急性胰腺炎中多器官功能障碍综合征的可重复性入院生化-凝血评分方案

摘要

本文介绍了一种用于急性胰腺炎患者多器官功能障碍综合征早期风险分层的队列构建、实验室检测标准化、惩罚模型开发、验证及床旁评分构建的实验方案。

摘要

急性胰腺炎中多器官功能障碍综合征的早期识别仍然困难，因为器官功能恶化可能在常规严重程度评估完成之前就已发生。本文介绍了一种可重复的方案，用于开发、验证并应用基于入院24小时内常规实验室检测结果的生化-凝血综合评分。选择多器官功能障碍综合征作为主要终点，因其反映了多个器官系统的临床显著性功能障碍，并可直接指导早期监测强度、升级治疗计划以及重症监护资源的分配。该方案涵盖多中心队列构建、入组资格筛选、终点裁定、实验室单位标准化、缺失数据处理、预测因子标准化、惩罚回归模型构建、留出验证、评分构建、与现有严重程度评分的比较基准分析以及敏感性分析。在模型构建过程中保留连续型实验室变量以减少信息丢失，仅在将最终模型转化为临床可用的床旁评分时使用具有临床可解释性的分类方式。操作过程中的关键检查点包括队列构建确认、缺失数据阈值评估、锁定的预处理规则、模型选择结果、验证结果以及最终评分的解读。通过此工作流程，可将常规检测的生化与凝血标志物整合为一种结构化的入院风险分层工具，用于急性胰腺炎相关多器官功能障碍综合征的预测。该评分旨在支持更密切的观察、重复实验室检测以及器官支持通路的准备工作，但应作为临床判断和现有严重程度评估框架的补充，而非替代。

引言

急性胰腺炎是一种常见的消化系统急症，其临床病程从轻度、自限性炎症到快速进展并伴有器官功能障碍的重症疾病不等。目前的严重程度评估通常依据修订版亚特兰大分类标准，该标准根据局部并发症、全身并发症以及器官衰竭的存在与否和持续时间来定义疾病严重程度¹。在住院早期，床旁评分系统也被用于支持风险评估和治疗升级决策。急性胰腺炎严重程度床旁指数利用发病最初24小时内可获得的五个变量，用于估计住院期间死亡风险²。近期的临床指南继续强调对重症疾病的早期识别、反复再评估、适当的液体复苏、器官支持计划以及及时升级治疗³。

在常规临床实践中，早期风险评估仍然较为困难。急性胰腺炎的炎症反应变化迅速，一些传统的评分系统需要多次测量、入院后才逐渐显现的生理学参数，或在初次临床就诊时可能无法获得的影像学结果⁴。因此，风险分层可能因采样时间、当地工作流程和治疗路径的不同而发生变化。这些不确定性可能导致对低风险患者进行不必要的强化监测或干预，而病情迅速恶化的患者则可能延误升级治疗。近期一项关于急性胰腺炎严重程度预测的综述指出，临床评分和单个生物标志物的性能在不同患者人群、疾病严重程度分布以及评估时间窗之间存在差异⁵。

最近的大多数预测研究尝试使用入院后24小时内收集的变量，通常以持续性器官衰竭或重症急性胰腺炎作为目标结局。这种方法在临床上具有实用性，但许多已发表的模型仍受限于单中心设计、验证不充分，以及对数据预处理和缺失数据处理方法报告不足⁶。对于预测模型而言，透明报告尤为重要，因为纳入标准、预测因子定义、样本量、缺失数据处理、模型构建决策以及验证流程会直接影响结果的可重复性和临床解释⁷。一种基于入院数据的方法若要在不同医疗机构间通用，应依赖常规可获取的检测指标，明确定义单位转换流程，说明实验室数值如何标准化，并在模型拟合前明确说明不完整的预测因子值如何处理。

生化指标和凝血异常均与急性胰腺炎早期病情恶化相关。炎症激活、内皮损伤、血液浓缩、肾灌注不足以及微循环障碍可能在早期即出现，并导致器官功能障碍。凝血系统的激活与炎症反应密切相关，急性胰腺炎相关性凝血病已被描述为持续性器官衰竭和不良预后发展过程的一部分⁸。D-二聚体也被报道为入院时与器官衰竭、局部并发症、入住重症监护病房及死亡率相关的标志物⁹。然而，凝血指标常被单独解读，而未在结构化的入院诊疗流程中与常规生化指标联合应用。

在本方案中，选择多器官功能障碍综合征作为主要终点，因为它代表了多个器官系统出现具有临床意义的功能障碍。尽管持续性器官衰竭仍是急性胰腺炎严重程度分类的核心依据，但多器官功能障碍综合征更贴近临床实际的收治判断问题：即患者是否可能需要更密切的监测、反复的实验室评估、器官支持准备或重症监护资源。该终点还允许将生化和凝血指标的改变与更广泛的全身性恶化模式相关联，而非局限于单一器官的结局进行评估。

本文介绍了一种可重复的入院生化-凝血评分方案，用于急性胰腺炎患者多器官功能障碍综合征的早期风险分层。该方案采用入院24小时内获得的常规实验室指标，对单位进行标准化统一，并规范缺失数据的处理方法，通过惩罚模型构建方法开发模型，最终将模型转化为临床可解读的综合评分。该方案的目的并非取代临床判断或现有的严重程度评估体系，而是提供一种透明、可复制的工作流程，帮助医疗机构将入院时的实验室数据整理为具有临床指导意义的风险信息。

方案

本研究方案经嘉兴学院附属嘉善县第一人民医院人类生物医学研究伦理委员会批准（批准号：2026 研究批准号 005；受理号：LW2026004；批准日期：2026 年 1 月 13 日）。由于本项回顾性研究使用的是去标识化的临床数据，因此豁免了个人知情同意的要求。在分析前，已删除姓名、医院识别编号、电话号码、住址和身份证号码等直接标识信息。数据处理遵循机构的数据保护要求以及《赫尔辛基宣言》¹⁰。

研究设计与多中心队列构建
本项回顾性多中心队列研究利用入院时的生化和凝血指标数据，建立了一种可重复的评分流程，用于急性胰腺炎（AP）患者早期多器官功能障碍综合征（MODS）的风险分层。AP的诊断依据以下三项标准中的至少两项：典型的腹痛、血清淀粉酶或脂肪酶水平达到正常上限的三倍以上，或符合AP的影像学表现。基线时间窗定义为入院后的最初24小时。对于每一项实验室预测指标，均采用该时间窗内最早符合条件的数值。在首次记录到MODS发作之后获得的数值，不用于预测模型的构建。

采用统一的筛选日志、入组标准核对清单、数据字典和终点裁定表格，对2023年1月1日至2025年12月20日期间来自参与中心的连续急性胰腺炎（AP）住院患者进行筛选。筛选日志记录了总共筛查的入院人数、重复入院、因AP诊断未确诊而排除的病例、年龄小于18岁、慢性胰腺炎、与胰腺恶性肿瘤相关的胰腺炎、入院时间不可靠、24小时实验室数据不可获取、终点记录不完整，以及最终纳入分析的队列。锁定后的筛选日志用于生成图1。在分析前，已将图1 中的患者数量与最终分析数据集进行核对。

分析队列锁定后，患者按7:3的比例被分配至训练队列和独立验证队列。队列划分使用R 4.3.2版本中的caret包（版本6.0-94）完成，随机种子固定为20260420。分层抽样依据MODS状态和研究中心进行。若各队列间研究中心分布差异超过5个百分点，则采用研究中心与MODS状态联合分层。队列分配结果在模型拟合前保存，之后不再修改。预处理规则、缺失值填补设置、模型调参、系数估计、评分构建及截断值选择均仅基于训练队列得出。独立验证队列仅用于锁定模型的评估。

纳入标准与入组流程
符合条件的患者为年龄≥18岁的成人，确诊为急性胰腺炎（AP），有可追溯的住院时间，在入院后24小时内至少进行过一次生化或凝血功能实验室检查，并具备完整的院内病历资料以供终点事件判定。若无法确诊AP、存在慢性胰腺炎或胰腺恶性肿瘤相关性胰腺炎，或首次住院时间无法可靠重建，则排除该患者。对于转院患者，若跨机构间无法追溯首次住院时间、首次实验室采样时间或早期器官功能障碍状态，亦予以排除。在研究期间同一患者多次入院的情况下，仅保留首次符合纳入标准的住院记录。每例被排除的病例均记录一个主要排除原因。

结局与终点事件裁定
主要结局为住院期间的多器官功能障碍综合征（MODS），定义为住院期间两个或以上器官系统出现功能障碍。器官功能障碍的评估依据电子病历中的呼吸、心血管、肾脏、肝脏、凝血及神经系统记录。在模型建立之前，各研究中心均采用相同的预先指定的器官系统标准，用于终点事件裁定的操作标准详见补充表1。

两名经过培训的评审员独立评估了每份去标识化的病历，所依据的资料包括入院记录、病程记录、重症监护室记录、操作记录、实验室报告、生命体征记录以及出院小结。裁决表记录了患者研究编号、受累器官系统、来源记录、发病日期和时间、支持性的实验室或生理学数值、评审员判断以及最终裁决状态。评审员之间达成一致的结果即被接受为最终结论；存在分歧时，由第三位高级评审员进行裁决。次要结局包括入住重症监护室、有创或无创机械通气、肾脏替代治疗、住院期间死亡、感染性坏死或引流操作，以及住院时间。住院时间的计算方式为出院日期减去入院日期再加1天。

入院时的候选预测因子
候选预测因子仅限于入院后24小时内可获得的常规检测指标。在24小时时间窗内重复检测的结果，保留最早符合条件的数值。生化指标包括白细胞计数、C反应蛋白、有检测结果时的降钙素原、乳酸、葡萄糖、总钙、血尿素氮、肌酐、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白和乳酸脱氢酶。凝血相关指标包括血小板计数、凝血酶原时间、凝血酶原时间-国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原和D-二聚体。

收集了用于病例组合描述和基准评分计算的基线临床变量。这些变量包括年龄、性别、体重指数、症状出现至入院时间、急性胰腺炎病因、吸烟状况、既往胰腺炎病史、合并症、入院时心率、平均动脉压、全身炎症反应综合征状态、急性胰腺炎严重程度床旁指数评分、急性生理与慢性健康状况评估II评分以及序贯器官衰竭评估评分。当凝血酶原时间和凝血酶原时间国际标准化比值均可用时，建模使用凝血酶原时间国际标准化比值，而凝血酶原时间保留用于描述性报告。提取文件中每条记录对应一次住院，包含中心代码、患者研究代码、入院时间、采样时间、原始值、原始单位、标准化值、标准化单位、来源表及缺失标志。

各中心间的实验室检测标准化
所有实验室检测变量在分析前均转换为预设的目标单位：白细胞计数和血小板计数，10⁹/L；C反应蛋白，mg/L；降钙素原，ng/mL；乳酸、葡萄糖、总钙和血尿素氮，mmol/L；肌酐和总胆红素，µmol/L；丙氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶，U/L；白蛋白和纤维蛋白原，g/L；凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间，秒；凝血酶原时间-国际标准化比值，无量纲比值；D-二聚体，mg/L 纤维蛋白原当量单位。以 µg/mL 纤维蛋白原当量单位报告的 D-二聚体数值通过 1:1 的数值换算转换为 mg/L 纤维蛋白原当量单位。以 D-二聚体单位（D-dimer units）报告的数值仅在本地实验室提供经验证的换算系数时进行转换；未提供经验证换算系数的数值在建模时视为缺失值。

在合并数据前，对每个中心的报告单位、参考范围、检测记录和分析仪备注进行了审核。标准化文件保留了原始单位、目标单位、转换规则以及负责核查转换的审核人员信息。在主要分析中，实验室数值未根据各中心特定的参考范围进行标准化，因为评分旨在使用绝对的临床数值。在填补和敏感性分析过程中保留了中心代码。对于非负性检测出现的负值、单位不兼容、时间戳超出24小时窗口期以及源记录不支持的数值，均予以标记。仅当源记录确认存在转录错误或单位转换错误时，才对数值进行修正；否则，将其设为缺失值。

数据预处理与缺失数据处理
在模型拟合前，按变量、研究中心和MODS状态对缺失情况进行汇总。若候选预测因子的整体缺失率超过30%，或在任一单一研究中心的缺失率超过50%，则在模型构建中予以排除。若患者的候选预测因子中缺失比例超过40%，或主要结局无法判定，则该患者被排除在建模数据集之外。

连续型预测变量在开发队列中基于第1和第99百分位数进行缩尾处理。相同的阈值被应用于独立验证队列。验证数据中不再重新估算这些阈值。经过缩尾处理后偏度仍大于2的变量采用自然对数转换；对于可能包含零值的变量，使用log(x + 0.01)进行转换。连续型预测变量使用开发队列的均值和标准差进行标准化，相同的参数也应用于验证数据。

采用 R 语言中的 mice 软件包（版本 3.16.0）通过链式方程进行多重插补。每个数据集生成 20 个插补数据集，每数据集迭代 20 次。连续变量使用预测均值匹配法，二分类变量使用逻辑回归，名义分类变量使用多项逻辑回归。插补模型中包含候选预测因子、中心代码、队列指示符以及 MODS 状态，用于模型构建。验证结果未用于修改预处理规则、变量入选标准或阈值。当报告回归估计值时，采用 Rubin 法则进行合并。预测指标在每个插补数据集中分别计算，并以合并估计值或中位数估计值及相应范围进行汇总。预先设定两项敏感性分析：完整病例分析，使用无最终模型预测因子缺失的患者数据；基线值分析，采用 24 小时内最差的合格实验室检测值而非最早值。

统计分析与模型构建
在模型构建队列和独立验证队列中分别总结基线特征。连续变量以均值 ± 标准差或中位数（四分位间距）表示，分类变量以例数（百分比）表示。比较发生与未发生多器官功能障碍综合征（MODS）患者入院时的生化及凝血指标。连续变量采用 Student t 检验或 Wilcoxon 秩和检验，分类变量采用卡方检验或 Fisher 精确检验。这些 P 值仅用于描述性分析，不单独用于预测因子的筛选。

模型开发仅限于开发队列。由于事件数量有限且实验室预测变量之间存在相关性，为减少过拟合，主要采用惩罚性逻辑回归模型。该模型使用 R 4.3.2 版本中的 glmnet 4.1-8 版本包进行拟合，分布族设定为二项分布，预测变量经过标准化处理，并采用最小绝对收缩与选择算子（LASSO）惩罚方法（alpha = 1）。通过重复10次的10折交叉验证进行惩罚参数调优，随机种子固定为20260420。惩罚参数的选择依据“一标准误规则”。保存了系数路径、交叉验证误差值、选定的惩罚参数以及保留的预测变量。分析流程见图2。本方案中使用的软件、统计包、数据库系统和实验室平台列于材料表中。

在经过惩罚性筛选后，未将未惩罚的逻辑回归作为主要推断模型。若报告比值比以用于临床解释，则将其标注为筛选后描述性估计值。使用受试者工作特征曲线下面积评估区分度，并采用 pROC 软件包 1.18.5 版本中的 DeLong 方法计算 95% 置信区间。校准度通过校准截距、校准斜率、Brier 得分及校准图进行评估。在开发队列中，采用含 1,000 次重复的自助法重采样来估计经乐观校正后的模型性能。决策曲线分析未保留在修订后的分析集中；因此， manuscript 中删除了关于临床净收益的结论。

评分的推导与解读
基于入院时生化与凝血指标的积分式综合评分，是根据锁定的惩罚模型系数推导得出。模型拟合过程中使用的是连续性变量。仅在模型最终确定后，为便于床旁计算，才引入分类阈值。这些阈值依据既定的临床参考范围、实验室常用的异常阈值，或在验证前于开发队列中根据系数确定的切点来选定。阈值未在验证队列中进行优化。

根据锁定系数的方向和相对大小分配整数分值。分值越高，提示实验室指标异常越严重。总分通过将保留的各组分分值相加计算得出。预设的风险等级仅用于风险分层，不用于定义多器官功能障碍综合征（MODS）。该评分旨在识别可能需要更密切观察、重复实验室检查或启动器官支持通路准备的患者。该评分并非作为独立的诊断标准、抗凝治疗的触发条件，也不能替代临床医生的重新评估。

保留验证与基准评估
将锁定的预处理规则、填补结构、缩尾处理阈值、标准化参数、模型系数、评分规则和预设的截断值应用于保留验证队列。未进行进一步的预测变量筛选、模型重新拟合、系数再校准或阈值优化。验证性能通过区分度、校准度、Brier得分、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值进行总结。

在数据可获取的情况下，采用相同的入院时间窗计算已建立的严重程度评估工具，包括急性胰腺炎床旁严重程度指数、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ、序贯器官衰竭评估评分、Ranson评分、无害性急性胰腺炎评分以及全身炎症反应综合征标准。比较分析使用了相同的终点指标、分析人群和验证框架。配对的曲线下面积比较采用DeLong检验进行。

所有验证图和按评分分层的图均基于锁定的分析数据集生成。在制图前，已根据最终分析队列、开发队列、独立验证队列或预先规定的评分分层核对每张图中各图示部分的样本量。针对高维组学、生态计数数据或差异丰度分析设计的可视化方法未用于常规临床检验数据。

结果

队列特征与基线可比性
共纳入300例急性胰腺炎患者进入最终分析队列。根据预先设定的7:3分层保留拆分方法，将210例患者分配至开发队列，90例患者分配至保留验证队列。所有纳入患者均在入院后24小时内具有合格的生化和凝血指标检测结果。

基线特征见表1。开发队列与保留验证队列在年龄（54.0年 ± 16.4年 vs 55.3年 ± 15.2年，P = 0.486）、性别分布（男性：61.9% vs 61.1%，P = 0.898）、体重指数（25.0 [22.6–27.9] kg/m² vs 24.7 [22.2–27.5] kg/m²，P = 0.293）、症状出现至入院时间（13.2 [7.1–22.6] h vs 12.8 [6.8–21.7] h，P = 0.612）以及急性胰腺炎病因（P = 0.931）方面相似。合并症、入院时生命体征、全身炎症反应综合征状态、急性胰腺...

讨论

急性胰腺炎相关多器官功能障碍综合征（MODS）可能在入院后短时间内发生，尤其是在伴有早期全身性炎症、内皮损伤、组织灌注受损和代谢不稳定的患者中。本方案的设计围绕这一入院窗口期展开，因为最初的24小时通常决定了患者是继续接受普通病房观察，还是需要更密切的再评估、加强监测或启动器官支持通路的准备。研究结果表明，将常规可获得的生化和凝血指标通过一个固定且可重复的建模流程进行处理后，可整合为一个可用于急性胰腺炎早期MODS风险分层的可解释评分系统¹¹。该方法与临床现实一致，即单一生物标志物或延迟的严重程度分类可能无法充分捕捉高危急性胰腺炎患者早期出现的全身性恶化模式¹²。

将生化指标与凝血指标联合应用的生物学依据在临床上具有合理性。重症急性胰腺炎并非由单一孤立通路驱动；在疾病早期恶化过程中，全身性炎症、内皮细胞活化、毛细血管渗漏、肾灌注不足、凝血系统激活以及微循环障碍可能相互促进。所保留的生化预测因子反映了这一多轴心过程。白蛋白降低可能提示与炎症相关的血管渗漏及生理储备下降，而血尿素氮和肌酐升高...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
名称	公司名称	目录编号 / 网址	备注
R 统计软件	R Foundation for Statistical Computing	版本 4.3.2 https://www.r-project.org/	用于数据预处理、模型开发、验证及图表生成的统计计算环境。
caret R 软件包	CRAN / Max Kuhn	版本 6.0-94 https://cran.r-project.org/package=caret	使用 createDataPartition 进行分层的 7:3 模型开发与留出验证集划分。
glmnet R 软件包	CRAN / glmnet 作者	版本 4.1-8 https://cran.r-project.org/package=glmnet	用于具有二项分布族和 alpha = 1 的 LASSO 惩罚逻辑回归。
mice R 软件包	CRAN / amices 项目	版本 3.16.0 https://cran.r-project.org/package=mice	使用链式方程进行多重插补，生成 20 个插补数据集，迭代 20 次。
pROC R 软件包	CRAN / pROC 作者	版本 1.18.5 https://cran.r-project.org/package=pROC	用于 ROC 分析、AUC 估计、置信区间计算以及 DeLong 比较。
cobas 8000 模块化分析仪系列	Roche Diagnostics	05641446001 / SYS_128 https://diagnostics.roche.com/global/en/products/systems/cobas-8000-analyzer-series-sys-128.html	用于生化和免疫化学检测。提交前请根据参与实验室记录核对分析仪型号和目录信息。
XN-1000 自动血液分析仪	Sysmex Corporation	型号 XN-1000 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hematology/xn-series/xn-1000	用于获取全血细胞计数变量，包括白细胞和血小板计数。提交前请根据参与实验室记录核对。
CS-5100 自动血液凝固分析仪	Sysmex Corporation	型号 CS-5100 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hemostasis/sysmex-cs-5100	用于凝血变量检测，包括 PT、APTT、纤维蛋白原和 D-二聚体。提交前请根据参与实验室记录核对。
ABL90 FLEX PLUS 血气分析仪	Radiometer Medical ApS	型号 ABL90 FLEX PLUS https://www.radiometer.com/en/products/blood-gas-testing/abl90-flex-plus-blood-gas-analyzer	若使用该平台，则用于乳酸测定。提交前请根据参与实验室记录核对。
电子病历系统	参与医院	机构特有；不适用	用于提取入院记录、病程记录、ICU 记录、操作记录、生命体征及出院记录。如有具体供应商和系统名称，应予以替换。
实验室信息系统	参与医院	机构特有；不适用	用于提取实验室时间戳、原始数值、单位及标准化数据。如有具体供应商和系统名称，应予以替换。
终点事件裁定表单	研究团队	定制研究文件；不适用	由两名评审员及一名高级评审员使用，用于标准化裁定多器官功能障碍综合征（MODS）状态及发病时间。
数据字典与单位转换表	研究团队	定制研究文件；不适用	定义变量名称、目标单位、转换规则、缺失值标记、中心代码及可用于分析的数据格式。