退出：
所有72例患者（100%）均完成了为期12周的治疗、所有随访访视（第4、8和12周）以及治疗后的骨密度（BMD）评估。无患者退出研究、失访或符合终止治疗标准。治疗后的骨密度（BMD）评估分别在末次给药后平均（标准差）6.5（3.2）天（威肾汤组）和6.8（3.5）天（安慰剂组）进行。
CONSORT 流程图总结见图1。
基线数据分析
完整分析集（FAS）与符合方案集（PPS）相同，所有分析均基于这72例患者的单一数据集进行。两组在性别分布、年龄、体重及其他一般特征方面均无统计学显著差异（P > 0.05），表明组间具有可比性（表1）。
黏附
用药依从性在第4周、第8周和第12周通过药袋计数和患者日记进行评估。在卫申方组中，第4周的平均依从率为97.1% ± 2.3%，第8周为96.4% ± 2.9%，第12周为95.8% ± 2.9%。在安慰剂组中，第4周的平均依从率为96.8% ± 2.5%，第8周为96.1% ± 2.7%，第12周为95.5% ± 3.0%。在任何时间点均未观察到组间显著差异（所有P ＞ 0.05）。全部72例患者在整个12周治疗期间的依从率均维持在≥80%，无患者因依从性不足而退出研究。
中医证候评分与疗效
两组间基线中医证候评分具有可比性（均 P > 0.05）。经过12周治疗后，胃肾汤组核心肾阳虚症状（腰背冷痛、腰膝酸软、畏寒）的改善评分显著优于安慰剂组（均 P < 0.05；表2）。在活动受限和尿频症状方面，两组间的改善评分差异无统计学意义（P > 0.05）。胃肾汤组的中医证候总评分降低幅度（改善评分）显著大于安慰剂组（平均变化值：−4.8 ± 1.5 vs. −1.6 ± 1.8；组间差值：−2.9（胃肾汤减去安慰剂），95% CI：−4.1 至 −1.7；P < 0.001）（表2）。
根据中医证候积分降低计算的总有效率，胃肾汤组显著高于对照组（66.7% vs. 41.7%；率差为25.0%，95% CI：3.9%–46.1%；P = 0.027）（表3）。
疼痛评分：下背痛（VAS）
与安慰剂组相比，卫肾汤组从基线到第12周的视觉模拟量表（VAS）疼痛评分变化更为显著（平均变化值：−1.3 ± 1.1 vs. −0.5 ± 1.0；组间差异：−0.8，95% 可信区间：−1.5 至 −0.1；P = 0.024）（表4）。探索性的组内分析显示，卫肾汤组的VAS评分显著下降（P = 0.001），而安慰剂组则无显著下降（P = 0.176）。
骨密度（BMD）的变化
从基线到第12周，威肾汤组股骨颈T值评分的变化显著大于安慰剂组（平均变化：+0.3 ± 0.4 vs. +0.1 ± 0.5；组间差异：+0.2，95% 可信区间：+0.03 至 +0.57；P = 0.032）。同样，威肾汤组股骨颈骨密度（BMD）的变化也显著更大（平均变化：+0.1 ± 0.03 vs. 0.0 ± 0.04；组间差异：+0.1，95% 可信区间：+0.04 至 +0.16；P = 0.001）。对于腰椎BMD和T值评分，组间变化值的差异均无统计学意义（所有 P > 0.05）（表5）。组内比较（描述性分析）显示，仅在威肾汤组中股骨颈相关参数有显著改善。
治疗后骨密度评估的时间安排
根据方案，骨密度（BMD）评估可在12周治疗结束后28天内进行。实际从末次给药至BMD测量的平均（标准差）时间为：威肾方组6.5（3.2）天（范围：2–14天），安慰剂组6.8（3.5）天（范围：2–15天）。无患者需要使用完整的28天窗口期。组间差异无统计学意义（P = 0.71）。因此，所有治疗后BMD测量均在较窄且均衡的时间窗内完成。
骨代谢标志物
血清 β-CTX、PINP 和 OC 的变化值在威肾方组显著大于安慰剂组（β-CTX：平均变化值 −127.7 ± 50.2 vs. −47.9 ± 68.1，P = 0.002；PINP：−12.1 ± 9.5 vs. −6.3 ± 10.2，P = 0.004；OC：−3.0 ± 3.5 vs. −1.5 ± 3.8，P = 0.013）。在 Ca、P、25(OH)D₃ 或 BALP 的变化方面，组间差异无统计学意义（均 P > 0.05）（表 6）。
安全性结果
在每次预定访视（第4、8和12周）以及通过持续的自发报告对不良事件进行评估。在12周的治疗期间，两组均未报告严重不良事件。安慰汤剂组有3例患者（8.3%）发生轻度不良事件（轻度胃肠道不适，n = 2；轻度头晕，n = 1），对照组有2例患者（5.6%）发生轻度不良事件（轻度胃肠道不适，n = 1；轻度口干，n = 1）。所有不良事件均无需医学干预即自行缓解，且无任何受试者因不良事件而终止治疗。实验室安全性指标（AST、ALT、血清肌酐、BUN）在两组中从基线至第12周均未出现具有临床意义的变化。组间变化评分的比较显示，差异均无统计学意义（所有 P > 0.05；表7）。试验期间未达到任何终止标准。所有安全性决策及其依据均已记录在数据与安全监查委员会（DSMB）会议纪要中。
数据可用性：
本研究文章所报告结果所依据的去标识化个体参与者数据（包括基线特征、主要和次要结局指标以及不良事件记录），以及研究方案、统计分析计划和带注释的病例报告表（CRF）模板，均已存入公共存储库。所有原始数据均可在 Zenodo 上公开获取，DOI：10.5281/zenodo.20527390（或最终存入时提供的永久标识符）。该存储库包含完整的 CSV 格式数据集、数据字典以及分析用语法文件。访问数据无需登录或特殊权限。
图1：受试者流程图。 共纳入72例肾阳虚型老年性骨质疏松症老年患者，按1:1比例随机分配接受胃肾汤颗粒（n = 36）或外观相同的安慰剂（n = 36）治疗，疗程为12周。所有72例患者（100%）均完成了12周的治疗期及所有计划的随访访视（第4、8、12周以及治疗后的骨密度评估）。无患者退出研究、失访或被排除在分析之外。因此，全分析集（FAS）与符合方案集（PPS）完全相同，均包含全部72例随机化受试者。两组间基线特征均衡良好，在性别、年龄、体重及其他一般特征方面均无统计学显著差异（所有 P > 0.05）。本研究报告的所有分析均基于这72例患者的完整队列。 请点击此处查看该图的放大版本。
| 特征 | 威肾汤组 (n = 36) | 对照组 (n = 36) | P 值 |
| 性别（男/女） | 15 / 21 | 13 / 23 | 0.516 |
| 年龄（岁） | 68.2 ± 7.5 | 67.5 ± 7.8 | 0.699 |
| 体重（kg） | 62.8 ± 8.9 | 61.9 ± 9.1 | 0.672 |
| 腰椎骨密度（g/cm²） | 0.8 ± 0.2 | 0.8 ± 0.2 | 0.876 |
| 腰椎T值 | −2.4 ± 1.4 | −2.4 ± 1.5 | 0.923 |
| 股骨颈骨密度（g/cm²） | 0.6 ± 0.2 | 0.6 ± 0.2 | 0.912 |
| 股骨颈T值 | −2.7 ± 1.0 | −2.7 ± 1.2 | 0.885 |
| VAS疼痛评分 | 4.1 ± 1.6 | 4.0 ± 1.6 | 0.854 |
| β-CTX（ng/mL） | 620.5 ± 25.3 | 658.2 ± 278.1 | 0.432 |
| PINP（ng/mL） | 48.9 ± 16.5 | 49.8 ± 18.9 | 0.827 |
| OC（ng/mL） | 16.9 ± 4.8 | 17.1 ± 5.8 | 0.875 |
| 25(OH)D₃（ng/mL） | 17.8 ± 8.5 | 18.9 ± 8.8 | 0.593 |
| 钙（mmol/L） | 2.3 ± 0.1 | 2.3 ± 0.1 | 0.762 |
| 磷（mmol/L） | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.2 | 0.935 |
表1：基线特征。 数据以……形式呈现 平均值 ± 标准差或数量（%），视情况而定。 P 数值来自连续变量的独立样本t检验或 χ2 性别检测 β‑CTX：I型胶原C端端肽；PINP：I型前胶原N端前肽；OC：骨钙素；25(OH)D₃25-羟基维生素D₃；BMD：骨密度；VAS：视觉模拟评分。
| 项目 | 组 | 基线 | 第12周 | 组内 P | 变化评分（第12周 – 基线） | 组间变化分数差异（95% CI） | P 值 |
| 下背部冷痛 | Weishen | 3.3 ± 1.4 | 2.2 ± 1.5 | 0.008 | −1.1 ± 0.9 | −0.7（−1.3 至 −0.1） | 0.038 |
| 对照 | 3.2 ± 1.5 | 2.9 ± 1.6 | 0.089 | −0.3 ± 0.8 | |||
| 酸痛/无力 | Weishen | 3.4 ± 1.6 | 1.9 ± 1.5 | 0.002 | −1.5 ± 0.9 | −0.8（−1.4 至 −0.2） | 0.038 |
| 对照 | 3.4 ± 1.5 | 2.7 ± 1.7 | 0.074 | −0.7 ± 1.0 | |||
| 活动受限 | Weishen | 2.6 ± 1.9 | 2.1 ± 1.4 | 0.152 | −0.5 ± 1.2 | −0.2（−0.9 至 0.5） | 0.574 |
| 对照 | 2.3 ± 1.7 | 2.3 ± 1.6 | 0.856 | 0.0 ± 1.1 | |||
| 对寒冷的恐惧 | Weishen | 2.5 ± 1.9 | 1.7 ± 1.5 | 0.031 | −0.8 ± 1.1 | −0.6（−1.3 至 0.1） | 0.077 |
| 对照 | 2.4 ± 1.9 | 2.4 ± 1.8 | 0.924 | 0.0 ± 1.0 | |||
| 频繁排尿 | Weishen | 2.4 ± 1.7 | 1.9 ± 1.5 | 0.063 | −0.5 ± 1.1 | −0.3（−1.0 至 0.4） | 0.383 |
| 对照 | 2.6 ± 1.6 | 2.2 ± 1.4 | 0.121 | −0.4 ± 1.0 | |||
| 总分 | Weishen | 14.2 ± 3.4 | 9.4 ± 3.3 | <0.001 | −4.8 ± 1.5 | −2.9（−4.1 至 −1.7） | <0.001 |
| 对照 | 13.9 ± 3.8 | 12.3 ± 4.2 | 0.068 | −1.6 ± 1.8 |
表2：中医证候评分比较。 组间比较自基线起的变化（采用独立样本t检验评估自基线起变化的组间差异）。数据以均值±标准差表示。P < 0.05 表示差异具有统计学意义。
| 指标 | 卫申汤组 (n = 36) | 对照组 (n = 36) | 统计值 |
| 样本量 | 36 | 36 | -- |
| 显效，n (%) | 5 (13.9%) | 4 (11.1%) | -- |
| 有效，n (%) | 19 (52.8%) | 11 (30.6%) | -- |
| 无效，n (%) | 12 (33.3%) | 21 (58.3%) | -- |
| 总有效率，n (%) | 24 (66.7%) | 15 (41.7%) | 率差：25.0% (95% CI: 3.9%–46.1%) |
| χ² 值 | -- | -- | 4 |
| P 值 | -- | -- | 0.046 |
表3：总有效率比较 [n（%）] 疗效分析基于二分类的总有效率（有效 = 显著有效 + 有效；无效 = 无效）。 χ2 使用连续性校正的检验（χ2 采用卡方检验（χ² = 4.0，df = 1）比较组间总有效率。使用正态近似法计算有效率差值（胃肾汤减去安慰剂组）及其95%置信区间（CI）。 P < 0.05 表示具有统计学意义的结果。
| 组 | 样本量 | 基线 | 第12周 | 变化评分（第12周 – 基线） | 组内 P 值 |
| 胃肾汤 | 36 | 4.1 ± 1.6 | 2.8 ± 1.6 | −1.3 ± 1.1 | 0.001 |
| 对照 | 36 | 4.0 ± 1.6 | 3.5 ± 1.5 | −0.5 ± 1.0 | 0.176 |
| 组间变化分数差异（95% CI） | −0.8（−1.5 至 −0.1） | ||||
| 组间 P 值 | 0.024 |
表4：VAS疼痛评分比较。 组间从基线变化的比较（组间基线变化的差异采用独立样本t检验进行评估）。数据以均值±标准差表示。P ＜ 0.05 表示差异具有统计学意义。
| 部位 | 组别 | 基线 | 治疗后 | 变化评分（治疗后 – 基线） | 组间变化评分差异（95% CI） | 组内 P 值 | 组间 P 值 |
| 腰椎 | |||||||
| T 值 | Weishen | −2.4 ± 1.4 | −2.3 ± 1.4 | +0.1 ± 0.5 | =+0.1 (−0.3 到 +0.5) | 0.846 | 0.784 |
| 对照组 | −2.4 ± 1.5 | −2.4 ± 1.6 | 0.0 ± 0.5 | 0.784 | |||
| BMD (g/cm²) | Weishen | 0.8 ± 0.2 | 0.8 ± 0.1 | 0.0 ± 0.1 | =0.0 (−0.1 到 +0.1) | 0.423 | 0.657 |
| 对照组 | 0.8 ± 0.2 | 0.9 ± 0.1 | +0.1 ± 0.1 | 0.657 | |||
| 股骨颈 | |||||||
| T 值 | Weishen | −2.7 ± 1.0 | −2.4 ± 1.1 | +0.3 ± 0.4 | =+0.3 (+0.03 到 +0.57) | 0.012 | 0.032 |
| 对照组 | −2.7 ± 1.2 | −2.6 ± 1.3 | +0.1 ± 0.5 | 0.847 | |||
| BMD (g/cm²) | Weishen | 0.6 ± 0.2 | 0.7 ± 0.1 | +0.1 ± 0.03 | +0.1 (+0.04 到 +0.16) | 0.006 | 0.001 |
| 对照组 | 0.6 ± 0.2 | 0.6 ± 0.3 | 0.0 ± 0.04 | 0.759 |
表5：骨密度（BMD）结果。 组间从基线变化值的比较（采用独立样本t检验评估组间变化的差异）。数据以均值±标准差表示。P < 0.05 表示差异具有统计学意义。
| 标记物 | 组 | 基线 | 第12周 | 变化评分（第12周 – 基线） | 组间变化分数差异（95% CI） | 组内 P 值 | 组间 P 值 |
| Ca (mmol/L) | Weishen | 2.3 ± 0.1 | 2.4 ± 0.1 | +0.1 ± 0.1 | +0.1（-0.1 至 +0.3） | 0.759 | 0.812 |
| 对照 | 2.3 ± 0.1 | 2.3 ± 0.1 | 0.0 ± 0.1 | 0.947 | |||
| P (mmol/L) | Weishen | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.3 | 0.0 ± 0.2 | 0.0（-0.1 至 +0.1） | 0.543 | 0.698 |
| 对照 | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.2 | 0.0 ± 0.2 | 0.985 | |||
| 25(OH)D₃ (ng/mL) | Weishen | 17.8 ± 8.5 | 20.1 ± 10.3 | +2.3 ± 5.6 | −0.7（−5.8 至 +4.4） | 0.074 | 0.764 |
| 对照 | 18.9 ± 8.8 | 20.5 ± 10.6 | +1.6 ± 5.9 | 0.157 | |||
| β-CTX（ng/mL） | Weishen | 620.5 ± 25.3 | 492.8 ± 96.5 | −127.7 ± 50.2 | −84.5（−139.2 至 −29.8） | 0.002 | 0.002 |
| 对照 | 658.2 ± 278.1 | 610.3 ± 281.4 | −47.9 ± 68.1 | 0.015 | |||
| PINP (ng/mL) | Weishen | 48.9 ± 16.5 | 36.8 ± 18.7 | −12.1 ± 9.5 | −8.3（−14.0 至 −2.6） | 0.001 | 0.004 |
| 对照 | 49.8 ± 18.9 | 43.5 ± 19.3 | −6.3 ± 10.2 | 0.217 | |||
| BALP（ng/L） | Weishen | 16.5 ± 4.3 | 15.1 ± 4.7 | −1.4 ± 2.8 | −0.6（−2.5 至 +1.3） | 0.127 | 0.592 |
| 对照 | 16.7 ± 3.4 | 15.5 ± 4.8 | −1.2 ± 3.1 | 0.239 | |||
| OC（ng/mL） | Weishen | 16.9 ± 4.8 | 13.9 ± 4.9 | −3.0 ± 3.5 | −2.3（−4.1 至 −0.5） | 0.018 | 0.013 |
| 对照 | 17.1 ± 5.8 | 15.6 ± 5.2 | −1.5 ± 3.8 | 0.092 |
表6：骨代谢标志物比较。β-CTX：I型胶原C端肽；PINP：I型前胶原N端前肽；BALP：骨特异性碱性磷酸酶；OC：骨钙素。组内P值：采用配对t检验比较治疗后与治疗前。组间比较采用独立样本t检验分析自基线起的变化（组间变化差异）。数据以均值±标准差表示。P ＜ 0.05 表示差异具有统计学意义。
| 指示剂 | 组 | 基线 | 治疗后 | 变化评分（干预后 – 基线） | 组间变化分数差异（95% CI） | 组内 P 值 | 组间 P 值 |
| AST (U/L) | Weishen | 32.1 ± 3.4 | 32.8 ± 4.9 | +0.7 ± 4.2 | =+0.1（−2.4 至 +2.6） | 0.412 | 0.298 |
| 对照 | 30.9 ± 4.9 | 31.5 ± 5.8 | +0.6 ± 5.1 | 0.523 | |||
| ALT（U/L） | Weishen | 36.2 ± 6.5 | 36.8 ± 5.2 | +0.6 ± 5.8 | +1.2（−1.4 至 +3.8） | 0.567 | 0.672 |
| 对照 | 36.9 ± 5.4 | 36.3 ± 5.3 | −0.6 ± 4.9 | 0.498 | |||
| Crμmol/L) | Weishen | 67.8 ± 8.9 | 68.9 ± 9.8 | +1.1 ± 7.5 | =−0.2 (−4.1 +3.7 | 0.389 | 0.512 |
| 对照 | 66.2 ± 9.1 | 67.5 ± 9.3 | +1.3 ± 8.1 | 0.431 | |||
| BUN（mmol/L） | Weishen | 5.5 ± 0.7 | 5.8 ± 0.9 | +0.3 ± 0.8 | =+0.2（−0.3 到 +0.7） | 0.215 | 0.637 |
| 对照 | 5.6 ± 0.3 | 5.7 ± 1.0 | +0.1 ± 0.9 | 0.584 |
表7：安全性指标比较。 AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；Cr：肌酐；BUN：血尿素氮。组内P值：采用配对t检验比较治疗后与治疗前。组间比较采用独立样本t检验分析自基线起的变化（组间变化差异）。数据以均值 ± 标准差表示。P < 0.05 表示差异具有统计学意义。
讨论
本研究通过一项严格设计的随机、双盲、安慰剂对照试验，评估了中药复方胃肾汤单独使用（不联合任何常规药物治疗）治疗肾阳虚型老年性骨质疏松症的临床疗效与安全性。结果显示，经过12周干预后，与安慰剂相比，胃肾汤显著改善了患者的肾阳虚核心临床症状，并缓解了腰痛。此外，胃肾汤组在股骨颈骨密度以及骨转换标志物（β-CTX、PINP、OC）方面显示出有提示意义的改善趋势，但鉴于治疗周期较短（仅12周）、这些终点指标具有探索性质，且组间差异幅度相对有限，上述结果应视为初步发现，仅用于提出假设。研究未观察到严重不良事件，但由于样本量较小且随访时间有限，对安全性的结论仍需谨慎。
本研究结果显示，胃肾汤显著改善了肾阳虚的典型症状，包括腰背冷痛、腰膝酸软和畏寒等。中医证候的总有效率为66.7%，显著高于对照组。这证实了中医理论的实用价值 "辨证论治" 和 "异病同治"20肾阳虚型老年性骨质疏松症的根本病机在于肾阳亏虚，导致温煦与推动功能失司。维肾汤以杜仲皮和补骨脂为君药，大补命门之火，强筋壮骨；肉桂和胡芦巴温肾助阳；菟丝子平补肝肾，辅以川牛膝、防风等药，通络祛痹。全方紧扣病机核心 "温补肾阳，" 使肾阳得以补益，筋骨得以濡养，从而自然消除虚寒之象。这在临床症状层面表现出显著疗效，体现了中医药在改善患者生活质量方面的独特优势。
既往药理学研究报道，杜仲皮和补骨脂果实中的活性成分可通过调控RANKL/OPG系统及其他通路，促进成骨细胞增殖并抑制破骨细胞活性。21,22,23近期研究进一步强调了Wnt信号通路和BMP-2介导的通路在骨质疏松症中的作用，这些通路可能与威肾汤的作用机制存在交叉，值得进一步研究24,25然而，本项临床研究未检测任何通路特异性生物标志物（如 RANKL、OPG、TGF-β、MAPK、Wnt、BMP-2），因此无法从我们的数据中得出直接的机制性结论。所观察到的 "双重降低" 在形成和吸收标志物方面的变化提示，作为一种有待未来研究验证的假设，胃肾汤可能使病理性高转换状态向更平衡的代谢状态转变，但此解释仍属推测，需通过专门的机制研究加以证实。值得注意的是，腰椎骨密度（BMD）的改善未达到统计学显著性。一种可能的解释是，老年患者常存在的腰椎退行性改变（如骨赘、小关节增生）以及腹主动脉钙化可能干扰双能X线吸收测定法（DXA）的测量准确性，尤其是在腰椎部位。然而，本研究未收集基线影像学数据（如侧位脊柱X线片或CT扫描），以量化退行性改变的程度，因此该解释仍属假设。另一种可能是，12周的治疗周期较短，导致腰椎BMD未出现显著变化，因为老年患者的腰椎BMD对治疗的反应可能较慢，或反映了胃肾汤药理作用在不同骨骼部位的真实差异。未来的研究可采用定量CT（QCT）或椎体骨折评估（VFA）等方法，排除骨赘的影响，以明确胃肾汤对腰椎与股骨颈BMD的作用是否存在差异。
在本单中心、为期12周、纳入72例患者的试验限制下，研究结果提示，对于患有肾阳虚型老年性骨质疏松症且无法耐受或不愿使用常规抗骨质疏松药物（如双膦酸盐、地诺单抗）或对这些药物存在禁忌的特定患者亚群，胃肾汤单药治疗可能提供一种潜在的替代选择。然而，鉴于治疗周期较短，且骨密度（BMD）和骨标志物终点为探索性指标，不应将此结果解读为将胃肾汤作为常规单药治疗的普遍推荐。该结果具有提出假设的意义，任何临床应用均需基于初步证据、患者偏好以及缺乏长期骨折数据的情况，通过医患共同决策来确定。在能够对临床效用做出明确结论之前，尚需开展更大规模、更长周期、多中心的临床试验。确保方案成功实施的关键因素包括：随机分组前对中医证候辨识进行标准化（由两名独立医师完成，经预试验验证组内相关系数ICC≥0.85）、采用按序编号不透明信封实现药房集中控制的随机分配隐藏，以及结合药袋计数与患者日记的依从性监测（实现>95%的依从率）。若患者因期望使用基础钙剂/维生素D而影响入组，建议采用标准化电话沟通脚本，强调仅12周的短期干预及必要时可提供补救治疗；若中药味道可能破坏盲法，可使用糊精、焦糖和食用色素配制外观匹配的安慰剂，并考虑采用胶囊化或掩味技术；对于独居的老年患者，采用泡罩包装并结合访视前电话提醒可提高依从性。与现有研究方法相比，本研究采用不加背景治疗的单药设计，能够无偏倚地验证胃肾汤本身的疗效概念，不同于大多数作为附加治疗的中医药骨质疏松试验；但该设计属于解释性而非实用性试验，且12周的骨密度变化结果仅为假设生成性质——若研究目标为骨折或骨密度终点，建议将治疗周期延长至≥6个月，或以骨转换标志物替代骨密度作为主要终点指标。
本研究存在若干局限性。首先，样本量相对较小（72例患者），干预周期仅为12周。对于骨质疏松症这类慢性疾病而言，较短的治疗周期在解读骨密度变化时尤为不利，因为通常需要更长的随访时间才能检测到具有临床意义的病情进展或治疗反应。因此，所观察到的骨密度（BMD）变化应被视为探索性结果，仅用于提出假设，而非疗效的确凿证据。其次，该研究采用仅含安慰剂的对照组，未包含任何基础治疗（如钙剂和维生素D），尽管这有助于无偏倚地评估肾维方剂的独立疗效，但并不反映临床实践中常规推荐使用此类基础补充剂的真实情况。因此，研究结果可能无法直接推广至患者接受标准背景治疗的临床场景。第三，本试验未针对亚组分析进行统计效能设计或规划。任何基于年龄分组、性别或基线特征的探索性比较均应仅视为假设生成性结果；此类事后分析无法得出正式的统计推断。第四，研究人群的平均年龄约为67岁，其结果是否适用于高龄患者（> 80岁）或多病共存的虚弱老年患者，仍需进一步研究验证。最后，单中心研究设计限制了结果的普适性，且缺乏长期骨折结局数据，使得所观察到的骨密度及骨标志物变化的临床意义尚不明确。未来亟需开展多中心、大样本、长期随访并以骨折为终点、同时包含标准化背景治疗的研究，以确认肾维方剂的疗效，并明确其在临床实践中的应用地位。后续研究还应包括动物实验和细胞水平检测，以阐明肾维方剂对骨代谢作用的分子机制，包括RANKL/OPG通路和TGF‑β/Smad2通路可能参与的机制。
总之，在本项纳入72例肾阳虚型老年性骨质疏松症患者的单中心、为期12周、安慰剂对照试验的局限性范围内，胃肾汤单药治疗在改善中医症状、减轻腰痛以及影响股骨颈骨密度（BMD）和骨代谢标志物方面显示出初步证据，且安全性良好。这些结果具有提出假设的意义，而非确凿结论。研究结果为胃肾汤作为该特定人群潜在治疗选择的进一步研究提供了初步支持，但尚不足以确立其在综合治疗体系中的价值。在能够提出任何临床建议之前，仍需开展更大规模、更长周期、多中心的随机对照试验，并以骨折为终点指标，同时结合标准的基础补充治疗或其他背景治疗。
披露
利益冲突：作者声明无相关财务或非财务利益需要披露。
致谢
资金来源：本研究未获得外部资金支持。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 研究干预措施 | |||
| 胃肾颗粒 | 北京康仁堂药业有限公司，中国北京 | 批号 20240217 | 胃肾颗粒 |
| 安慰剂颗粒 | 北京康仁堂药业有限公司，中国北京 | 批号 20240211 | 安慰剂模拟颗粒 |
| 骨骼与代谢测量 | |||
| Discovery Wi | Hologic, Inc., Marlborough, MA, USA | N/A | 双能X射线吸收测定法（DXA）设备 |
| Cobas e 601 模块 | Roche Diagnostics, Mannheim, Germany | N/A | 全自动电化学发光免疫分析仪 |
| Cobas c 701 模块 | Roche Diagnostics, Mannheim, Germany | N/A | 全自动生化分析仪 |
| 安全性与常规实验室检测 | |||
| XN-9000 | Sysmex Corporation, Kobe, Japan | N/A | 全自动血液分析仪 |
| Clinitek Atlas | Siemens Healthineers, Erlangen, Germany | N/A | 全自动尿液分析系统 |
| AU5800 | Beckman Coulter, Brea, CA, USA | N/A | 全自动化学分析仪 |
| CardioFax V6.0 | Nihon Kohden, Tokyo, Japan | N/A | 心电图机 |
| 质量控制 | |||
| （未说明） | （未说明） | N/A | 高效液相色谱（HPLC）系统 |
| 试验管理与分析软件 | |||
| PASS 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA | N/A | 样本量计算软件 |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | N/A | 随机化软件 |
| EpiData 3.1 | The EpiData Association, Odense, Denmark | N/A | 电子数据库软件 |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | N/A | 统计分析软件 |
| 耗材与用品 | |||
| （未说明） | （未说明） | N/A | 小袋包装（包装材料） |
| （不适用） | （不适用） | N/A | 患者日记 |
参考文献
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