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方法文章

肺纤维化雪貂模型中肺实质和气道重塑的定量微计算机断层扫描分析

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DOI：

10.3791/71220

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2026年7月31日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Pediatrics and Human Development, College of Human Medicine, Michigan State University, 2Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Corewell Health, 3Department of Electrical and Computer Engineering, University of Iowa, 4Department of Radiology, College of Human Medicine, Michigan State University, 5Department of Medicine, College of Human Medicine, Michigan State University, 6Department of Radiology, University of Iowa

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本文介绍了一种利用微型计算机断层扫描（micro-CT）对雪貂模型中博来霉素诱导的肺纤维化特征进行定量评估的实验方案。该雪貂模型在理解肺纤维化机制及测试新疗法方面具有较强的转化研究潜力。

摘要

肺纤维化（PF）是一种慢性进行性肺部疾病，其特征是肺泡反复损伤，导致肺实质增厚、瘢痕形成以及呼吸功能受损。目前常用的啮齿类动物模型，尤其是使用博来霉素（BLEO）建立的模型，由于解剖学差异（例如缺乏呼吸性细支气管），在向人类特发性肺纤维化（IPF）转化方面的相关性有限。为克服这一局限性，我们建立了一种雪貂的肺纤维化大动物模型，因为雪貂具有与人类相似的呼吸性细支气管。将3月龄的野生型雪貂经气管灌注博来霉素（BLEO），在处理后8周处死并获取肺组织，用于显微计算机断层扫描（micro-CT）和组织学评估。由于多排探测器CT（MDCT）在显示雪貂小气道时空间分辨率有限，因此对离体肺组织在受控气道压力（0 cmH2O 和 25 cmH2O）下进行ex vivo显微CT扫描，以模拟呼气和吸气状态。

显微CT成像揭示了正常雪貂肺组织与博来霉素（BLEO）处理后肺组织之间明显的结构差异。正常肺组织表现出低衰减信号并保持完整的结构架构，而BLEO处理后的肺组织则显示出明显增强的衰减信号，符合纤维化的特征。图像中可见人类纤维化肺部疾病的典型特征，包括蜂窝状改变伴囊性空腔、增厚的肺小叶间隔以及提示早期纤维化或炎症性改变的磨玻璃样密度影。通过定量显微CT分析发现，在施加的两种气道压力下，BLEO处理组雪貂肺组织的气道径向扩张程度、纵向拉伸程度以及容积变化均显著降低。此外，基于气道代数匹配的分析显示，在肉眼可见纤维化的区域，气道壁显著增厚。组织学评估（包括Masson三色染色）进一步证实了广泛的胶原沉积和纤维化病变。

本研究表明，经BLEO处理的雪貂会出现类似人类肺纤维化的影像学、力学及组织病理学特征。此外，微型CT可对纤维化分布、气道动态变化及肺容积改变进行高分辨率评估。这些发现凸显了雪貂作为转化模型在研究肺纤维化发病机制及评价新型治疗策略方面的潜力。

引言

肺纤维化（PF）是一种慢性进行性间质性肺疾病，其特征是肺泡反复损伤导致肺实质增厚、纤维化以及进行性呼吸功能障碍1。肺纤维化可由多种因素诱发，包括药物、环境毒素、感染、潜在的自身免疫性疾病，或为特发性1。尽管已开发出一些药物用于延缓疾病进展，尤其是针对特发性肺纤维化（IPF）患者，但肺纤维化仍无法治愈，诊断后的生存期仅为3至5年1,2。在大多数情况下，唯一确定有效的治疗手段是肺移植；因此，迫切需要开发新的、更有效的治疗方案。

博来霉素是一种常用于人类恶性肿瘤治疗的药物；然而，其应用受到肺毒性的限制，这种肺毒性可迅速进展为肺纤维化3。在发现这一副作用后，博来霉素被用于科学研究，以建立肺纤维化的动物模型。小鼠常被用于此目的4,5,6，博来霉素给药方式包括静脉注射和气管内滴注7,8。尽管这些模型中确实会出现纤维化，但没有一种模型能完全再现人类肺纤维化所具有的全部典型特征8。啮齿类动物的肺纤维化模型未能反映晚期疾病的关键特征，包括蜂窝样囊肿的形成以及远端肺泡的细支气管化9。此外，研究显示，博来霉素诱导的肺损伤在给药后约28天开始在啮齿类动物中自发缓解10。另外，在这些模型中显示可抑制纤维化的任何药物均未在人类中产生同等效果，这限制了我们的治疗选择11。

雪貂（Mustela putorius furo）因其呼吸系统解剖结构与人类高度相似，正越来越多地被用于呼吸系统生物医学研究12。此外，雪貂对多种感染人类的呼吸道病原体也具有易感性，包括呼吸道合胞病毒（RSV）和流感病毒，这进一步体现了其生理上的相似性12。在博来霉素诱导的雪貂肺纤维化模型中，可观察到细支气管化、纤维灶形成以及异常基底样细胞（KRT7+/KRT17+/KRT5–/TP63+）的出现9。单次给予博来霉素即可在雪貂中诱导持续性肺纤维化，其限制性通气功能障碍及肺部纤维化异常可至少持续22周13。这一特征与广泛使用的博来霉素小鼠模型存在显著差异：在小鼠模型中，纤维化通常具有自限性，约28天后开始缓解，6至8周时已出现明显消退，提示雪貂模型可能更真实地模拟人类肺纤维化（PF）的慢性进行性特征。此外，由于雪貂在生理上与人类高度相似，近年来也被用于囊性纤维化研究——一种主要累及呼吸系统的全身性疾病14。因此，这些动物可能比以往的啮齿类模型更适合作为肺纤维化的研究模型。

本研究旨在建立一种更接近人类病情的肺纤维化动物模型。我们对家养雪貂进行了气管内注射博来霉素。8周后，这些雪貂表现出的影像学和组织学改变与人类肺纤维化患者所观察到的变化相似。

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方案

所有动物实验均按照密歇根州立大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）的指南和规定进行（动物实验方案批准编号：PROTO202300066）。动物护理和实验方案已获密歇根州立大学批准，并严格遵守机构关于动物在科研中伦理使用的标准。

1. 雪貂支气管镜下博来霉素灌注

  1. 选取年龄在3–4个月之间的雄性雪貂。此年龄段雄性雪貂的平均体重应约为0.9–1.6 kg。将动物饲养在21 °C、相对湿度为40%–50%的环境中。
  2. 使用精密蒸发器麻醉机向雪貂给予3%–5%异氟烷气体。
  3. 通过鼻罩覆盖雪貂的鼻部以维持麻醉状态，并持续以3%–5%浓度给予异氟烷气体。
  4. 当雪貂充分镇静并呈侧卧位时，使用外径为2.7 mm的支气管镜开始支气管镜检查。
  5. 通过工作通道向远端气管注入博来霉素（2 U/kg体重）与生理盐水的混合液，以实现博来霉素的广泛分布。确保注入的总体积不超过1 mL。将雪貂放回各自的饲养单元，并监测8周。
    注：注入操作完成时间不应超过两分钟。
  6. 使用精密蒸发器气体麻醉机给予异氟烷。用鼻罩覆盖雪貂鼻部，给予1%–5%异氟烷直至雪貂呈侧卧位。持续气体暴露直至确认明显的临床死亡。静脉注射90 mg/kg的安乐死溶液，并监测生命体征直至确认死亡。
  7. 处理后8周采集肺组织，用于显微计算机断层扫描（micro-CT）和组织学评估。

2. 雪貂肺部的高分辨率显微CT成像

  1. 通过下腔静脉切口切除多余组织和血液，以去除肺组织中的杂质并促进血液排出，从而为成像做好准备。肺组织准备完成后应立即进行CT扫描。
  2. 使用 micro-CT 系统获取断层扫描 micro-CT 图像，图像采集参数设置如下：90 keV， 88 µA，功率设置为 60 µm 铜和 500 µm 铝制X射线准直器滤光片，采用72 mm视野（FOV） 144 µm 各向同性图像分辨率
  3. 使用自动拼接程序，以18秒标准机架时间共采集5张图像，通过重叠、拼接并剔除重复切片，最终生成用于气道分析的拼接图像；由此获得的拼接图像视野（FOV）为直径68 mm的圆柱形，总拼接深度（z平面）为186 mm， 144 µm 体素分辨率，可实现对整体的完整捕捉 离体 雪貂肺组织块
    1. 对每组重复此成像方案 离体 0 cmH₂O 时的雪貂肺2O 和 25 cmH₂O2肺动脉压。
    2. 使用直接连接至肺部的压力监测系统，在成像过程中精确控制并维持气道压力。
    3. 将压力计连接至可调节的气流源，以持续调节肺内压力。
    4. 成像前，将系统设定至所需压力水平（0 cmH₂O 或 25 cmH₂O），并通过稳定气流对肺进行充气。
    5. 成像过程中，利用压力计实时监测气道压力，并通过气流源补偿任何微小的压力波动。

3. 图像处理与分割

  1. 将重建的微计算机断层扫描（micro-CT）图像序列（以DICOM格式存储并已转换为神经影像信息学技术倡议（NIfTI）格式）载入气道分割流程。
  2. 在微CT图像中，通过手动裁剪轴向切片的上端以排除导管及其他气管插入物，来定义感兴趣区域（ROI）（参见 图1A).
  3. 使用自动化的冻结-生长算法进行气道分割15,16 如下所述的主要步骤。
    1. 在 ROI 内轴向图像切片的最上方将一个种子点放置于气管内；创建一个与输入图像大小相同的空图像数组，用于表示初始的确定气道体积（CAV），并将所有体素赋值为“0”；通过将种子体素的值设为“1”，将其添加到 CAV 中。
    2. 设定初始保守的微计算机断层扫描（micro-CT）强度阈值 t = -1000 HU，用于气道管腔的分割。
    3. 创建一个与输入图像尺寸相同的空图像数组，用于表示禁阻体积（FV），并将所有体素初始化为“0”。
    4. 重复迭代分割，直至气道管腔分割收敛，收敛条件由以下两个标志之一定义：1）已检查完整个阈值范围（-1000 至 -600 HU）；或 2）在 CAV 图像中所有与“1”体素相邻的“0”体素均在 FV 图像中标记为“1”。
      1. 计算CAV中心线树17 并识别末端分支的端点18.
      2. 对当前 t 值下的微计算机断层扫描图像应用二值化阈值处理，并计算新的管腔连通体积18 以CAV为种子点，在阈值化区域（体素值 ≤ t）内进行分析，同时排除FV。
      3. 对于每个CAV端点，计算新管腔体积内与之相关的体素，排除距离该端点比其他任何CAV端点更近的CAV。
      4. 通过大量相关体素检测 CAV 终点>150个体素，相当于0.5 mm3作为新腔隙容积中潜在的渗漏位点。
      5. 使用 Nadeem 等人定义的自动化标准确认潜在的管腔渗漏。15.
      6. 通过删除泄漏根部远端的子树体积，去除管腔体积中的任何泄漏，并在泄漏根部周围添加体素，以使用先前所述的算法增加FV。15.
      7. 使用先前所述的算法，将去除渗漏后的管腔体积分配以更新冠状动脉血管容积（CAV）15.
      8. 将阈值 t 增加 '1'。
      9. 转至步骤 3.3.4。
  4. 使用一种先前已验证的自动化算法计算单体素厚度的气道中心线树17 如下所述的主要步骤。
    1. 将分割后的气道树作为二值化 NIfTI 图像输入。
    2. 使用优先中轴的最小代价路径法计算初始气道中心线树17 如下所述的主要步骤。
      1. 创建一个与输入图像尺寸相同的空骨架图像数组，所有体素赋值为“0”；将3.3.1步中自动获得的种子作为初始骨架体素，赋值为“1”。
      2. 创建一个与输入图像尺寸相同的空图像数组，所有体素均赋值为“0”，用于表示标记的气道体积图像。
      3. 确定未标记气道体积中距离当前骨架最远的体素，并使用前述算法计算连接该点与当前骨架的、以中心性为优先的最小代价路径17.
      4. 将所得路径作为新的骨架分支添加到骨架图像数组中，并通过沿该分支应用局部尺度自适应的膨胀操作来更新已标记气道的体积，具体方法如前所述17.
      5. 重复步骤 3.4.2.3–3.4.2.4，直至充满标记的气道容积。
    3. 采用基于分支长度的局部尺度选择策略，去除虚假的拓扑分支，同时保留真实的气道中心线，方法如前所述。17.
    4. 消除简单点19 气道中心线中非分支末端的点（即与多个中心线体素相邻的点），以确保拓扑一致性并维持单个体素厚度的中心线。
  5. 在0 cmH₂O压力下对雪貂肺部显微图像中的肺实质进行分割2O.
    1. 使用 ITK-SNAP 内嵌的计算算法和图形界面，每隔四张冠状图像切片手动勾画肺实质20.
      注意：在 25 cmH₂O 的压力下，肺实质与周围背景之间的显微 CT 强度对比2肺部膨胀状态不足，导致无法可靠地分割肺容积。
    2. 应用图像插值技术，对中间图像切片的肺实质进行分割生成。
    3. 执行二次质量控制审查，以确保实质分割在轴向和矢状方向上的结构连续性。
    4. 使用基于局部尺度的管腔体积扩张法排除气道管腔及管壁区域，然后将扩张后的体积从肺实质中减去。
  6. 量化气道的力学指标21.
    1. 通过测量吸气相（25 cmH₂O）与呼气相（5 cmH₂O）之间空间匹配的气道管腔横截面积（CSA）变化，量化个体气道随呼吸相关的径向扩张。2O 气道正压）和呼气相（0 cmH2计算气道分支处的径向扩张（在肺容积膨胀时） b，记为 Δ空气-R(b），例如：
      静力平衡公式 Δ_air-R(b) 的百分比计算，数学方程。    (1)
      其中，CSA胰岛素(b）和 CSA实验(b) 表示吸气相和呼气相肺容积时的气道管腔横截面积。横截面积在 b 采用径向线追踪法和局部自适应半高法，在分支的中央一半区域计算 b22.
    2. 按如下方法量化与呼吸相关的单个气道的纵向拉伸：
      静态平衡公式 Δ_air-S(b)；百分偏差计算公式；教学示意图。    (2)
      其中 L胰岛素(b）和 L实验(b表示气道分支的测地路径长度 b 分别在吸气和呼气肺容积下。支气管分支的测地路径长度通过从隆突沿中心线追踪至该分支远端终点来计算21.
  7. 量化基于强度的肺实质测量指标。
    1. 通过在气道树的背景下生成肺实质体积的“透视三维容积渲染”，在健康与纤维化雪貂中空间可视化肺实质的微计算机断层扫描（micro-CT）强度分布。利用由micro-CT强度定义的透明度映射与颜色编码实现透视效果。对健康和纤维化雪貂肺组织采用相同的透明度映射与颜色编码尺度。以下步骤用于生成透视三维容积渲染图像。
      1. 使用 3D Slicer23 打开三维（3D）NIfTI格式的气道分割图像（0 cmH处）2将充气视为一种“分割”。
      2. 使用以下方法生成三维气道结构的可视化图像 分割 模块。选择气道容积作为输入，并在 表征 标签，点击 创建 在……之下 封闭表面 选项
      3. 将肺实质分离后的微计算机断层扫描（micro-CT）强度图像导入 3D Slicer 中 体积在此图像中，肺部体素保留了原始的微计算机断层扫描（micro-CT）强度值，而所有非肺部体素均被赋值为 -2000 HU。
      4. 使用以下方法为肺实质强度配置颜色和透明度映射 体积渲染 模块。将 -1500 HU、-600 HU、0 HU 和 1500 HU 的映射强度值分别设为黑色、绿色、黄色和红色，对应的不透明度分别为 0、0.15、0.3 和 1。
    2. 使用本研究开发的算法，通过分析微计算机断层扫描（micro-CT）成像中观察到的强度分布，估算肺实质内病变组织所占的比例。该方法假设健康肺实质区域的强度值服从高斯分布；而纤维化区域由于其特征性的较高强度，会使观测直方图右侧的高斯性发生畸变。按以下步骤完成该任务。
      1. 在步骤 3.7.1.3 中，对分离的肺实质图像计算直方图，灰度范围为 -1500 HU 至 500 HU，共 50 个区间。
      2. 将目标高斯分布的均值计算为直方图的众数，并利用直方图中众数左侧的强度值推导标准差参数。
      3. 将纤维化组织体积量化为观察到的直方图右侧超出预期高斯分布曲线的面积，该高斯分布曲线由步骤 3.7.2.2 中获得的均值和标准差参数定义。
      4. 将病变组织分数计算为纤维化组织体积与代表实质区域体积的总直方图计数的比值。

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结果

在五只雪貂中，分别对一只健康雪貂和一只纤维化雪貂的切除肺组织，在0 cmH2O和25 cmH2O的控制气道压力下，使用微型CT扫描仪进行成像，以分别模拟呼气和吸气状态下的肺膨胀。

图1 展示了显微CT图像图像处理流程的中间结果图1A) 的 离体 雪貂肺在 0 cmH₂O 时的组织样本2O压力。 图1B 展示在迭代过程中对一只充气至 0 cmH₂O 的离体雪貂肺部微计算机断层扫描图像进行气道树体积分割的中间结果及相应的阈值参数2O. 图1B 展示了FG算法通过在后续迭代中放宽参数，有效捕捉更小气道的能力。

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讨论

本研究描述了一种结合在雪貂中进行气管内博来霉素给药与高分辨率成像的实验方案 离体 微型计算机断层扫描（micro-CT）用于表征肺纤维化的结构与力学特征。micro-CT 能够检测小至 0.2 mm 的小气道，并可测量容积、气道壁厚度、密度及形态学参数。组织密度增加、容积减少以及区域异质性与组织病理学结果高度一致。本研究的主要目标是验证该技术的可行性，并证明这一大动物模型结合先进影像分析方法，能够捕捉到与人类肺纤维化相似的影像学、气道及组织病理学特征。该实验方案中多个步骤对于结果的可重复性与可解释性至关重要。首先，经支气管镜引导的气管内博来霉素灌注可实现肺部的弥散性暴露，同时最大限度减少近端气道药物积聚，从而克服小动物模型中已知的局限性。4,7,11这种方法可能减少区域损伤分布的变异性，这在气道分支更为复杂的较大肺脏中尤为重要。其次，选择灌注后8周作为观察时间点，有利于观察已建立的纤维化而非急性炎症。在小鼠模型中，博来霉素诱导的纤维化...

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披露

MATK于2024年5月作为顾问从InflaRx获得酬金，参与针对住院COVID-19患者的IMV/ECMO咨询委员会。这些费用已捐赠给Corewell健康基金会。

致谢

作者声明，本文章的研究、撰写和/或出版获得了资金支持。本研究的部分资助来自R01 HL153165-01A1基金（授予X.P.L.）以及Helen DeVos儿童医院儿科研究基金。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
1 mL 鲁尔锁式注射器BD309628
10 mL 鲁尔锁式注射器BD303134
24 G ´ 3/4" Exel safelet 导管EXELINT INTERNATIONAL CO.26751
3 mL 鲁尔锁式注射器BD309657
30 mL 鲁尔锁式注射器BD302832
5 mL 鲁尔锁式 注射器BD309647
BD Precision glide 针头 18 G ´ 1 1/1" BD305196
BD Precision glide 针头 20 G ´ 1"BD305175
BD Precision glide 针头 23 G ´ 1" BD305145
Dulbecco 磷酸盐缓冲液 (DPBS -/-) Gibco14190250
带套囊的气管插管导管及供氧导管Caphstion2.0MM
无套囊气管插管，2.0Teleflex5-10404
Ethicon Permahand 蚕丝缝合线，2-0 规格，无针，18"，每盒36根，A185HFisher Scientific50-209-2809
Invitrogen RNAlater RNA 稳定保存液Fisher ScientificAM7021
异氟烷Covetrus11695-6777-2
润滑性 PM 软膏 AACE Pharmaceuticals71406-124-35眼用软膏
MADgic 700 雾化器TeleflexMAD700
压力计，专业空气压力测量仪LeatonT168
啮齿类动物呼吸机，型号 683Harvard Apparatus, Inc. 55-3438
无菌生理盐水，0.9%CellProDS0329
兽用脉搏血氧仪uPM60VUVMI

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