中国某公立三级专科医院妇产科药物临床试验分析：一项为期五年的回顾性研究

摘要

本方案旨在系统阐述中国主要三级甲等医院妇产科介入性药物临床试验的范围、当前趋势和治疗重点，并识别女性健康研究中的空白，指导后续试验的公平优先排序。

摘要

尽管女性具有独特的生物学特征且疾病负担日益加重，但她们在临床药物开发中的代表性仍然不足。在中国，由于子宫癌等妇科疾病的发病率不断上升，这一差距尤为令人担忧。本研究调查了在中国一家大型三级专科医院开展的妇产科（OBGYN）药物临床试验的现状与趋势。通过中国临床试验注册中心（ChiCTR）及该医院临床试验管理系统中的数据，对2019年至2023年期间注册的干预性药物临床试验进行了回顾性分析。所有在浙江大学医学院附属妇产科医院开展的符合条件的试验均被纳入研究。提取并描述性分析了试验设计、启动年份、临床专业、药物类别和主要适应症等信息。共识别出59项干预性药物临床试验。试验数量从2019年的4项增长至2023年的11项，增幅达176%。大多数试验为国内多中心研究（68%），截至2023年底，71%的试验仍在进行中。妇科肿瘤学所占试验比例最高（44%），其次为普通妇科（29%）。卵巢癌是主要的肿瘤适应症，而子宫内膜异位症和辅助生殖则是最常见的良性疾病研究领域。在肿瘤学试验中，抗体-药物偶联物、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂以及程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂占主导地位；而非肿瘤学研究中则以激素类和微生物疗法更为常见。中国的妇产科药物研究已显著扩展，重点集中于妇科恶性肿瘤和慢性妇科疾病。然而，与孕产妇健康相关的药物研发仍十分有限。持续且系统地监测ChiCTR数据可能有助于推动女性健康领域更均衡、更公平的研究优先级设定。

引言

女性会经历多种性别特异性的妇科疾病，包括子宫内膜异位症、卵巢癌、宫颈癌和阴道疾病^1，2，这些疾病在临床试验设计中需要考虑疾病特异的病理生理学和治疗相关因素³。 这些疾病的发病率、病程和预后可能与男性主导的疾病存在显著差异，凸显了将主要基于男性人群的临床研究结果外推至女性特有健康状况和治疗反应的历史局限性。此类生物学差异对药物的药代动力学、药效动力学及药物反应具有重要影响，从而影响药物的吸收、分布、代谢、疗效以及不良事件的发生模式^4，5。

在生物学因素之外，还有许多其他因素影响着国际临床试验，包括不同人群间的遗传、环境和饮食差异；医疗保健体系；监管环境；以及机构的研究能力。遗传构成、疾病发生率和药物使用情况的差异是导致治疗方案风险-获益特征不同的重要原因，因此需要针对特定地区获得临床试验结果⁶。尽管国际试验注册库可以提供有关临床研究实施情况的一般信息，但其可能缺乏对试验状态的验证、专科层面的详细信息以及对试验参与机构层级的精确描述。这意味着基于注册库的分析可能会错误分类试验进展、高估研究活动，或无法真实反映机构层面的研究重点。

本研究通过基于公共试验注册平台和机构临床试验管理系统（CTMS）的单中心、交叉验证的投资组合分析，填补了方法学上的空白。选择一家三级专科妇女医院作为研究对象，是因为此类机构在复杂的妇科、肿瘤科、生殖医学及产科疾病方面承担主要的转诊和研究中心职能，因此代表了中国女性健康药物研发和临床试验活动的关键场所。单中心的研究聚焦使得诸如试验状态、负责人、专科分布和治疗领域等维度能够得到准确验证，而这些信息在仅依赖注册平台的研究中往往难以可靠获取。通过CTMS进行交叉验证有助于纠正试验活动、完成情况及科室分配中的异常情况，从而提高数据的准确性和可解释性。

开展此项分析的主要目的是对机构的临床试验活动进行基准评估，明确治疗领域和专科层面的优先发展方向，并界定女性健康药物研发中的时间趋势。本研究通过系统性地调查试验数量、适应症、药物类别及科室分布情况，对中国最大的三级妇产科医院之一不断变化的临床研究环境提供了基于实证的总体概览。研究结果将有助于制定战略规划、合理分配资源，并为未来以女性为中心的临床研究试验确定优先方向。

本研究的主要目的是系统性地描述2019年至2023年间在中国一家大型三级妇女医院开展的妇产科干预性药物临床试验的特征概况、时间趋势、治疗重点及专业领域分布。我们假设，该机构的临床试验组合将 increasingly 集中于妇科肿瘤学和慢性妇科疾病领域，而妊娠期健康相关治疗领域的研究相对较少。

方案

本研究涉及对去标识化的公开注册数据和机构管理记录进行二次分析。根据机构指南和国家法规，浙江大学医学院附属妇产科医院伦理委员会免除了伦理审查批准，因为本研究未涉及人类受试者、可识别的个人数据或干预性操作。本研究未出具正式的豁免编号。

研究设计与数据来源
对2019年至2023年间注册的干预性药物试验进行了回顾性审查。分析的时间范围限定为截至2023年12月31日完成注册的试验，因为这是在数据提取与分析期间可获得完整注册信息及机构临床试验管理系统（CTMS）验证的最新年份。本研究使用了两个互补的数据来源：

1. 国家药物临床试验注册与信息公示平台（ChiCTR），作为中国官方的干预性药物临床试验注册机构。2013年，国家药品监督管理局推出了官方国家级注册平台（http://www.chinadrugtrials.org.cn），要求中国所有干预性临床试验均须按照世界卫生组织临床试验注册数据集⁷进行注册。
2. 机构临床试验管理系统（CTMS），用于浙江大学医学院附属妇产科医院开展的临床试验全周期管理（https://gcp.womanhospital.cn）。该系统记录项目启动、项目执行关键节点、项目监查活动、监管申报以及最终归档，实现对具体时间节点和状态的追踪⁸。

主要研究者使用预定义的检索标准和机构标识符，从ChiCTR和CTMS中初步获取数据。为提高可靠性，由第二位审阅者独立核对随机选取的部分提取记录和分类结果。关于试验状态、时间线或机构参与方面的分歧，通过手动查阅档案记录并与资深研究者协商予以解决。

第1阶段：ChiCTR平台筛选
使用中国临床试验注册中心（ChiCTR）的高级搜索功能，检索浙江大学医学院附属妇产科医院作为参与机构的干预性药物试验。检索范围限定为2013年至2023年期间注册的试验记录。提取的信息包括试验注册号、首次公开发布日期、主要完成日期、申办方、试验阶段、干预类型、目标疾病及招募状态。. 这是为了确保所有在监管机构注册的药物试验均被全面识别⁹.

第二阶段：临床试验管理系统（CTMS）交叉验证与时间对齐
通过中国临床试验注册中心（ChiCTR）识别出的试验，利用机构的临床试验管理系统（CTMS）记录进行交叉验证。以CTMS中试验创建日期代表试验启动时间，试验归档日期代表研究完成或终止时间。对于2019年之前开展的试验，通过人工查阅纸质记录确定现场完成日期。若试验在2019年之前已完成，或于2024年1月1日及之后注册，则予以排除。该交叉验证程序确保了时间线的准确性，并最大限度减少了试验活动阶段的误分类。试验识别、筛选、CTMS交叉验证、合格性评估及最终纳入的整体流程详见补充图1。

在CTMS记录中，“已完成”的试验是指按照方案要求完成了计划的招募、随访和归档程序的研究，而“已终止”的试验则是在计划完成前由于行政、申办方、操作或招募相关原因而中止的研究。

数据提取：
在数据收集之前，已制定标准化的数据提取表格和预定义的编码手册，以确保各变量和数据来源之间的一致性。初步提取由主要研究者完成，随后作为质量控制程序的一部分，由第二位审阅者对随机选取的部分提取变量进行独立核查。

提取的变量经过标准化处理，并汇编成结构化的 Excel 数据库，包括：1）时间指标，如试验启动和完成日期；2）试验范围与状态，如多中心参与情况和机构角色；以及 3）治疗相关信息，如药物类别、目标疾病或适应症，以及所属专科。这些变量的选取旨在表征机构药物试验组合在时间趋势、专科分布及治疗重点方面的特征。

数据处理与质量控制
变量定义、分类规则及缺失数据处理
为确保可重复性与透明度，两个数据源（ChiCTR 和 CTMS）均一致应用了预定义的变量字典和明确的分类规则（补充表 1）。研究性疗法根据其主要药理机制和治疗类别，采用与解剖学治疗学及化学（ATC）分类系统一致的原则，并结合研究者共识评审进行归类。

缺失数据评估
对所有关键分析变量的缺失情况进行了量化。试验识别编号、专业科室和试验范围均无缺失数据。在数据清理和验证过程中记录了信息不完整的变量。

数据清洗
采用 ChiCTR 编号作为主键，用于识别并删除重复记录。通过比对 ChiCTR 和 CTMS 数据集，识别出存在缺失或不一致时间信息（如试验启动或完成日期）的记录。随后利用存档的机构文件对这些记录进行核实，包括试验启动表单、监管往来函件、监查报告和研究结题记录。当有充分的文件支持时，在分析数据库中对缺失日期进行修正和更新；否则保留原始记录并标记以待审查。对异常值（与项目持续时间中位数相差超过 3 个标准差）进行了审查。上述流程旨在遵循回顾性观察研究的最佳实践，提升数据集的完整性、完备性和可靠性¹⁰。

质量控制
为提高可靠性，采用计算机生成的随机抽样方法，随机选取了所纳入试验的20%，由第二位审阅者独立验证提取的变量及试验分类。审阅者之间的评分者间一致性极佳（Cohen’s κ = 0.92），表明分类结果具有极高的一致性。分歧通过与高级研究人员协商解决。

统计分析
采用描述性统计方法对五年内的试验组合进行总结。本研究评估的分析领域和组合指标详见表1。本研究评估的分析领域包括：（1）试验数量与分布，涵盖年度试验数量、专业领域分布、多中心参与情况、机构角色及试验状态；（2）治疗重点，包括药物类别和疾病适应证；（3）年度试验启动的时间趋势。

趋势分析
随时间变化的年度试验数量及其相应的95%置信区间。采用描述性统计方法总结试验特征、专业领域分布、治疗重点、多中心参与情况、机构角色及试验状态。分析使用SPSS v27.0¹¹ 和 R v4.3.2¹² 进行。

报告指南：
本研究依据《加强流行病学中观察性研究报告规范》（STROBE）的横断面研究指南进行报告。完整的STROBE核对清单已在补充表2中提供，列出了文稿中每一推荐项目的具体位置。

结果

对2019年1月1日至2023年12月31日期间在浙江大学医学院附属妇产科医院开展的药物临床试验进行分析，共识别出59个项目。其中包括40项国内多中心试验（68%）和19项国际多中心试验（32%）。该医院主要作为参与单位（57项，占97%）。截至2023年12月31日，共有42项试验正在进行中（表2）。由于样本量有限且分析为描述性性质，未对正在进行和已完成的试验进行正式的亚组比较。

数据完整性与敏感性分析
大多数研究变量的数据完整性较高。试验识别编号、专科部门和试验范围均未发现缺失数据。在试验阶段（4.7%）、计划样本量（6.8%）和盲法状态（8.5%）方面观察到少量缺失，主要出现在CTMS系统全面实施前启动的早期肿瘤学试验中。

通过排除缺失数据超过5%的变量后重复关键的时间趋势分析，进行了敏感性分析。观察到的趋势方向和统计学显著性保持不变，表明缺失数据对研究结果的影响极小。

各专...

讨论

这项描述性组合分析总结了中国一家三级妇产科医院在五年内开展的59项干预性药物临床试验。尽管样本量有限，影响了推断的强度，但研究结果提供了该机构以女性健康为导向的药物研发的可靠图景，并展示了如何将注册数据库与机构内部的临床试验管理系统（CTMS）交叉验证，用于临床试验的基准评估和战略规划。

基于证据的研究发现
观察到从2019年至2023年，临床试验数量稳步增加。这一趋势表明，未来可能有更多研究和机构参与针对女性健康问题的药物研发。大多数试验集中在妇科肿瘤学和妇科学领域，主要涉及卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌的靶向治疗与激素治疗，以及其他疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤和阴道感染。值得注意的是，与生殖内分泌学和产科研究相关的试验数量虽略有增加，但具有显著性。不同专业领域的治疗重点存在差异：肿瘤学试验以精准治疗为主，例如抗体-药物偶联物、PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂；而非肿瘤学试验则主要集中于激素治疗和微生物治疗。这些发现反映的是机构层面的研究布局，而非国家级别的优先事项，应据此进行解读¹³....

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
中国临床试验注册中心（ChiCTR） – 药物临床试验登记与信息公示平台	http://www.chinadrugtrials.org.cn	中国国家药品监督管理局（NMPA）	用于识别已注册的药物临床试验，并获取试验注册信息以进行数据提取
医院临床试验管理系统（CTMS）	https://gcp.womanhospital.cn	女性’浙江大学医学院附属医院	用于检索临床试验记录、监测研究进展以及核实试验相关信息。
IBM SPSS Statistics for Windows，版本 27.0	版本 27.0	IBM 公司，阿蒙克，纽约州，美国	用于描述性统计、线性回归和 χ² 分析
Microsoft Excel	Microsoft365 Excel	微软公司	用于标准化数据提取、变量编码和数据整理
R 统计软件	版本 4.3.2	奥地利维也纳统计计算基金会	用于统计分析和趋势建模
STROBE 声明核对清单	https://www.strobe-statement.org/	EQUATOR 网络	横断面观察性研究报告指南