本研究评估了一种由护士主导的、根据胃肠道耐受性调整的骨质疏松症照护路径在髋部骨折后的应用效果。该路径通过风险分层、方案选择、结构化随访以及基于触发因素的优化措施，旨在改善24个月内的治疗连续性、依从性及结局数据的采集。
本文内容
摘要
摘要
老年患者在发生髋部骨折后，仍面临较高的继发性脆性骨折风险；然而，骨折出院后的抗骨质疏松治疗常常被延迟、中断或终止。本研究是一项单中心、非随机化的纵向实施研究，旨在评估一种由护士主导的、基于胃肠道（GI）耐受性调整的骨质疏松护理路径，用于老年患者在髋部骨折手术治疗后的管理。共纳入147名参与者，其中73名纳入护士主导护理路径组，74名纳入常规护理组。该干预措施包括出院时的胃肠道耐受性风险分层、安全性核查、基于耐受性的治疗方案选择、标准化患者教育、在1周及1、3、6、12、18和24个月时进行的结构化随访，以及预先定义的治疗再评估标准。研究结局包括实施保真度、及时治疗启动、以服药天数比例（PDC）衡量的药物依从性、治疗持续性、骨密度（BMD）变化、胃肠道不良事件以及首次确诊的继发性脆性骨折。与常规护理相比，护士主导的护理路径在胃肠道风险分层、教育核查表完成、安全性实验室检查审核、及时启动治疗、随访完成率以及双能X射线吸收测定法（DXA）评估方面均实现了更高的完成率。在24个月的随访期间，干预组的平均PDC值以及达到PDC ≥0.80的患者比例始终更高。护理路径组在腰椎和全髋BMD方面的改善更为显著，而股骨颈BMD的变化较小。继发性脆性骨折的时间-事件分析结果倾向于支持干预组，但由于事件数量有限且研究设计为非随机化，结果应谨慎解读。本研究结果表明，由护士主导的、基于胃肠道耐受性调整的骨质疏松护理路径具有可行性，并可能改善髋部骨折后的治疗连续性。未来有必要开展更大规模的多中心随机对照研究，以进一步验证其对BMD及再骨折结局的影响。
引言
老年人髋部骨折是一个重大的公共卫生挑战，因其常伴随功能下降、残疾、住院治疗以及死亡风险增加1。在发生初次髋部骨折后，骨折后的早期阶段发生后续脆性骨折的风险尤其高，因此预防继发性骨折是长期康复过程中必不可少的环节2。目前的临床指南建议将抗骨质疏松药物治疗纳入骨折后的管理方案；然而，在出院后，治疗的启动和长期持续应用仍存在不一致性3。这一实施差距限制了从急性外科治疗向持续性骨折预防管理的顺利过渡。
抗骨质疏松治疗的效果取决于长期维持足够的药物暴露。骨密度（BMD）的改善和骨折风险的降低通常需要持续的依从性和治疗持续性，而不仅仅是开始治疗4。在骨质疏松症的管理中，依从性差十分常见，并与治疗效果下降相关5。真实世界研究显示，药物覆盖时间低于普遍接受的依从性阈值时，后续骨折风险增加6。因此，治疗依从性不仅是关键的医疗过程指标，也是骨骼结局的中间决定因素7。髋部骨折后，长期依从性的维持尤为困难，因为康复过程常受到虚弱、多重用药、依赖照护者、活动能力受限以及出院后随访不连贯等因素的复杂影响8。
胃肠道（GI）不耐受是持续抗骨质疏松治疗的重要障碍。口服双膦酸盐需在特定条件下给药，对于存在胃食管反流症状、吞咽困难、体位受限、便秘或上消化道疾病史的老年患者，耐受性可能较差9。胃肠道症状可能导致漏服药物、未经监管的治疗中断或永久性停药10。当随访不规律或药物续配信息分散于医院与社区药房系统之间时，这些问题可能难以被及时发现。一种在出院前识别胃肠道风险、并将不耐受信号与及时治疗再评估相衔接的结构化护理路径，可能有助于减少可避免的治疗中断。
由护士主导的骨折联络服务和骨折后护理模式已被证明可改善脆性骨折后的骨质疏松症评估、患者教育、治疗启动及护理协调11。护士在提供结构化教育、监测症状、与照护者沟通、跟踪药物续配以及在治疗相关障碍出现时协调医生或药师重新评估方面具有优势12。然而，尽管许多骨折后护理模式强调诊断和治疗启动，但较少有模式将胃肠道耐受性作为治疗方案选择和长期随访的结构化组成部分纳入考虑13。将胃肠道风险分层与持续的依从性监测相结合，对于髋部骨折后恢复的老年人群可能尤为有价值，这类患者需要长期抗骨质疏松治疗，但可能难以耐受复杂的口服治疗方案。
因此，本研究评估了一种由护士主导的、根据胃肠道耐受性调整的抗骨质疏松症照护路径，适用于髋部骨折术后老年人群。该路径包含出院时的胃肠道风险评估、安全性验证、基于耐受性的治疗方案选择、标准化患者教育、结构化长期随访，以及预先设定的治疗优化标准。研究评估了路径实施的依从性、药物依从性与持续性、骨密度变化、胃肠道不良事件，以及24个月内首次继发性脆性骨折的发生情况。由于治疗分配基于照护路径的实施而非随机分组，对后续骨折结局的分析被视为探索性与假设生成性，而非确证性。
方案
本研究经四川大学华西医院资阳医院、资阳市中心医院伦理委员会批准（批准文号：2026(115)）。在纳入研究前，已从所有参与者或其法定授权代表处获得书面知情同意。所有操作均遵循《赫尔辛基宣言》以及涉及人类参与者的临床研究的机构指南。
研究设计与研究场所
这项单中心、非随机、平行组对照的实施研究评估了由护士主导的、根据胃肠道（GI）耐受性调整的抗骨质疏松症护理路径在老年髋部骨折术后患者中的应用效果。研究于2021年1月至2024年12月期间在四川大学华西医院资阳分院（资阳市中心医院）开展。参与者在出院后接受为期24个月的随访。本研究按照《加强流行病学中观察性研究报告规范》（STROBE）指南进行报告14。参与者筛选、分组分配、随访时间安排及分析集构建情况汇总于图1。预先设定的结局定义及24个月评估时间表汇总于补充表1。
根据护士主导路径的实施情况而非随机化对参与者进行分组。在路径实施前入院的患者（2021年1月至2022年12月）接受常规护理，而在路径实施后入院的患者（2023年1月至2024年12月）则采用护士主导路径进行管理。为尽量减少时间偏倚，两组均采用相同的纳入标准、随访计划、结局定义、DXA评估时间窗、依从性计算方法以及再骨折判定流程。在调整分析和敏感性分析中均纳入了日历时期因素。
参与者
连续纳入因低能量股骨颈或转子间髋部骨折住院的年龄≥65岁的住院患者，并评估其纳入资格。低能量骨折定义为从站立高度或更低高度跌倒所致的骨折。
如果参与者年龄≥65岁，因低能量股骨颈或转子间骨折接受了手术治疗，存活至出院，经肾功能、校正钙水平和维生素D状态评估后被认为适合接受抗骨质疏松治疗，具有完整的基线临床和用药数据，能够通过本人或照护者参与随访，并且已提供书面知情同意书，则符合纳入条件。
若参与者遭受高能量创伤、存在继发于恶性肿瘤或除骨质疏松外的代谢性骨病的病理性骨折、预期生存期不足 <6个月，伴有重度肾功能损害（估算的肾小球滤过率 <30 mL/min/1.73 m²2），未纠正的低钙血症，活动性上消化道出血，严重的食管狭窄，需要紧急治疗的不稳定胃肠道疾病，既往抗骨质疏松治疗 >在过去一年中持续3个月缺乏可靠随访或照护者支持，或拒绝参与。
基线评估
基线评估在索引住院期间完成，最好在出院前48小时内进行。人口统计学和临床变量包括年龄、性别、体重指数、骨折类型、手术方式、入院至手术时间、住院时长、吸烟状况、饮酒情况、既往脆性骨折史、合并症、用药史、照护者可及性以及基线胃肠道风险因素。合并症负担采用查尔森合并症指数进行评估，衰弱程度则使用临床衰弱量表进行评价。
基线实验室检查包括血清钙、白蛋白、校正钙、磷、肌酐、估算肾小球滤过率、碱性磷酸酶、25-羟基维生素D以及甲状旁腺激素（如可获得）。药物评估重点关注非甾体抗炎药、抗血小板药物、抗凝剂、质子泵抑制剂、糖皮质激素、镇静剂以及既往抗骨质疏松药物的使用情况。
在可行的情况下，于出院前使用双能X射线吸收测定法（DXA）评估骨矿物质密度（BMD）。若无法在出院前进行DXA扫描，则在出院后4–6周内完成扫描，并将其视为基线评估。测量部位包括腰椎、股骨颈和全髋，髋部测量优先选择对侧无骨折的髋关节。
常规护理
被分配至常规护理组的参与者接受常规围手术期管理、标准出院指导、由医生主导的抗骨质疏松治疗，并根据机构常规进行常规门诊随访。常规护理中未纳入结构化的胃肠道风险分层、护士主导的治疗方案选择、主动的处方续药监测以及预定义的治疗调整算法。
护士主导的胃肠道耐受性适应性路径
由护士主导的诊疗路径在出院前启动，并持续贯穿整个24个月的随访期间。一名专业的骨质疏松症护士负责协调骨科外科医生、老年病医生或内分泌医生、药师、康复人员、DXA及实验室服务人员以及社区医疗提供者之间的诊疗工作。胃肠道风险评估、治疗选择、随访及方案调整的工作流程见图2。
出院前，根据预定义的临床标准将胃肠道耐受性分为低、中、高风险（补充表 2）。风险分类综合考虑了胃肠道病史、吞咽能力、服药后保持直立姿势的能力、合并用药以及当前的胃肠道症状。
治疗方案的选择根据胃肠道风险、肾功能、校正钙浓度、25-羟基维生素D水平、骨折风险、患者偏好以及预期随访依从性进行个体化制定。对于胃肠道风险较低的患者，优先处方口服双膦酸盐，并提供标准化的用药指导。中等风险患者仅在能够可靠遵循给药要求时接受口服治疗；否则建议采用非口服的抗骨吸收治疗。被归类为高胃肠道风险的患者，在确认治疗安全性和经医生批准后，优先接受静脉注射唑来膦酸或皮下注射地诺单抗。除非存在禁忌证，均建议补充钙和维生素D。
出院前，专科护士完成了一份标准化的教育清单，内容包括药物使用方法、给药时间表、钙剂与维生素D补充、警示症状的识别、药品续方流程、随访预约以及联系方式。接受口服双膦酸盐治疗的患者还接受了额外教育，内容包括：空腹时用清水服药、服药后保持直立姿势至少30分钟、与食物及钙补充剂间隔服用，以及及时报告胃肠道症状。
基于触发的方案优化
治疗优化遵循了所示的决策算法 图2胃肠道诱因包括新发或加重的反流、恶心、呕吐、上腹痛、腹痛、吞咽困难、便秘、疑似胃肠道出血，或任何影响药物依从性的胃肠道症状。依从性诱因包括未及时续开处方、口服治疗中断超过30天、注射或输注延迟超过30天、早期药物持有率（PDC）偏低 <0.80；患者报告的停药；或照护者报告的治疗困难。
轻度症状提示需加强用药管理技术、药师对合并用药的审核、饮食与便秘管理，并在7–14天内重复评估。若症状持续或再次出现依从性不良，则启动多学科重新评估，涉及主治医师、药师及专科护士。管理措施包括暂时中断治疗、必要时给予胃黏膜保护治疗、从口服转为注射治疗、简化治疗方案，或转介至社区护理支持。出现严重症状、疑似胃肠道出血、进行性吞咽困难、脱水或需住院者，须紧急由医师评估，并立即停用或调整治疗方案。
结局与随访
主要结局为药物治疗的持续性，通过服药覆盖天数比例（PDC）、达标依从性以及治疗持续时间进行评估。次要结局包括预先指定骨骼部位骨密度（BMD）的变化以及首次确诊后续脆性骨折的时间。安全性结局包括胃肠道（GI）不良事件、其他与治疗相关的不良事件、治疗方案转换、暂时性治疗中断、永久性治疗终止、因不良事件导致的住院及死亡。结局定义和24个月评估时间表详见补充表1。
在两个研究组中，均于出院后1周以及1、3、6、12、18和24个月进行随访评估。每次随访时，记录药物暴露情况、续药状态、依从性障碍、胃肠道症状、其他不良事件、跌倒、疑似再骨折、住院情况、死亡及治疗方案的调整。在可行的情况下，于12和24个月时重复进行DXA检查。
药物依从性与持续性
用药依从性通过用药覆盖天数比例（PDC）进行评估，该指标用于估算在特定观察期内的药物可及性15。观察期从首次髋部骨折住院出院当日开始，至24个月、死亡、退出研究或最后一次确认的随访时间结束，以先发生者为准。在1、3、6、12、18和24个月时点分别计算相应的PDC值。PDC的计算方法为用药覆盖天数除以总符合条件的随访天数，最大值不超过1.00。PDC ≥0.80被视为达到充分依从，这一标准与骨质疏松症研究中普遍接受的阈值一致16。PDC被解释为衡量药物可及性的指标，而非确认患者实际服药情况。
药物发放和续药数据来源于医院门诊药房记录、出院处方、电子病历、外部处方文件、社区药房收据、随访期间提供或拍摄的药品包装，以及结构化护理记录。未提供书面证明的外部药房使用情况虽被记录，但不纳入主要的PDC分析，仅包含在扩展数据源的敏感性分析中。对于口服药物，覆盖天数根据实际发放数量和处方规定的给药间隔进行计算。每次确认的狄诺塞麦注射贡献180天的覆盖天数，而每次确认的唑来膦酸输注贡献365天的覆盖天数。重叠的药物供应期顺延计算，不重复计数。
治疗持续性定义为连续使用抗骨质疏松药物治疗，且无临床意义上的治疗中断。治疗不持续定义为口服治疗中断超过60天，或注射或输注治疗超过预定给药日期90天以上仍未给药。每次中断的日期、持续时间、原因及纠正措施均被记录。永久性停药定义为治疗中断后，在随访期剩余时间内未再使用抗骨质疏松药物。
骨密度评估
采用双能X射线吸收测定法（DXA）测量腰椎、股骨颈和全髋的骨密度。绝对骨密度变化以 g/cm2 表示，相对骨密度变化计算公式如下：
采用最小显著变化法（least significant change approach）对连续DXA检查结果进行部位特异性骨密度（BMD）变化的分类17。BMD增加定义为较基线相对升高＞3.0%，而BMD降低定义为相对下降＞3.0%；变化介于−3.0%至+3.0%之间的归类为BMD稳定。在相同解剖部位无有效基线及随访DXA测量值的受试者被排除于部位特异性BMD分析，但仍可纳入依从性及再骨折分析。
再骨折的确定
继发性脆性骨折定义为在首次髋部骨折住院出院后发生的新的低能量骨折。在每次随访时，通过记录新发生的跌倒、局部疼痛、急诊科就诊、住院、影像学检查或其他医疗机构做出的骨折诊断，对参与者进行可疑再骨折的筛查。再骨折需通过影像学报告、住院记录、出院摘要或外部医疗文件进行确认。仅在访谈中报告而无影像学或病历记录证实的事件被归类为可疑再骨折，并从主要分析中排除。
事件日期定义为有记录时的受伤日期，若无记录，则定义为首次就医日期。仅将首次确诊的再骨折事件纳入主要的事件发生时间分析。记录骨折部位、确诊依据以及症状出现至确诊之间的时间间隔。所有再骨折事件均由两名临床医生独立审核，若有分歧，则由一名高级骨科专家裁定。
胃肠道不良事件分级
胃肠道不良事件采用预定义的四级临床严重程度量表进行分级。1级事件包括无需中断治疗或额外用药的轻度症状。2级事件包括需要额外医疗管理、药师或医师会诊、加强随访或治疗中断不超过14天的中度症状。3级事件包括导致当前治疗方案停用、治疗中断超过14天、需门诊或急诊评估，或给药途径发生改变的症状。4级事件代表严重的胃肠道并发症，包括疑似或确诊的胃肠道出血、胃肠道穿孔、重度脱水或住院治疗。每位医师将各不良事件与抗骨质疏松治疗之间的关系分类为无关、可能相关、很可能相关或肯定相关。
实施保真度与关键绩效指标阈值
通过预定义的指标评估实施保真度，包括完成胃肠道风险分层、出院教育检查清单、基线安全性实验室检查、在1个月内和90天内启动治疗、在有指征时补充钙和维生素D、完成计划的随访、完成DXA检查、记录胃肠道不良事件评估、完成基于触发因素的干预措施，以及再发骨折判定的完整性。图3和补充表3总结了预先规定的关鍵绩效指标（KPI）阈值和纠正措施标准。
预定义的关键绩效指标（KPI）目标如下：出院时或1周内完成胃肠道（GI）风险分层的比例≥90%；出院教育检查表完成率≥85%；治疗方案选择前完成基线安全性实验室检查的比例≥85%；治疗启动在1个月内完成的比例≥70%，90天内完成的比例≥85%；随访在6个月内完成的比例≥80%，24个月时完成的比例≥75%；24个月时完成双能X线吸收测定法（DXA）检查的比例≥70%；记录在案的胃肠道不良事件评估比例≥85%；确认的再骨折判定比例≥95%。未能达到预定义KPI目标时，将触发额外的患者联系、照护者参与、工作人员再培训、药师协作、社区护理支持，或对治疗方案进行重新评估。
样本量
样本量计算基于主要依从性结局指标。来自研究中心的初步数据以及已发表的骨质疏松症依从性研究显示，常规护理组在24个月时的平均药物依从性（PDC）为0.55，而干预路径组为0.68，对应组间差异预计为0.13。假设合并标准差为0.25，双侧α水平为0.05，统计效能为80%，每组至少需要59名参与者。考虑到24个月随访期间约20%的失访率，每组目标入组人数设定为约74人。最终研究队列共纳入147名参与者，其中干预路径组73人，常规护理组74人。本研究的样本量不足以检测再骨折结局的差异；因此，再骨折分析被视为次要且探索性分析。
统计学分析
统计分析使用 R 4.3.2 版本和 SPSS 27.0 版本进行。所有统计检验均为双侧检验，以 P < 0.05 为具有统计学意义。连续变量根据情况以均值 ± 标准差或中位数（四分位间距）表示，分类变量以频数和百分比表示。组间比较采用 Student t 检验或 Mann–Whitney U 检验分析连续变量，采用卡方检验或 Fisher 精确检验分析分类变量。基线可比性通过 P 值和标准化均值差进行评估。
主要分析遵循意向性治疗原则，所有参与者均根据其原始分组进行分析。在排除存在重大方案偏离、撤回知情同意或缺乏出院后依从性数据的参与者后，还进行了符合方案集分析。
PDC 既作为连续型结局，也作为二分类变量进行分析，二分类变量采用预先设定的 PDC ≥ 0.80 作为依从性阈值。连续型 PDC 值采用线性回归进行评估，而二分类依从性结局则采用带稳健标准误的对数二项回归或修正泊松回归进行分析。多变量模型对以下协变量进行了校正：年龄、性别、骨折类型、手术方式、查尔森合并症指数、既往脆性骨折史、基线胃肠道风险等级、估算的肾小球滤过率、基线 25-羟基维生素 D 浓度、基线骨密度（BMD）以及日历时期。
采用线性混合效应模型分析纵向骨密度（BMD）变化，模型中固定效应包括治疗组别、时间以及组别与时间的交互作用，并纳入受试者特异的随机截距。分别对腰椎、全髋关节和股骨颈进行独立分析。首次确诊再骨折时间通过Kaplan-Meier生存曲线、log-rank检验和Cox比例风险回归模型进行评估。使用Schoenfeld残差检验评估比例风险假设。由于再骨折事件数量有限，风险比估计值被视为探索性结果。再骨折前的死亡事件采用Fine-Gray竞争风险回归模型进行分析18。
缺失数据按研究分组、变量、随访时间点及缺失原因进行汇总。当认为随机缺失假设合理时，采用链式方程多重插补法对缺失的协变量和重复的非事件结局进行插补19。由于不同研究组的随访完成率存在差异，因此预先设定对非随机缺失情况进行敏感性分析。在依从性分析中，保守的最差情况假设将通路组中失访的参与者归类为不依从，而将常规护理组中失访的参与者归类为在24个月时依从。在骨密度（BMD）分析中，通路组缺失的DXA值被插补为观察到的变化值的第10百分位数，而常规护理组缺失的DXA值则被插补为第90百分位数。在再骨折分析中，保守的事件赋值方案假设通路组中失访的参与者在其最后一次随访至24个月之间的中点发生了再骨折，而常规护理组中失访的参与者则在其最后一次确认的随访时间点被删失。通过调整失访参与者假设的结局，进行“临界点分析”，直至组间主要结论在统计学或临床意义上不再显著为止。
预先设定的亚组分析评估了年龄、性别、胃肠道风险分类、肾功能、基线骨密度分类以及既往脆性骨折史的影响。在回归模型中对交互项进行了评估，所有亚组分析均被视为探索性分析。
结果
队列招募、分配与随访数据采集
共筛查了198名接受手术治疗的髋部骨折老年患者是否符合入组条件。其中51名参与者被排除，原因包括不符合纳入标准（n = 29）、拒绝参与或未提供知情同意（n = 12）、患有严重合并症或预期生存期少于6个月（n = 6），或因无照护者或无有效联系方式而无法完成随访（n = 4）。最终研究队列共包括147名参与者，其中73名属于护士主导的胃肠道（GI）耐受性调整路径组，74名属于常规护理组。参与者筛选、分组分配、随访及分析集构建过程如图1所示。常规护理组的参与者是在护士主导路径实施前入组的，而路径组的参与者则是在该路径实施后入组的。
在147名参与者中的103人（70.1%）于预定义的评估时间窗内完成了基线双能X射线吸收测定法（DXA）检查，其中路径组与常规护理组的完成率相近（71.2% vs. 68.9%；表1）。在3个月（93.2% vs. 82.4%；RR，1.13；P = 0.046）、6个月（89.0% vs. 77.0%；RR，1.16；P = 0.049）、12个月（84.9% vs. 67.6%；RR，1.26；P = 0.013）和24个月（79.5% vs. 59.5%；RR，1.34；P = 0.009）时，路径组的随访完成率均显著高于常规护理组。同样，在12个月（82.2% vs. 55.4%；RR，1.48；P < 0.001）和24个月（75.3% vs. 51.4%；RR，1.47；P = 0.003；表2）时，路径组的DXA检查完成率也显著更高。
基线特征与胃肠道耐受性风险概况
两组在基线人口统计学特征、骨折相关变量、围手术期因素、合并症、实验室检查结果以及胃肠道（GI）耐受性风险特征方面具有可比性（表1）。护士主导路径组与常规护理组在年龄（79.0 ± 7.6 岁 vs. 79.7 ± 8.0 岁；P = 0.56）、女性比例（68.5% vs. 73.0%；P = 0.55）、体重指数（22.4 ± 3.8 vs. 22.8 ± 4.0 kg/m2；P = 0.51）、骨折类型（P = 0.64）、手术方式（P = 0.58）、入院至手术时间（P = 0.71）以及住院时长（P = 0.63）方面均无显著差异。基线治疗安全性参数也相似，包括血清25-羟基维生素D [25(OH)D] 浓度（18.9 ± 7.1 vs. 18.3 ± 6.7 ng/mL；P = 0.63）、校正钙水平（2.24 ± 0.12 vs. 2.23 ± 0.11 mmol/L；P = 0.58）以及估算的肾小球滤过率（eGFR）（65.7 ± 18.1 vs. 63.9 ± 18.9 mL/min/1.73 m2；P = 0.56）。
两组之间的基线胃肠道耐受性风险因素分布也相当均衡。既往胃食管反流病的患病率（20.5% vs. 23.0%；P = 0.71）、胃炎或消化性溃疡病史（17.8% vs. 20.3%；P = 0.69）、既往上消化道出血史（5.5% vs. 6.8%；P = 0.75）、吞咽困难或吞咽障碍（8.2% vs. 10.8%；P = 0.59）、无法保持直立姿势至少30分钟（13.7% vs. 12.2%；P = 0.79）、非甾体抗炎药使用（21.9% vs. 24.3%；P = 0.73）、抗凝或抗血小板治疗（37.0% vs. 41.9%；P = 0.54）以及质子泵抑制剂使用（43.8% vs. 47.3%；P = 0.67）在两组间均无显著差异。同样，胃肠道耐受性预定义风险类别的分布在线索组与常规护理组之间亦具有可比性（P = 0.93）（表1）。
实施依从性与护理过程表现
在护士主导的路径组中，护理过程指标的实施率 consistently 高于常规护理组（表2）。路径组中完成入组并记录随访计划的比例显著更高（91.8% vs. 32.4%；RR，2.83；P < 0.001），出院教育核查表的完成率（89.0% vs. 39.2%；RR，2.27；P < 0.001）、胃肠道风险分层的记录率（95.9% vs. 17.6%；RR，5.45；P < 0.001），以及治疗开始前完成基线安全性实验室检查评估的比例（86.3% vs. 55.4%；RR，1.56；P < 0.001）也均显著更高。
在通路组中，抗骨质疏松治疗的及时启动也更为常见，无论是在1个月内（74.0% vs. 41.9%；RR，1.76；P < 0.001）还是在90天内（87.7% vs. 63.5%；RR，1.38；P = 0.001）。通路组中维生素D补充剂的启动（83.6% vs. 64.9%；RR，1.29；P = 0.010）和钙补充剂的启动（79.5% vs. 60.8%；RR，1.31；P = 0.014） likewise 更为普遍。与接受常规护理的患者相比，通过护士主导通路管理的患者中，基于触发因素的治疗方案优化实施更为频繁（23.3% vs. 8.1%；RR，2.87；P = 0.012）。此外，在随访期间，通路组中胃肠道不良事件评估的记录显著更常见（90.4% vs. 56.8%；RR，1.59；P < 0.001；表2）。
治疗模式、胃肠道不良事件及转换动态
在90天内初始抗骨质疏松治疗方案的选择在两组之间存在显著差异（P = 0.003）。与常规护理组相比，护士主导路径组中口服双膦酸盐的处方频率较低（24.7% vs. 41.9%），而非口服抗骨吸收治疗的使用频率则较高（50.7% vs. 28.4%）。路径组的治疗启动中位时间显著短于常规护理组（21.8 [10.6–43.7] vs. 36.9 [16.1–63.2] 天；P = 0.021）。
在12个月（82.2% vs. 66.2%；P = 0.028）和24个月（68.5% vs. 50.0%；P = 0.024）时，路径组对抗骨质疏松治疗的总体暴露率均较高。路径组中有28.8%的参与者报告了胃肠道症状，而接受常规护理的参与者中这一比例为41.9%（P = 0.094）；中至重度胃肠道症状的发生率分别为11.0%和20.3%（P = 0.120）。在24个月的随访期间，路径组中治疗方案转换更为常见（26.0% vs. 13.5%；P = 0.049）。至24个月时，路径组中永久性治疗中断的发生率较低（26.0% vs. 40.5%；P = 0.063），胃肠道相关中断的发生率也较低（5.5% vs. 13.5%；P = 0.110），但这些差异均未达到统计学显著性（表3）。
纵向依从性与持续性
长期用药依从性和治疗持续性总结于表4，并展示于图4。图4A显示了在1、3、6、12、18和24个月时的平均覆蓋天数比例（PDC）值，而图4B显示了治疗中断时间的Kaplan–Meier曲线。
在随访期间，通路组的平均PDC始终持续较高，组间差异从1个月时的0.11（0.83 ± 0.14 vs. 0.72 ± 0.18；P < 0.001）增加至24个月时的0.19（0.74 ± 0.21 vs. 0.55 ± 0.25；P < 0.001）。
根据预先定义的依从性阈值 PDC ≥0.80，在每次评估时，路径组的依从性目标达成率均显著更高：1个月时（71.2% vs. 44.6%；RR，1.60；P = 0.002），3个月时（68.5% vs. 39.2%；RR，1.75；P < 0.001），6个月时（63.0% vs. 33.8%；RR，1.86；P < 0.001），12个月时（69.9% vs. 44.6%；RR，1.57；P = 0.002），18个月时（64.4% vs. 39.2%；RR，1.64；P = 0.001），以及24个月时（60.3% vs. 36.5%；RR，1.65；P = 0.004）。
在通路组中，治疗持续性也更优。在12个月时，持续用药覆盖率显著更高（74.0% vs. 55.4%；RR, 1.34；P = 0.014），18个月时（65.8% vs. 44.6%；RR, 1.47；P = 0.009）和24个月时（60.3% vs. 37.8%；RR, 1.60；P = 0.004）亦如此。通路组的中位治疗中断时间更长（17.8 [11.4–24.0] vs. 12.1 [6.8–19.6] 个月；P = 0.003），且在24个月内中断治疗的参与者比例更低（39.7% vs. 62.2%；RR, 0.64；P = 0.006）。
骨密度变化
骨密度（BMD）的变化总结于图5A，该图展示了腰椎、全髋关节和股骨颈部位24个月骨密度变化值（ΔBMD）的分布情况。在12个月时，通路组和常规护理组分别有49名和37名参与者的配对DXA测量数据可用于纵向分析；在24个月时，两组分别有45名和34名参与者具备可用数据。两组在任何骨骼部位的基线BMD值之间均无显著差异（表5）。
在12个月时，路径组受试者在腰椎骨密度（+0.024 ± 0.036 vs. +0.011 ± 0.039 g/cm2；组间差异为0.013 g/cm2；P = 0.031）和全髋骨密度（+0.014 ± 0.028 vs. +0.005 ± 0.031 g/cm2；组间差异为0.009 g/cm2；P = 0.048）方面的增幅显著更大。股骨颈骨密度的改善在数值上也是路径组更高，但组间差异无统计学意义（+0.008 ± 0.024 vs. +0.002 ± 0.026 g/cm2；组间差异为0.006 g/cm2；P = 0.110）。
在24个月时，路径组在腰椎骨密度（+0.038 ± 0.044 vs. +0.015 ± 0.048 g/cm2；组间差异，0.023 g/cm2；P = 0.006）和全髋骨密度（+0.022 ± 0.034 vs. +0.008 ± 0.037 g/cm2；组间差异，0.014 g/cm2；P = 0.018）方面仍表现出显著更大的提升。尽管路径组的股骨颈骨密度也增加更多，但组间差异未达到统计学显著性（+0.013 ± 0.029 vs. +0.004 ± 0.031 g/cm2；组间差异，0.009 g/cm2；P = 0.079）。
再骨折结局
无再骨折生存情况见图5B，该图展示了首次确诊继发性脆性骨折时间的Kaplan–Meier估计结果。在24个月的随访期间，干预路径组73名参与者中有7人（9.6%），常规护理组74名参与者中有14人（18.9%）发生至少一次确诊的再骨折。尽管干预路径组的粗发病率较低，但组间差异无统计学意义（RR，0.51；P = 0.110）。干预路径组共发生8例再骨折事件，常规护理组为16例（发病率比 [IRR]，0.50；P = 0.090），相当于每100人年中分别发生6.4和13.2次事件（率差，−6.8/100人年；P = 0.070；表6）。
事件发生时间分析结果也倾向于路径组，但由于事件数量有限，该结果被解释为探索性分析。路径组和常规护理组在12个月时无再骨折生存率的Kaplan-Meier估计值分别为95.7%和89.6%，在24个月时分别为90.1%和80.4%。未调整的Cox比例风险模型得到的风险比为0.54（95% CI，0.22–0.98；P = 0.042），log-rank检验显示组间差异具有统计学显著性（P = 0.038）。
所有确诊的再骨折均通过影像学或医疗记录进行确认。与常规护理组相比，路径组从症状报告到事件确认的时间间隔显著更短（6.8 ± 3.1 天 vs. 9.4 ± 4.7 天；平均差异为 −2.6 天；P = 0.014）。
亚组分析与敏感性分析
预先设定的亚组分析显示，根据年龄、性别、胃肠道风险类别、肾功能类别或既往脆性骨折情况，在24个月药物依从性、腰椎骨密度变化或首次后续再骨折方面均未观察到具有统计学意义的交互作用（表7）。然而，治疗效应的方向在所有亚组中总体上保持一致。
进行了敏感性分析，以考虑研究组之间在随访完成情况和双能X线吸收测定法（DXA）可用性方面的差异。符合方案分析、扩展来源的处方续取验证、多重插补以及对日历时期的调整所得出的效应估计值均与主要分析的方向一致。
在一种保守的非随机缺失情景下，随访失访的路径组参与者被归类为不依从，而常规护理组中失访者被归类为依从，此时24个月的依从性差异有所减弱，但数值上仍对路径组有利（52.1% 对比 43.2%；相对危险度，1.21；P = 0.280）。在保守的骨密度（BMD）缺失数据情景下，24个月时两组间腰椎BMD的差异减小至0.011 g/cm2（95% 可信区间，−0.002 至 0.025；P = 0.092）。类似地，在保守的再骨折事件分配情景下，风险比趋近于无效值（HR，0.78；95% 可信区间，0.39–1.56；P = 0.480）。
临界点分析表明，若假设有至少八名失访的常规护理组参与者为依从治疗，且至少六名失访的路径组参与者为不依从治疗，则主要的依从性结果将失去统计学意义。总体而言，这些敏感性分析支持依从性结果的稳健性，同时提示骨密度（BMD）和再骨折结局的估计值对缺失结局数据的假设更为敏感。
数据可用性：
支持本研究发现的原始数据已存入 figshare 仓储，可在 https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32906351.v1 公开获取。
图1：受试者流程与分析集。 受试者筛选、排除标准、分组分配、计划随访、DXA评估时间窗，以及依从性、骨密度（BMD）和再骨折结局的分析集。请点击此处查看此图的放大版本。
图2：胃肠道耐受性调整方案流程图。（A）胃肠道风险分层。（B）安全性验证与初始方案选择。（C）随访中触发胃肠道症状及依从性不佳的情况。（D）闭环式方案优化。请点击此处查看此图的放大版本。
图3：实施保真度与关键绩效指标（KPI）阈值。（A）从出院至1个月的早期实施指标。（B）从1至6个月的中期实施指标。（C）从12至24个月的长期实施指标。定量的关键绩效指标阈值与预先规定的方案定义相对应。当未达到预设目标时，将触发纠正措施。请点击此处查看此图的放大版本。
图4：药物依从性与持续性。（A）用药覆盖天数比例（PDC）在1、3、6、12、18和24个月时的平均值。（B）治疗中断时间的Kaplan–Meier曲线。缩写：PDC = 用药覆盖天数比例（proportion of days covered）。请点击此处查看该图的高清版本。
图5：骨密度变化与再骨折无事件生存率。（A）腰椎、全髋关节和股骨颈部位骨密度自基线起24个月的变化。（B）首次确诊再骨折时间的Kaplan-Meier曲线。缩写：BMD = bone mineral density。 请点击此处查看该图的放大版本。
| 特征 | 总体，n = 147 | 护士主导路径，n = 73 | 常规护理，n = 74 | P 值 | |
| 人口统计学 | |||||
| 年龄，年 | 79.3 ± 7.8 | 79.0 ± 7.6 | 79.7 ± 8.0 | 0.56 | |
| 女性，n (%) | 104 (70.7) | 50 (68.5) | 54 (73.0) | 0.55 | |
| BMI，kg/m² | 22.6 ± 3.9 | 22.4 ± 3.8 | 22.8 ± 4.0 | 0.51 | |
| 有照护者，n (%) | 121 (82.3) | 61 (83.6) | 60 (81.1) | 0.69 | |
| 骨折及围手术期特征 | |||||
| 骨折类型，n (%) | 0.64 | ||||
| 股骨颈骨折 | 76 (51.7) | 39 (53.4) | 37 (50.0) | ||
| 转子间骨折 | 71 (48.3) | 34 (46.6) | 37 (50.0) | ||
| 手术类型，n (%) | 0.58 | ||||
| 内固定术 | 79 (53.7) | 38 (52.1) | 41 (55.4) | ||
| 关节成形术 | 68 (46.3) | 35 (47.9) | 33 (44.6) | ||
| 至手术时间，小时 | 36.8 (24.4–52.6) | 35.9 (24.0–51.8) | 37.6 (24.8–53.4) | 0.71 | |
| 住院时长，天 | 11.2 ± 4.6 | 11.0 ± 4.4 | 11.4 ± 4.8 | 0.63 | |
| 骨折前独立行走能力，n (%) | 112 (76.2) | 54 (74.0) | 58 (78.4) | 0.53 | |
| 合并症及骨骼健康状况 | |||||
| Charlson 合并症指数 | 4.1 ± 1.7 | 4.0 ± 1.7 | 4.2 ± 1.8 | 0.44 | |
| 糖尿病，n (%) | 39 (26.5) | 18 (24.7) | 21 (28.4) | 0.61 | |
| 高血压，n (%) | 96 (65.3) | 46 (63.0) | 50 (67.6) | 0.56 | |
| 慢性肾脏病，eGFR <60，n (%) | 44 (29.9) | 20 (27.4) | 24 (32.4) | 0.5 | |
| 既往脆性骨折史，n (%) | 36 (24.5) | 17 (23.3) | 19 (25.7) | 0.73 | |
| 既往抗骨质疏松治疗，n (%) | 18 (12.2) | 9 (12.3) | 9 (12.2) | 0.99 | |
| 25(OH)D，ng/mL | 18.6 ± 6.9 | 18.9 ± 7.1 | 18.3 ± 6.7 | 0.63 | |
| 校正钙，mmol/L | 2.24 ± 0.11 | 2.24 ± 0.12 | 2.23 ± 0.11 | 0.58 | |
| eGFR，mL/min/1.73 m² | 64.8 ± 18.5 | 65.7 ± 18.1 | 63.9 ± 18.9 | 0.56 | |
| 在规定时间内完成基线 DXA 检查，n (%) | 103 (70.1) | 52 (71.2) | 51 (68.9) | 0.76 | |
| 胃肠道耐受性风险特征 | |||||
| 既往胃食管反流病（GERD），n (%) | 32 (21.8) | 15 (20.5) | 17 (23.0) | 0.71 | |
| 胃炎/消化性溃疡病史，n (%) | 28 (19.0) | 13 (17.8) | 15 (20.3) | 0.69 | |
| 既往上消化道出血，n (%) | 9 (6.1) | 4 (5.5) | 5 (6.8) | 0.75 | |
| 吞咽困难或进食困难，n (%) | 14 (9.5) | 6 (8.2) | 8 (10.8) | 0.59 | |
| 无法保持直立 ≥30 分钟，n (%) | 19 (12.9) | 10 (13.7) | 9 (12.2) | 0.79 | |
| 慢性便秘，n (%) | 41 (27.9) | 19 (26.0) | 22 (29.7) | 0.62 | |
| 同时使用非甾体抗炎药（NSAID），n (%) | 34 (23.1) | 16 (21.9) | 18 (24.3) | 0.73 | |
| 同时使用抗凝药/抗血小板药物，n (%) | 58 (39.5) | 27 (37.0) | 31 (41.9) | 0.54 | |
| 质子泵抑制剂使用情况，n (%) | 67 (45.6) | 32 (43.8) | 35 (47.3) | 0.67 | |
| 胃肠道风险分类，n (%) | 0.93 | ||||
| 低风险 | 63 (42.9) | 31 (42.5) | 32 (43.2) | ||
| 58 (39.5) | 29 (39.7) | 29 (39.2) | |||
| 高风险 | 26 (17.7) | 13 (17.8) | 13 (17.6) | ||
表1：基线特征和胃肠道耐受性风险概况。 整个队列及各组的 人口统计学、骨折相关、围手术期、合并症、实验室、DXA 以及胃肠道风险变量。请点击此处下载该表格。
| 指标 | 护士主导路径，n = 73 | 常规护理，n = 74 | 效应估计 | P 值 | |
| 早期实施 ≤1 周 | |||||
| 完成入组并记录随访计划 | 67/73 (91.8%) | 24/74 (32.4%) | RR 2.83 | <0.001 | |
| 完成教育检查清单 | 65/73 (89.0%) | 29/74 (39.2%) | RR 2.27 | <0.001 | |
| 记录胃肠道耐受性风险分层 | 70/73 (95.9%) | 13/74 (17.6%) | RR 5.45 | <0.001 | |
| 治疗决策前审阅基线安全性实验室检查 | 63/73 (86.3%) | 41/74 (55.4%) | RR 1.56 | <0.001 | |
| 治疗启动与优化 | |||||
| 在1个月内启动抗骨质疏松治疗 | 54/73 (74.0%) | 31/74 (41.9%) | RR 1.76 | <0.001 | |
| 在90天内启动抗骨质疏松治疗 | 64/73 (87.7%) | 47/74 (63.5%) | RR 1.38 | 0.001 | |
| 在出院时或≤1个月内启动维生素D补充 | 61/73 (83.6%) | 48/74 (64.9%) | RR 1.29 | 0.01 | |
| 在出院时或≤1个月内启动钙补充 | 58/73 (79.5%) | 45/74 (60.8%) | RR 1.31 | 0.014 | |
| 执行基于触发因素的治疗方案优化 | 17/73 (23.3%) | 6/74 (8.1%) | RR 2.87 | 0.012 | |
| 随访期间记录胃肠道不良事件评估 | 66/73 (90.4%) | 42/74 (56.8%) | RR 1.59 | <0.001 | |
| 随访完成情况 | |||||
| 在1个月时完成随访 | 69/73 (94.5%) | 63/74 (85.1%) | RR 1.11 | 0.069 | |
| 在3个月时完成随访 | 68/73 (93.2%) | 61/74 (82.4%) | RR 1.13 | 0.046 | |
| 在6个月时完成随访 | 65/73 (89.0%) | 57/74 (77.0%) | RR 1.16 | 0.049 | |
| 在12个月时完成随访 | 62/73 (84.9%) | 50/74 (67.6%) | RR 1.26 | 0.013 | |
| 在24个月时完成随访 | 58/73 (79.5%) | 44/74 (59.5%) | RR 1.34 | 0.009 | |
| 结局指标获取 | |||||
| 在12个月时完成DXA检查 | 60/73 (82.2%) | 41/74 (55.4%) | RR 1.48 | <0.001 | |
| 在24个月时完成DXA检查 | 55/73 (75.3%) | 38/74 (51.4%) | RR 1.47 | 0.003 | |
| 在12个月时达到依从性目标 | 51/73 (69.9%) | 33/74 (44.6%) | RR 1.57 | 0.002 | |
| 在24个月时达到依从性目标 | 44/73 (60.3%) | 27/74 (36.5%) | RR 1.65 | 0.004 | |
表2：实施保真度、随访完成情况和结局指标捕获。 路径流程完成情况、治疗启动、补充干预、基于触发的优化、随访、DXA数据捕获以及依从性目标达成情况。请点击此处下载该表格。
| 变量 | 总体，n = 147 | 护士主导路径，n = 73 | 常规护理，n = 74 | P 值 | |
| 90 天内启动的初始抗骨质疏松治疗方案，n (%) | 0.003 | ||||
| 口服双膦酸盐 | 49 (33.3) | 18 (24.7) | 31 (41.9) | ||
| 非口服抗吸收治疗 | 58 (39.5) | 37 (50.7) | 21 (28.4) | ||
| 促骨形成治疗 | 6 (4.1) | 4 (5.5) | 2 (2.7) | ||
| 90 天内未启动任何抗骨质疏松药物 | 34 (23.1) | 14 (19.2) | 20 (27.0) | ||
| 治疗启动时间（天） | 28.6 (13.2–55.4) | 21.8 (10.6–43.7) | 36.9 (16.1–63.2) | 0.021 | |
| 随访期间的药物暴露情况 | |||||
| 12 个月时任何抗骨质疏松药物暴露 | 109 (74.1) | 60 (82.2) | 49 (66.2) | 0.028 | |
| 24 个月时任何抗骨质疏松药物暴露 | 87 (59.2) | 50 (68.5) | 37 (50.0) | 0.024 | |
| 12 个月时维生素 D 补充 | 118 (80.3) | 63 (86.3) | 55 (74.3) | 0.067 | |
| 12 个月时钙补充 | 103 (70.1) | 55 (75.3) | 48 (64.9) | 0.17 | |
| 随访期间胃肠道不良事件 | |||||
| 报告的任何胃肠道症状 | 52 (35.4) | 21 (28.8) | 31 (41.9) | 0.094 | |
| 中至重度胃肠道症状 | 23 (15.6) | 8 (11.0) | 15 (20.3) | 0.12 | |
| 需额外用药处理的胃肠道症状 | 27 (18.4) | 10 (13.7) | 17 (23.0) | 0.14 | |
| 转换与停药动态 | |||||
| 24 个月内任何治疗方案转换 | 29 (19.7) | 19 (26.0) | 10 (13.5) | 0.049 | |
| 因胃肠道不耐受触发的转换 | 18 (12.2) | 12 (16.4) | 6 (8.1) | 0.12 | |
| 因依从性风险触发的转换 | 11 (7.5) | 8 (11.0) | 3 (4.1) | 0.12 | |
| 暂时中断 >30 天 | 24 (16.3) | 9 (12.3) | 15 (20.3) | 0.19 | |
| 24 个月内永久停药 | 49 (33.3) | 19 (26.0) | 30 (40.5) | 0.063 | |
| 24 个月内与胃肠道相关的停药 | 14 (9.5) | 4 (5.5) | 10 (13.5) | 0.11 | |
表3：治疗模式、胃肠道不良事件以及转换或停药情况。 初始治疗方案选择、治疗开始时间、药物暴露、胃肠道症状、治疗方案转换、治疗中断以及随访期间的停药情况。请点击此处下载该表格。
| 结局 | 时间点 | 护士主导路径 | 常规护理 | 效应估计值 | P 值 |
| n = 73 | n = 74 | ||||
| PDC | 1 个月 | 0.83 ± 0.14 | 0.72 ± 0.18 | 均值差 0.11 | <0.001 |
| PDC | 3 个月 | 0.82 ± 0.15 | 0.69 ± 0.19 | 均值差 0.13 | <0.001 |
| PDC | 6 个月 | 0.80 ± 0.17 | 0.66 ± 0.21 | 均值差 0.14 | <0.001 |
| PDC | 12 个月 | 0.78 ± 0.19 | 0.61 ± 0.23 | 均值差 0.17 | <0.001 |
| PDC | 18 个月 | 0.76 ± 0.20 | 0.58 ± 0.24 | 均值差 0.18 | <0.001 |
| PDC | 24 个月 | 0.74 ± 0.21 | 0.55 ± 0.25 | 均值差 0.19 | <0.001 |
| 达到依从性目标 (n%) | 1 个月 | 52/73 (71.2) | 33/74 (44.6) | RR 1.60 | 0.002 |
| 达到依从性目标 (n%) | 3 个月 | 50/73 (68.5) | 29/74 (39.2) | RR 1.75 | <0.001 |
| 达到依从性目标 (n%) | 6 个月 | 46/73 (63.0) | 25/74 (33.8) | RR 1.86 | <0.001 |
| 达到依从性目标 (n%) | 12 个月 | 51/73 (69.9) | 33/74 (44.6) | RR 1.57 | 0.002 |
| 达到依从性目标 (n%) | 18 个月 | 47/73 (64.4) | 29/74 (39.2) | RR 1.64 | 0.001 |
| 达到依从性目标 (n%) | 24 个月 | 44/73 (60.3) | 27/74 (36.5) | RR 1.65 | 0.004 |
| 持续用药 (n%) | 6 个月 | 63/73 (86.3) | 55/74 (74.3) | RR 1.16 | 0.069 |
| 持续用药 (n%) | 12 个月 | 54/73 (74.0) | 41/74 (55.4) | RR 1.34 | 0.014 |
| 持续用药 (n%) | 18 个月 | 48/73 (65.8) | 33/74 (44.6) | RR 1.47 | 0.009 |
| 持续用药 (n%) | 24 个月 | 44/73 (60.3) | 28/74 (37.8) | RR 1.60 | 0.004 |
| 停药时间（月） | 总体 | 17.8 (11.4–24.0) | 12.1 (6.8–19.6) | 中位数差 5.7 | 0.003 |
| 24 个月内停药 (n%) | 总体 | 29/73 (39.7) | 46/74 (62.2) | RR 0.64 | 0.006 |
表4：长期药物依从性与持续性。 平均PDC、PDC≥0.80的达成情况、持续治疗覆盖、停药时间及24个月停药率。请点击此处下载该表格。
| 解剖部位 | 时间点 | 护士主导路径 | 常规护理 | 组间变化差异 | P 值 |
| 腰椎 L1–L4, g/cm² | 基线 | 0.814 ± 0.112 | 0.807 ± 0.118 | — | 0.69 |
| 腰椎 L1–L4, g/cm² | 12 个月 | 0.838 ± 0.115 | 0.818 ± 0.121 | — | 0.33 |
| 腰椎 L1–L4, g/cm² | 较基线变化 | +0.024 ± 0.036 | +0.011 ± 0.039 | 0.013 | 0.031 |
| 腰椎 L1–L4, g/cm² | 24 个月 | 0.852 ± 0.119 | 0.822 ± 0.126 | — | 0.19 |
| 腰椎 L1–L4, g/cm² | 较基线变化 | +0.038 ± 0.044 | +0.015 ± 0.048 | 0.023 | 0.006 |
| 全髋关节, g/cm² | 基线 | 0.694 ± 0.103 | 0.687 ± 0.108 | — | 0.71 |
| 全髋关节, g/cm² | 12 个月 | 0.708 ± 0.106 | 0.692 ± 0.112 | — | 0.41 |
| 全髋关节, g/cm² | 较基线变化 | +0.014 ± 0.028 | +0.005 ± 0.031 | 0.009 | 0.048 |
| 全髋关节, g/cm² | 24 个月 | 0.716 ± 0.109 | 0.695 ± 0.116 | — | 0.29 |
| 全髋关节, g/cm² | 较基线变化 | +0.022 ± 0.034 | +0.008 ± 0.037 | 0.014 | 0.018 |
| 股骨颈, g/cm² | 基线 | 0.562 ± 0.091 | 0.557 ± 0.094 | — | 0.78 |
| 股骨颈, g/cm² | 12 个月 | 0.570 ± 0.093 | 0.559 ± 0.097 | — | 0.48 |
| 股骨颈, g/cm² | 较基线变化 | +0.008 ± 0.024 | +0.002 ± 0.026 | 0.006 | 0.11 |
| 股骨颈, g/cm² | 24 个月 | 0.575 ± 0.095 | 0.561 ± 0.099 | — | 0.45 |
| 股骨颈, g/cm² | 较基线变化 | +0.013 ± 0.029 | +0.004 ± 0.031 | 0.009 | 0.079 |
表5：预先指定骨骼部位的骨密度变化。 腰椎、全髋关节和股骨颈部位在基线、12个月和24个月时的骨密度值，以及相对于基线的绝对变化和组间差异。请点击此处下载该表格。
| 结局 | 护士主导路径，n = 73 | 常规护理，n = 74 | 效应估计 | P 值 |
| 再骨折发生率 | ||||
| 发生 ≥1 次再骨折的患者数，n (%) | 7 (9.6) | 14 (18.9) | RR 0.51 | 0.11 |
| 再骨折事件总数，n | 8 | 16 | IRR 0.50 | 0.09 |
| 随访时间，人-年 | 124.7 | 121.3 | — | — |
| 发生率，每 100 人-年 | 6.4 | 13.2 | 率差 −6.8 | 0.07 |
| 事件时间分析：首次再骨折 | ||||
| Kaplan–Meier 无再骨折生存率，12 个月时，% | 95.7 | 89.6 | — | — |
| Kaplan–Meier 无再骨折生存率，24 个月时，% | 90.1 | 80.4 | — | — |
| 首次再骨折的中位时间，月 | 未达到 | 未达到 | — | — |
| 未调整的 Cox 模型 HR，路径 vs 常规护理 | — | — | 0.54 (0.22–0.98) | 0.042 |
| Log-rank 检验 | — | — | — | 0.038 |
| 首次再骨折部位 | ||||
| 经确认的首次再骨折数，n | 7 | 14 | — | — |
| 对侧髋部 | 1 (14.3) | 3 (21.4) | — | — |
| 椎体 | 3 (42.9) | 5 (35.7) | — | — |
| 远端桡骨/前臂 | 2 (28.6) | 3 (21.4) | — | — |
| 肱骨近端 | 1 (14.3) | 2 (14.3) | — | — |
| 骨盆/其他脆性骨折部位 | 0 (0.0) | 1 (7.1) | — | — |
| 事件确认质量 | ||||
| 通过影像学/记录确认的再骨折数，n/N (%) | 7/7 (100.0) | 14/14 (100.0) | — | — |
| 从症状报告至确认的时间，天 | 6.8 ± 3.1 | 9.4 ± 4.7 | 均值差 −2.6 | 0.014 |
表6：再骨折结局及事件发生时间分析。 再骨折发生率、事件计数、发病率、Kaplan-Meier 估计值、Cox 模型结果、首次再骨折部位及事件确认质量。请点击此处下载该表格。
| 分析 | 干预路径组 (n) | 常规护理组 (n) | 24个月依从性估计值 | P 交互作用 / P 值（依从性） | 24个月腰椎ΔBMD估计值 | P 交互作用 / P 值（BMD） | 首次再骨折估计值 | P 交互作用 / P 值（再骨折） |
| 预先设定的亚组分析 | ||||||||
| 总体校正模型 | 73 | 74 | RR 1.52 (1.10–2.10) | — | MD 0.021 (0.006–0.035) | — | 校正后 HR 0.56 (0.24–1.06) | — |
| 年龄 ≥ 80 岁 | 41 | 43 | RR 1.41 (0.92–2.16) | 0.62 | MD 0.020 (0.003–0.037) | 0.71 | HR 0.59 (0.22–1.23) | 0.83 |
| 年龄 < 80 岁 | 32 | 31 | RR 1.67 (1.04–2.69) | MD 0.023 (0.005–0.041) | HR 0.52 (0.17–1.18) | |||
| 女性 | 50 | 54 | RR 1.48 (1.02–2.14) | 0.74 | MD 0.022 (0.005–0.038) | 0.53 | HR 0.55 (0.21–1.11) | 0.79 |
| 男性 | 23 | 20 | RR 1.63 (0.88–3.03) | MD 0.018 (−0.002–0.039) | HR 0.62 (0.18–1.58) | |||
| 胃肠道高风险 | 13 | 13 | RR 1.76 (0.92–3.38) | 0.21 | MD 0.024 (0.001–0.048) | 0.48 | HR 0.49 (0.12–1.30) | 0.37 |
| 胃肠道低–中度风险 | 60 | 61 | RR 1.46 (1.04–2.04) | MD 0.020 (0.005–0.035) | HR 0.60 (0.25–1.20) | |||
| eGFR <60 mL/min/1.73 m² | 20 | 24 | RR 1.36 (0.80–2.33) | 0.88 | MD 0.016 (−0.004–0.036) | 0.64 | HR 0.63 (0.20–1.51) | 0.92 |
| eGFR ≥60 mL/min/1.73 m² | 53 | 50 | RR 1.58 (1.09–2.29) | MD 0.023 (0.006–0.039) | HR 0.54 (0.22–1.08) | |||
| 既往脆性骨折：是 | 17 | 19 | RR 1.50 (0.81–2.78) | 0.95 | MD 0.023 (0.000–0.047) | 0.57 | HR 0.53 (0.16–1.36) | 0.81 |
| 既往脆性骨折：否 | 56 | 55 | RR 1.53 (1.05–2.22) | MD 0.020 (0.005–0.035) | HR 0.57 (0.24–1.15) | |||
| 敏感性分析 | ||||||||
| 符合方案集分析 | 66 | 65 | RR 1.59 (1.15–2.21) | 0.006 | MD 0.022 (0.006–0.038) | 0.009 | HR 0.50 (0.20–1.03) | 0.059 |
| 扩展来源的补药记录验证 | 73 | 74 | RR 1.48 (1.10–1.99) | 0.01 | 不适用 | — | 不适用 | — |
| 多重插补法 | 73 | 74 | RR 1.50 (1.10–2.03) | 0.009 | MD 0.020 (0.004–0.036) | 0.015 | HR 0.61 (0.27–1.22) | 0.145 |
| 校正日历周期的模型 | 73 | 74 | RR 1.43 (1.04–1.96) | 0.028 | MD 0.019 (0.003–0.035) | 0.022 | HR 0.66 (0.29–1.34) | 0.225 |
| 保守的MNAR依从性情景 | 73 | 74 | RR 1.21 (0.86–1.69) | 0.28 | 不适用 | — | 不适用 | — |
| 保守的MNAR BMD情景 | 52 | 51 | 不适用 | — | MD 0.011 (−0.002–0.025) | 0.092 | 不适用 | — |
| 保守的再骨折事件归因情景 | 73 | 74 | 不适用 | — | 不适用 | — | HR 0.78 (0.39–1.56) | 0.48 |
| 临界点分析 | 73 | 74 | 若假设常规护理组中≥8例失访者依从，且干预路径组中≥6例失访者不依从，则结果为无效 | — | 比依从性终点更敏感 | — | 因事件数较少而更敏感 | — |
表7：亚组分析与敏感性分析。 针对24个月依从性、24个月腰椎骨密度变化以及首次再骨折风险的预设亚组估计值与敏感性分析。请点击此处下载该表格。
补充表1：结局定义和测量时间表。 关于依从性、持续性、骨密度（BMD）、再骨折、安全性、死亡、随访完成情况以及缺失相关结局的定义和随访时间安排。请点击此处下载该文件。
补充表 2：胃肠道风险分层与治疗方案决策规则。 胃肠道风险的操作性标准、安全性验证步骤、初始方案选择、触发应对措施及转换规则。请点击此处下载该文件。
补充表 3：依从性检查清单及关键绩效指标阈值。 依从性领域、关键绩效指标定义、分母、目标阈值、时间锚点及纠正措施。请点击此处下载该文件。
讨论
这项单中心、非随机实施研究评估了由护士主导的、根据胃肠道（GI）耐受性调整的抗骨质疏松治疗路径在老年髋部骨折手术后患者中的应用效果。在治疗过程执行和基于配药的依从性方面观察到了最一致的结果。与常规护理相比，治疗路径组在胃肠道风险分层、出院教育、安全性实验室检查评估、治疗启动、随访记录以及24个月内服药天数比例（PDC）衡量的依从性方面均更为完善。这些结果与结构化骨折后照护模式在改善继发性骨折预防措施中的作用一致20。骨密度（BMD）变化和再骨折相关事件发生时间的估计值呈有利趋势，但由于两组间双能X线吸收检测（DXA）完成率存在差异、样本量有限且再骨折事件较少，这些结果需谨慎解读。
该路径主要针对出院后骨质疏松症治疗需在急性外科治疗阶段之外启动、监测和持续进行时出现的护理缺口。老年髋部骨折患者常合并多种共病、多重用药、胃肠道脆弱性、活动能力受限以及依赖照护者等情况，这些因素均可能导致治疗延迟或中断21。通过将这些障碍转化为预设的检查点——包括胃肠道风险分级、口服给药可行性评估、安全性核查、续药监测和随访完成情况——该路径提高了骨折后骨质疏松护理的可追溯性。组间差异最大的正是这些过程指标，提示该干预措施主要通过改善医疗连续性与协调性发挥作用，而非通过引入单一治疗组分实现效果。
依从性结果与该机制一致。在随访期间，路径组的平均PDC以及达到PDC≥0.80的比例均较高，这可能反映了更早启动治疗、更积极的续药监测、照护者联系以及对漏续药或不耐受情况的预设应对措施。然而，PDC衡量的是药物的可获得性，而非确认实际服药行为22。因此，依从性结果表明药物覆盖和医疗连续性得到改善，但并不能直接证明所有剂量均已被服用。尽管使用了药房记录、外部处方证据、药品包装确认、照护者验证以及敏感性分析，仍无法完全排除未被测量的服药遗漏情况。
基于耐受性调整的治疗方案策略以临床合理的方式改变了治疗实施方式。在路径组中，口服双膦酸盐的使用率较低，而非口服抗骨吸收治疗的使用率较高，这反映了针对存在胃肠道风险因素或口服给药困难的受试者所预设的决策规则。路径组中发生更多的方案转换，但根据本方案，方案转换是对胃肠道不耐受、漏续药、治疗中断或延迟接受注射或输注的计划性纠正措施。路径组中胃肠道症状及因胃肠道问题导致的停药在数值上较低，但组间比较无统计学显著性。因此，数据支持对胃肠道相关治疗障碍的更佳识别与管理，但并未确立胃肠道不良事件的明确减少。
骨密度（BMD）结果具有支持性，但不具确证性。在12个月和24个月时，路径组的腰椎和全髋BMD增幅更大，而股骨颈的差异较小且无统计学显著性。该模式与依从性结果一致，因为通常需要持续抗骨质疏松治疗，才能观察到可测量的BMD差异23。然而，配对BMD分析仅包括具有有效连续DXA数据的受试者，而路径组的DXA完成率更高。在保守的缺失数据假设情景下，腰椎BMD差异减小，表明BMD估计结果对未完成随访DXA的受试者相关假设仍具有敏感性。
再骨折的发现需要最为保守的解释。在路径组中，至少发生一次再骨折的粗比例较低，但粗略比较未达到统计学显著性。Cox 回归和 log-rank 分析提示首次再骨折的风险较低，尽管仅有 21 名参与者经历了再骨折。这一有限的事件数量降低了估计的精确度，并增加了模型不稳定的風險。再骨折风险还受到跌倒风险、康复情况、衰弱状态、合并症、基线骨状况以及竞争性死亡风险的影响24。由于分组是根据路径实施状态而非随机化确定的，因此无法排除选择偏倚和时间混杂因素。本研究在单一中心开展，路径组更高的随访率和 DXA 检查完成率可能影响了结局的评估。总体而言，该路径具有可行性，并与更完整的诊疗流程及基于处方发放的更高依从性相关；而骨密度（BMD）和再骨折的估计结果应视为探索性。未来需要开展更大规模的多中心研究，采用随机化或阶梯楔形设计，加强依从性验证，提高 DXA 数据的完整性，并进行预先设定的竞争风险分析，以确认该路径的有效性并优化基于耐受性的决策规则25。
披露
作者声明不存在与本工作相关的竞争性财务利益或利益冲突。
致谢
作者感谢研究机构的护理人员、骨科团队及随访工作人员在患者筛选、路径实施和长期随访过程中提供的支持。作者同时感谢所有参与本研究的患者及其家属。本研究由卫生与健康局资助 中国成都龙泉驿区（项目编号：WJKY2025020）
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 25-羟基维生素D检测 | Beckman Coulter | Access 25(OH) Vitamin D Total Kit, B24838 | 在抗骨吸收治疗前进行基线维生素D评估和安全性验证。 |
| 病例报告表 | 研究机构 | 本地文件集 | 标准化收集受试者入组资格、基线特征、骨折详情、用药史、随访状态、不良事件及结局信息。 |
| 生化分析仪 | Roche Diagnostics | cobas 8000 modular analyzer series, cobas c 702 module | 检测血清钙、白蛋白、磷酸盐、肌酐、碱性磷酸酶及其他常规生化指标。 |
| 出院教育检查清单 | 研究机构 | 本地文件集 | 标准化记录药物教育内容、给药说明、警示症状、续药计划及随访安排。 |
| DXA分析软件 | GE HealthCare | enCORE软件平台 | 定义感兴趣区域、计算骨密度（BMD）以及进行连续DXA扫描结果比较。 |
| DXA骨密度仪 | GE HealthCare | Lunar iDXA | 在基线、12个月和24个月时测量腰椎、股骨颈和全髋部的骨矿物密度。 |
| 外部续药记录文件 | 外部医院/社区药房 | 不适用 | 验证外部处方、社区药房收据、药品包装或照护者提供的续药记录。 |
| 胃肠道耐受性风险检查表 | 研究机构 | 本地文件集 | 记录胃肠道症状、胃肠道疾病史、吞咽能力、能否保持直立体位、存在胃肠道风险的药物使用情况、便秘及多重用药情况。 |
| 医院电子病历系统 | 研究医院 | 本地机构EMR/HIS系统 | 提取入院数据、手术数据、实验室检查结果、出院处方、门诊记录及住院事件信息。 |
| 医院药房发药系统 | 研究医院 | 本地机构药房信息系统 | 提取出院处方、门诊续药日期、发放数量及药物供应信息，用于计算药物持续使用率（PDC）。 |
| 免疫分析仪 | Beckman Coulter | Access 2 Immunoassay System | 用于检测血清25-羟基维生素D的分析平台。 |
| 药物依从性工作表 | 研究机构 | 本地电子表格模板 | 计算药物持续使用率（PDC）、续药间隔、中断持续时间、治疗持续状态及多来源敏感性分析。 |
| 安全数据采集平台 | REDCap Consortium / 研究医院 | REDCap或本地机构EDC系统 | 实现数据录入、审计追踪、基于角色的访问控制、疑问处理及分析数据集导出。 |
| 统计分析软件 | IBM | IBM SPSS Statistics 27.0 | 用于描述性统计、基线比较及质量控制分析。 |
| 统计分析软件 | R Foundation for Statistical Computing | R, 版本记录于分析日志中 | 进行回归分析、混合效应模型、Kaplan–Meier曲线分析、Cox模型、竞争风险模型、多重插补及敏感性分析。 |
| 结构化随访脚本 | 研究机构 | 本地文件集 | 在1周、1个月、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时进行电话或门诊随访。 |
| 触发-响应日志 | 研究机构 | 本地文件集 | 记录胃肠道不耐受、漏续药、治疗中断、治疗方案重新评估、转换决策及纠正措施。 |
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