这项单中心随机试验评估了一种使用精油和草药香囊的嗅觉干预措施在维持性血液透析患者中的应用。该干预措施与患者自评睡眠质量和焦虑改善相关，但仍需更大规模的对照研究加以验证。
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摘要
摘要
睡眠障碍和焦虑在维持性血液透析患者中较为常见，然而在常规透析治疗中，持续的非药物干预管理仍存在困难。本单中心、开放标签、平行组随机对照试验评估了联合嗅觉干预（使用一种精油制剂与一种传统中药香囊）是否与改善患者自述的睡眠质量和焦虑状况相关。共纳入88名基线匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分符合条件的患者 >2022年1月至2023年12月期间，从中国台湾永康中医医院招募了7名受试者，并通过随机数字表按1:1的比例随机分配至常规护理组或常规护理联合综合干预组。该试验未进行前瞻性注册，由于干预措施涉及气味，无法对受试者及干预实施者设盲。精油制剂由薰衣草精油、佛手柑精油和椰子油按5:3:10的比例配制，在透析期间及睡前使用；中药香囊置于枕边，每月更换一次。在基线、第7天、第15天、第1个月和第3个月时，采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和医院焦虑抑郁量表-焦虑子量表（HADS-A）评估结局指标。主要终点为第3个月时两组间PSQI总分的组间差异。第3个月时，干预组的PSQI评分低于对照组（7.8） ± 2.6 与 13.8 ± 2.5；调整至 β，-5.37；95% CI，-6.29 至 -4.45； p < 0.001）和更低的HADS-A评分（9.2 ± 2.1 与 11.8 ± 2.4；调整 β，-2.61；95% CI，-3.26 至 -1.96； p. < 0.001）。睡眠反应发生率为77.3%对比31.8%，焦虑反应发生率为68.2%对比29.5%。按时入睡的平均依从性为86.7%，透析疗程中的吸入依从性为83.4%。任何不良事件报告率为15.9%对比6.8%，无严重干预相关不良事件。这些初步研究结果尚需在更大规模的多中心对照试验中进一步验证。
引言
睡眠障碍和焦虑在维持性血液透析患者中极为普遍，是长期肾脏替代治疗中最令人困扰的非生存结局之一1。在这一人群中，睡眠质量差很少单独出现，通常是在更广泛的症状负担背景下发展而来，这些症状包括尿毒症相关不适、反复的透析安排、日常活动受限、慢性疾病不确定性以及持续的情绪压力。睡眠质量下降可损害日间功能，加重疲劳感，削弱应对能力，并降低整体生活质量2。焦虑通过增加自主神经兴奋性和认知性过度警觉，进一步加重了这种负担，可能导致入睡困难和睡眠维持困难加剧，从而形成具有临床意义的睡眠-焦虑循环3。
在常规治疗中，症状管理通常依赖睡眠卫生建议、镇静或抗焦虑药物以及一般心理支持。尽管这些方法可能提供部分缓解，但在透析人群中使用时，可能受到日间残留镇静作用、不良反应、药物相互作用顾虑、耐受性差异以及长期治疗期间可持续性有限等因素的限制4。实施的可行性也至关重要。维持性血液透析需在高度紧凑的临床流程中进行，而许多行为或心理干预措施需要专业人员、反复监督和长期随访，使其在日常透析护理中难以标准化和持续开展5。这些局限性凸显了对辅助性非药物策略的需求，这些策略应具有较低负担、患者可接受，并能在透析中心常规操作和家庭自我管理中切实可行。
芳香疗法因其无创性、易于实施，并适用于临床和家庭环境中的重复使用，作为一种辅助方法受到关注。已发表的研究表明，从精油中吸入的挥发性化合物可能与某些患者群体的放松、情绪紧张减轻以及主观睡眠改善有关，其中包括针对透析人群的有限研究6。本方案选择薰衣草和佛手柑，因为这些精油常用于以放松、焦虑和睡眠相关症状为目标的嗅觉干预；同时使用椰子油作为载体，以稀释制剂并支持安全的外用。因此，该精油制剂旨在透析期间和睡前程序中提供短期的嗅觉刺激，而非作为药理学治疗手段。
传统中药香囊是另一种具有便携性、操作负担低且可长期接触植物挥发性成分的外用干预形式。本研究中，香囊配方包含 Albizia julibrissin, 玫瑰, Artemisia argyi薄荷 Agastache rugosa, Acorus tatarinowii丁香和 白芷 这些组分的选择旨在基于传统的外用实践及其可识别的挥发性感官特性，提供稳定的芳香基底。7与短暂的吸入不同，该香囊设计为在睡眠期间持续放置于枕头附近，以在透析间隔期间维持持续的气味暴露。这种持续暴露并非旨在替代标准的睡眠或心理护理，而是提供一种可重复的结构化感官程序，且对医护人员的负担最小。
尽管精油吸入和草药香囊暴露均已用于辅助治疗，但现有证据仍较为零散。已有的研究在干预措施组成、给药方案、暴露时长、依从性管理以及结局指标测量方面存在显著差异，这限制了研究间的比较，并削弱了向可重复临床方案转化的可能性8。此前大多数研究仅集中于单一精油、单一给药方式或单一治疗环境。这对于维持性血液透析患者而言是一种局限，因为他们的症状往往同时出现在透析室和家庭环境中9。目前关于联合使用精油与草药香囊方案在维持性血液透析患者中的直接证据仍然有限，且无法从现有研究中推断出各组分的独立作用。
本试验的创新之处在于开发了一种双场景嗅觉干预方案，该方案结合了透析期间短时间暴露于精油以及睡前持续整夜使用草药香囊。该方案在组分选择、制备方法、给药时间表、依从性记录和安全性监测方面均设计为可重复操作。本研究评估了与常规护理相比，联合干预是否能更显著改善维持性血液透析患者的自评睡眠质量和焦虑状况。由于本试验为单中心、开放标签设计，且未设置安慰剂气味或注意力对照条件，因此旨在提供初步的随机证据，而非临床有效性的最终结论或作用机制的确证。
方案
本研究遵循《赫尔辛基宣言》及永康市中医院的机构要求进行10本研究于2021年获得永康市中医医院伦理委员会批准。批准文件未分配独立的批准编号。所有参与者在筛选和入组前均签署了书面知情同意书。研究人员告知参与者，参与本研究完全自愿，拒绝参与不会影响其常规透析治疗，且可在任何时间选择退出。本方案中所使用的试剂、化学品和工具列于下文 材料表.
1. 研究设计与整体工作流程
这项前瞻性、单中心、开放标签、平行组随机对照研究评估了联合嗅觉干预（使用一种精油制剂和一种传统中药香囊）是否能够改善接受维持性血液透析患者的自评睡眠质量和焦虑状况。研究参与者于2022年1月至2023年12月期间从中国台湾永康市中医医院血液净化中心招募。本试验未在公共临床试验注册平台前瞻性注册。随机试验的报告在适用情况下遵循CONSORT原则11。
在常规透析就诊期间对可能符合条件的患者进行筛选。在获得书面知情同意后，收集基线人口统计学数据、透析相关资料、用药史、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分以及医院焦虑抑郁量表-焦虑分量表（HADS-A）评分，然后进行分组。符合条件的参与者以1:1的比例随机分配至对照组或干预组。共88名参与者被随机分组，每组各44人。参与者流程见图1。
图1：研究流程图。 参与者的筛选、排除、随机分组、分配、随访及分析流程。共评估了104例患者，其中16例被排除，88例以1:1的比例随机分配至对照组或干预组。请点击此处查看此图的放大版本。
样本量的计算以第3个月的PSQI总分为主要终点指标。组间差异2.5分被认为具有临床意义。假设标准差为3.5分，双侧α水平为0.05，检验效能为80%，并预计10%的脱落率，每组至少需要40名受试者。最终确定的每组目标样本量为44名受试者。
2. 受试者招募与纳入标准
通过在常规透析过程中进行持续筛查来招募受试者。在获取知情同意之前，研究工作人员向受试者说明了研究目的、干预措施、随访安排、可能的不适、保密保护措施以及退出权利。
如果参与者接受维持性血液透析治疗至少12个月，每周维持2–4次、每次约4小时的稳定透析方案，年龄在30–65岁之间，能够配合研究操作，可独立或在标准化协助下完成问卷，基线匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）总分＞7，且在过去2周内未使用专门用于改善或改变睡眠的药物，则符合纳入条件。
排除标准包括哮喘、活动性鼻炎、嗅觉功能障碍、已知对芳香制剂或草药香囊过敏、主要血液系统疾病、严重不稳定的器质性疾病、近期手术或外伤史、严重感染、需要专科处理的急性精神不稳定状态、主要运动功能受限、重度听力或视力障碍、重度认知功能障碍，以及核心临床资料不完整。
如果受试者在随访期间停止维持性血液透析、死亡、撤回知情同意、失访，或发生严重的与透析相关的医疗事件而无法继续参与研究，则将其退出研究。退出的日期和原因将被记录。停止参与前已完成的数据保留在研究数据库中。
3. 随机化、分配隐藏与盲法
在基线评估后，使用招募前预先准备的随机数字表，将受试者按1:1的比例随机分配。随机化采用大小为四的固定区组，无分层。分配序列由未参与筛选、干预实施、结局评估、数据录入或统计分析的工作人员准备。
分组分配信息被放入按顺序编号的不透明密封信封中。在确认符合入组条件并完成基线评估后，按编号顺序打开下一个信封。在公布分组信息前，先完成基线结局评估表的填写。
由于干预措施涉及气味暴露和外部芳香应用，无法对受试者和干预实施者设盲。为减少预期偏差和报告偏差，两组均接受了标准化的说明，且在各个时间点采用相同的措辞、条目顺序和应答指导进行问卷调查。在人员允许的情况下，由不负责干预指导的工作人员核对结局表格。数据录入时使用受试者编码。在数据分析前，将组别标签重新编码为A组和B组，统计学家在组别身份还原前对设盲的数据集进行分析。
4. 对照条件与共同干预措施管理
对照组接受常规维持性血液透析护理和标准健康教育。常规护理包括按照现有计划进行透析、护理观察、血管通路护理、饮食与液体摄入指导、用药提醒以及睡眠卫生教育。睡眠卫生教育内容包括规律的睡眠时间、睡前减少刺激性活动、避免白天过度打盹、减少晚间咖啡因或浓茶摄入，以及保持安静的睡眠环境。
要求两组参与者在随访期间不要开始新的芳香疗法、香囊使用、结构化按摩、足部反射疗法、针灸、艾灸、冥想项目或其他辅助睡眠干预措施。研究期间不允许为研究目的启动镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗抑郁药和镇痛药。临床必需的药物或透析处方调整允许进行，并需记录在案。
5. 联合嗅觉干预的制备
干预措施包括在透析期间吸入一种精油制剂以及睡前外用涂抹，同时配合使用传统中药香囊进行整夜的嗅觉暴露。
精油制剂由薰衣草油、佛手柑油和椰子油按5:3:10的体积比配制而成。每批制备时，将5 mL薰衣草精油、3 mL佛手柑精油和10 mL椰子油加入密封的避光容器中，轻轻翻转混匀2分钟。混合物置于室温下，避光、避热、避湿保存，并分装至相同的棕色瓶中。每个瓶子均贴上标签，注明批次编号、制备日期、成分比例、受试者研究编号以及建议使用期限。分发记录将每位受试者与特定批次相对应。
香囊包含各6 g的 Albizia julibrissin玫瑰，薄荷，留兰香 Agastache rugosa, Acorus tatarinowii丁香， 白芷，以及 30 g 的 Artemisia argyi 干燥的材料被加工成粗粉，混合后装入尺寸为8 cm的透气棉布小袋中 × 10 cm。将袋上标注制备和更换日期，并每30天更换一次。
干预开始前，研究人员向参与者面对面讲解了油的使用方法、小袋放置、每日记录及不适症状报告等事项。首次使用在透析单元内由研究人员监督完成。
6. 透析期间及睡眠前干预措施的实施
在透析日，干预组的参与者在透析过程中使用一次精油制剂。研究工作人员将两滴制剂滴在无菌棉片上，并将其放置在距离鼻孔约5–8 cm的位置，不得接触鼻部、皮肤、血管通路部位、透析管路或黏膜。每次暴露持续45分钟。如果在45分钟内气味明显消散，可更换一次棉片；每人次透析过程中最多仅允许更换一次。工作人员需记录使用完成情况、开始与结束时间、是否更换棉片、透析疗程完成情况以及任何不适反应。
睡前，受试者共使用4滴：每侧耳后1滴，每侧足底涌泉穴1滴。随后进行15分钟轻柔的环形按摩。受试者被告知不得将油涂抹于破损皮肤、炎症区域、黏膜表面或引起不适的部位。若出现刺激、灼烧感、呼吸不适、头晕或其他明显不适，应立即停止使用并报告。
睡前将草药香囊置于枕头旁，距离头部约20–30 cm。要求受试者不得用香囊遮盖口鼻。香囊每30天更换一次。干预路径如图所示 图 2A- C.
图2：干预路径与实施时间表。 在透析期间及居家睡前进行双阶段嗅觉干预。(A) 透析过程中，将两滴精油滴于无菌棉片上，置于距离鼻孔5–8 cm处，持续吸入45分钟。(B) 睡前将共四滴精油外用于皮肤，并进行15分钟轻柔按摩。(C) 整夜将草药香囊放置于枕边，每月更换一次。请点击此处查看该图的放大版本。
受试者每日记录干预情况，包括透析期间的吸入、睡前精油涂抹与按摩、香囊使用、香囊更换以及不良症状。研究者在随访就诊或电话随访期间核查记录。若依从性下降，则启动标准化的再次指导。
7. 结果评估
主要结局指标为睡眠质量，采用匹兹堡睡眠质量指数12进行评估。PSQI 包含 18 个自报告条目，分为七个成分评分，全球总分为 0–21 分，分数越高表示睡眠质量越差。第 3 个月的 PSQI 全球总分作为主要终点指标。各成分评分被保留作为描述性的次要睡眠领域结局指标。以基线 PSQI 全球总分 > 7 定义具有临床意义的睡眠障碍，作为入组资格标准。
次要结局指标为焦虑，采用医院焦虑和抑郁量表-焦虑分量表13进行评估。HADS-A 包含 7 个项目，分量表评分范围为 0–21，评分越高表明焦虑症状越严重。
由经过培训的工作人员使用标准化脚本在基线、第7天、第15天、第1个月和第3个月进行PSQI和HADS-A评估。由于PSQI反映的是前一个月的睡眠状况，因此第7天和第15天的PSQI值被视为早期症状监测评估，而第3个月的数据用于主要的PSQI比较。
如果问卷条目缺失，工作人员将尽可能在当天与参与者核实并澄清回答。若因缺失条目过多导致总分无法可靠计算，则将该时间点的得分视为缺失，并记录在缺失数据日志中。
睡眠应答定义为PSQI总评分相较于基线至少降低3分。焦虑应答定义为HADS-A评分相较于基线至少降低2分。这些应答结局被作为次要临床应答结局进行分析。
8. 依从性与安全性监测
依从性计算公式为：观察期间完成的计划干预程序数除以预期程序数，再乘以100。依从性达标定义为完成至少80%的计划程序。每日记录与发药记录、小袋更换记录及随访联系表进行核对。
安全性监测涵盖在吸入、外用或香囊暴露期间或之后发生的头晕、头痛、恶心、皮肤刺激、主观呼吸不适及其他症状。每项事件均记录其发生时间、持续时间、严重程度、与干预措施的相关性、处理方式及结局。严重程度分为轻度、中度或重度。相关性由两名研究临床医生判定，分为无关、可能相关、很可能相关或肯定相关。严重不良事件定义为导致住院、危及生命恶化、永久停止干预措施或其他重大医学后果的事件。
9. 随访程序与数据质量控制
干预开始后第7天、第15天、第1个月和第3个月进行随访评估。允许的时间窗分别为7±2天、15±3天、30±5天和90±10天。实际评估日期已记录。
尽可能在透析期间现场发放问卷。若无法完成现场随访，则通过电话进行随访，使用与现场相同的表述和应答结构。回答由经过培训的工作人员录入，并于当日进行核对。
所有研究人员在招募前均接受了统一培训。问卷填写完成后立即进行核查。研究数据由两名经过培训的工作人员进行双人双录入，并与原始资料核对以解决差异。定期交叉核对缺失的评估、干预记录、药品发放记录、依从性记录、安全性记录及结局表格。在受试者退出或失访前收集的数据仍保留在分析数据集中。
10. 统计学分析
采用统计学软件进行统计分析。只要结局数据可获得，所有随机化参与者均被纳入意向性治疗分析。对于完成至少80%计划干预措施的参与者，还进行了符合方案集分析。
连续变量若近似服从正态分布，则以均值±标准差表示，否则以中位数及四分位间距表示。分类变量以频数和百分比表示。组间基线比较根据数据情况，对连续变量采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验，对分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。
主要终点为第3个月时组间PSQI总分的差异。采用线性混合效应模型对纵向PSQI和HADS-A结果进行分析。固定效应包括分组、时间以及分组与时间的交互作用。将受试者作为随机截距纳入模型，以校正重复测量间同一受试者数据的相关性。时间被视为一个分类的重复因子。在模型能够收敛的情况下，对重复测量采用非结构化协方差矩阵；若无法收敛，则采用一阶自回归协方差结构作为敏感性分析方案。模型通过限制性最大似然法进行估计。校正后的模型将年龄、性别、透析龄和原发性肾病作为协变量纳入。通过检查残差分布、拟合值对残差图以及影响点来评估模型假设。
在每次随访时间点均进行了应答者分析。睡眠应答定义为自基线起PSQI总分降低至少3分，焦虑应答定义为自基线起HADS-A评分降低至少2分。应答率以百分比形式报告。组间应答差异的绝对风险差值及其95%置信区间均进行了计算。当干预组的应答率高于对照组时，需治数（NNT）通过绝对风险差值的倒数计算得出；由于应答者分析为次要分析，相关数值仅作描述性解释。
在考虑了观察到的基线和随访信息后，假设缺失的结果数据为随机缺失。主要分析采用线性混合效应模型，利用所有可用的重复测量数据，未排除随访不完整的受试者。通过完全条件设定的多重插补法进行敏感性意向性治疗分析。使用分组、年龄、性别、透析时间、原发性肾病、基线匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、基线医院焦虑抑郁量表-焦虑子量表（HADS-A）以及可用的随访PSQI和HADS-A评分作为预测因子，生成了20个插补数据集。根据标准的多重插补程序对插补数据集的估计结果进行合并。
根据年龄、性别、透析龄、原发性肾病、基线PSQI严重程度和基线HADS-A严重程度进行了亚组分析。基线PSQI严重程度分为8–14和≥15两组，基线HADS-A严重程度分为< 11和≥11两组。亚组分析被视为探索性分析。当描述亚组效应时，采用组别-时间-亚组交互项进行检验，而非仅依赖亚组内的P值。
敏感性分析包括按方案分析、多重插补法意向性治疗分析、在可获得时额外调整基线疲劳相关指标的模型分析，以及排除基线PSQI值位于样本分布最高5%的参与者的分析。轨迹分析和网络分析作为探索性分析进行，未用于定义主要治疗效应。
所有统计检验均为双侧检验。p 值 < 0.05 被视为主要终点的统计学显著性水平。次要分析和探索性分析未对多重性进行校正，需谨慎解读。
结果
受试者流程与基线特征
2022年1月至2023年12月期间，共评估了104名接受维持性血液透析的患者是否符合入组条件。其中16名患者在随机分组前被排除，原因为其不符合入组标准或拒绝参与。剩余88名患者按1:1的比例随机分配，其中44名分配至对照组，44名分配至干预组。受试者流程见图1。
两组在基线人口统计学和透析相关特征方面相似。对照组与干预组的年龄相近（48.5 ± 5.2 对比 48.5 ± 5.4 岁，P = 0.968），透析龄也相似（22 [18–29] 对比 22 [18–27] 个月，P = 0.548）。两组间性别分布均衡（男性：56.8% 对比 59.1%，P = 1.000），原发性肾病的分布差异无统计学意义（P = 0.999）。基线PSQI总分在对照组与干预组之间也相似（17.1 ± 2.0 对比 17.1 ± 2.4，P = 0.885），基线HADS-A评分亦相近（12.6 ± 2.7 对比 12.7 ± 2.6，P = 0.846）。详细的基线特征见表1。
| 特征 | 对照组 | 干预组 | P 值 |
| (n = 44) | (n = 44) | ||
| 年龄，年 | 48.5 ± 5.2 | 48.5 ± 5.4 | 0.968 |
| 男性，n (%) | 25 (56.8) | 26 (59.1) | 1 |
| 透析龄，月 | 22 (18–29) | 22 (18–27) | 0.548 |
| 透析频率，次/周 | 3.0 ± 0.5 | 3.0 ± 0.5 | 0.914 |
| 透析时长，小时/次 | 4.0 ± 0.0 | 4.0 ± 0.0 | 1 |
| 体重指数，kg/m² | 22.8 ± 2.6 | 22.6 ± 2.7 | 0.724 |
| 原发性肾病，n (%) | 0.999 | ||
| 慢性肾小球肾炎 | 20 (45.5) | 20 (45.5) | |
| 糖尿病肾病 | 12 (27.3) | 12 (27.3) | |
| 高血压性肾病 | 7 (15.9) | 7 (15.9) | |
| 其他原发性肾病 | 5 (11.4) | 5 (11.4) | |
| 基线PSQI总分 | 17.1 ± 2.0 | 17.1 ± 2.4 | 0.885 |
| 基线HADS-A评分 | 12.6 ± 2.7 | 12.7 ± 2.6 | 0.846 |
表1：研究人群的基线特征。 按研究组别划分的人口学特征、透析相关特征、原发性肾病、基线匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和基线医院焦虑抑郁量表-焦虑（HADS-A）特征。数值以均值±标准差、中位数（四分位间距）或n（%）表示，视情况而定。
主要结局：PSQI 总分
采用 PSQI 总分评估睡眠质量。组间在第 3 个月时的 PSQI 总分差异为主要终点指标。基线时，各组之间的 PSQI 总分具有可比性。干预开始后，干预组在第 7 天（12.9 ± 2.6 vs. 16.3 ± 2.2，P < 0.001）、第 15 天（10.2 ± 2.7 vs. 15.6 ± 2.3，P < 0.001）、第 1 个月（7.7 ± 2.5 vs. 14.7 ± 2.4，P < 0.001）和第 3 个月（7.8 ± 2.6 vs. 13.8 ± 2.5，P < 0.001）的 PSQI 评分均低于对照组。详细的 PSQI 结局见表 2。
| 时间点 | 对照组 | 干预组 | 均数差值（干预组 − 对照组） | P 值 |
| (n = 44) | (n = 44) | |||
| 基线 | 17.1 ± 2.0 | 17.1 ± 2.4 | 0 | 0.885 |
| 第7天 | 16.3 ± 2.2 | 12.9 ± 2.6 | -3.4 | <0.001 |
| 第15天 | 15.6 ± 2.3 | 10.2 ± 2.7 | -5.4 | <0.001 |
| 第1个月 | 14.7 ± 2.4 | 7.7 ± 2.5 | -7 | <0.001 |
| 第3个月 | 13.8 ± 2.5 | 7.8 ± 2.6 | -6 | <0.001 |
| 从基线至第3个月的变化值 | -3.3 ± 2.1 | -9.3 ± 2.4 | -6.0 | <0.001 |
表2：随访期间PSQI总分结果。 基线、第7天、第15天、第1个月和第3个月的PSQI总分。分数越高表示睡眠质量越差。数据以均值 ± 标准差表示。主要终点指标为第3个月的PSQI总分。
PSQI 全局评分的纵向趋势如图所示 图3PSQI 从基线开始的改善分布情况分别在第 7 天、第 15 天、第 1 个月和第 3 个月展示于 图 4A–D分别为。变化定义为基线PSQI减去随访时PSQI，因此正值表示改善程度更大。在随访期间，干预组的中位改善程度大于对照组。
图3：按研究组别划分的纵向PSQI总分。 基线、第7天、第15天、第1个月和第3个月的平均PSQI总分。较低的分数表示更好的睡眠质量。误差条表示标准差。 请点击此处查看此图的放大版本。
图4：PSQI评分自基线起的改善分布情况。 PSQI评分改善的雨云图，分别对应于（A）第7天、（B）第15天、（C）第1个月和（D）第3个月。改善值的计算方式为基线PSQI减去随访时的PSQI；正值表示改善程度更大。请点击此处查看该图的高清版本。
采用PSQI < 7 与 PSQI ≥ 7 的临界值评估睡眠状态的转变。由于所有受试者入组时的PSQI评分均高于纳入标准，两组在随访开始时均处于睡眠障碍范围内。至第3个月时，干预组中有更大比例的受试者PSQI评分降至<7的临界值以下，高于对照组。对照组与干预组的转变模式分别见图5A和图5B。
图5：睡眠障碍状态的转变。 Sankey 图显示了从基线时由 PSQI 定义的睡眠障碍状态到第 3 个月时睡眠障碍或非障碍状态的转变情况，其中（A）为对照组，（B）为干预组。睡眠障碍定义为 PSQI ≥ 7，非障碍定义为 PSQI < 7。 请点击此处查看该图的放大版本。
次要结局：HADS-A 评分
采用 HADS-A 评估焦虑水平。对照组与干预组在基线时的 HADS-A 评分相似（12.6 ± 2.7 与 12.7 ± 2.6，P = 0.846）。在未调整的组间比较中，第7天的差异无统计学意义（11.4 ± 2.4 与 12.2 ± 2.6，P = 0.128）。在第15天（10.6 ± 2.3 与 12.1 ± 2.5，P = 0.006）、第1个月（9.9 ± 2.2 与 12.0 ± 2.5，P < 0.001）和第3个月（9.2 ± 2.1 与 11.8 ± 2.4，P < 0.001）观察到干预组具有优势。从基线至第3个月的变化值在干预组为 -3.5 ± 2.0，在对照组为 -0.8 ± 1.9（P < 0.001）。详细的 HADS-A 结局结果见表3。
HADS-A 评分的纵向趋势如图6所示。
| 时间点 | 对照组 (n=44) | 干预组 (n=44) | 平均差值（干预组 − 对照组） | P 值 |
| 基线 | 12.6 ± 2.7 | 12.7 ± 2.6 | 0.1 | 0.846 |
| 第7天 | 12.2 ± 2.6 | 11.4 ± 2.4 | -0.8 | 0.128 |
| 第15天 | 12.1 ± 2.5 | 10.6 ± 2.3 | -1.5 | 0.006 |
| 第1个月 | 12.0 ± 2.5 | 9.9 ± 2.2 | -2.1 | <0.001 |
| 第3个月 | 11.8 ± 2.4 | 9.2 ± 2.1 | -2.6 | <0.001 |
| 从基线至第3个月的变化 | -0.8 ± 1.9 | -3.5 ± 2.0 | -2.7 | <0.001 |
表3：随访期间HADS-A结果。 基线、第7天、第15天、第1个月和第3个月的HADS-A评分。评分越高，表明焦虑症状越严重。数值以均值±标准差表示。
图6：按研究组划分的HADS-A纵向评分。 基线、第7天、第15天、第1个月和第3个月的平均HADS-A评分。较低的评分表示较轻的焦虑症状。误差条表示标准差。 请点击此处查看该图的放大版本。
基于模型的纵向效应
采用校正后的线性混合效应模型分析纵向 PSQI 和 HADS-A 结果。模型包含分组、时间以及分组与时间的交互项，并对年龄、性别、透析龄和原发性肾病进行了校正。
在PSQI评分中，组别与时间的交互效应在第7天（β = -2.41，95% CI -3.21 至 -1.61，p < 0.001）、第15天（β = -3.18，95% CI -4.00 至 -2.36，p < 0.001）、第1个月（β = -4.26，95% CI -5.12 至 -3.40，p < 0.001）和第3个月（β = -5.37，95% CI -6.29 至 -4.45，p < 0.001）均有利于干预组。第3个月的校正估计值代表了基于主要模型的比较结果。
在 HADS-A 中，组别与时间的交互效应在第 7 天（β = -0.98，95% CI -1.49 至 -0.47，p < 0.001）、第 15 天（β = -1.46，95% CI -2.01 至 -0.91，p < 0.001）、第 1 个月（β = -2.05，95% CI -2.64 至 -1.46，p < 0.001）以及第 3 个月（β = -2.61，95% CI -3.26 至 -1.96，P < 0.001）均有利于干预组。完整的混合效应模型估计结果见表 4。
| 结局指标 | 时间点 | 组别与时间交互作用的校正 β 值 | 95% 置信区间 | P 值 |
| PSQI 总分 | 第 7 天 | -2.41 | -3.21 至 -1.61 | <0.001 |
| 第 15 天 | -3.18 | -4.00 至 -2.36 | <0.001 | |
| 第 1 个月 | -4.26 | -5.12 至 -3.40 | <0.001 | |
| 第 3 个月 | -5.37 | -6.29 至 -4.45 | <0.001 | |
| HADS-A 评分 | 第 7 天 | -0.98 | -1.49 至 -0.47 | <0.001 |
| 第 15 天 | -1.46 | -2.01 至 -0.91 | <0.001 | |
| 第 1 个月 | -2.05 | -2.64 至 -1.46 | <0.001 | |
| 第 3 个月 | -2.61 | -3.26 至 -1.96 | <0.001 |
表4：校正后的混合效应模型估计结果。 PSQI和HADS-A结局指标的组别与时间交互效应的校正估计值。模型包含组别、时间、组别与时间的交互项，以及年龄、性别、透析龄和原发性肾病的协变量。
临床反应
临床反应通过预先规定的应答者定义进行评估。睡眠应答定义为从基线到随访时PSQI总分至少降低3分。焦虑应答定义为从基线到随访时HADS-A评分至少降低2分。
在第7天（40.9% 对比 15.9%）、第15天（59.1% 对比 22.7%）、第1个月（70.5% 对比 27.3%）和第3个月（77.3% 对比 31.8%），干预组的睡眠应答率高于对照组。在第3个月时，绝对风险差为45.5%（95% CI，27.0% 至 64.0%），相当于估计需治疗人数为2.2。
在第7天（31.8% 对比 18.2%）、第15天（50.0% 对比 22.7%）、第1个月（61.4% 对比 27.3%）和第3个月（68.2% 对比 29.5%），干预组的焦虑缓解率也更高。在第3个月时，绝对风险差为38.7%（95% CI：19.4% 至 58.0%），相当于需治疗人数（NNT）估计值为2.6。详细的缓解率、绝对风险差及需治疗人数估计值见表5。
| 结局 | 时间点 | 对照组，n (%) | 干预组，n (%) | 绝对风险差，% (95% CI) | 估计需治人数 (NNT) |
| 睡眠应答 | 第7天 | 7 (15.9) | 18 (40.9) | 25.0 (6.9 到 43.1) | 4 |
| 第15天 | 10 (22.7) | 26 (59.1) | 36.4 (17.3 到 55.5) | 2.8 | |
| 第1个月 | 12 (27.3) | 31 (70.5) | 43.2 (24.3 到 62.0) | 2.3 | |
| 第3个月 | 14 (31.8) | 34 (77.3) | 45.5 (26.9 到 64.0) | 2.2 | |
| 焦虑应答 | 第7天 | 8 (18.2) | 14 (31.8) | 13.6 (-4.2 到 31.5) | 7.3 |
| 第15天 | 10 (22.7) | 22 (50.0) | 27.3 (8.0 到 46.5) | 3.7 | |
| 第1个月 | 12 (27.3) | 27 (61.4) | 34.1 (14.6 到 53.6) | 2.9 | |
| 第3个月 | 13 (29.5) | 30 (68.2) | 38.6 (19.4 到 57.9) | 2.6 |
表5：临床应答率及需治疗人数估算。 睡眠应答定义为PSQI总分降低≥3分，焦虑应答定义为HADS-A评分降低≥2分。绝对风险差值和需治疗人数估算值均根据组间应答率差异计算得出。
探索性关联与轨迹分析
探索性关联分析考察了PSQI各组分变化与HADS-A变化之间的关系。图7A中的弦图基于从基线到第3个月的变化得分，相应的组分水平相关性汇总见图7B。较大的睡眠领域改善往往伴随着HADS-A更大幅度的降低，尤其体现在主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠障碍和日间功能障碍方面。由于该分析为探索性且基于相关性，因此不被解释为因果关系的证据。
图7：睡眠与焦虑变化之间的探索性关联。（A）弦图，显示PSQI各组分从基线至第3个月的变化与HADS-A评分变化之间的相关性。连线表示达到显示阈值（|r| ≥ 0.30）的相关性。（B）PSQI组分变化与HADS-A评分变化的相关性汇总。本分析为探索性分析，未对多重性进行校正。请点击此处查看该图的放大版本。
对重复测量的PSQI数据进行探索性轨迹分析，识别出随时间变化的睡眠评分不同变化模式。对照组的轨迹模式见图8A，干预组的轨迹模式见图 8B。在干预组中，更常见的模式是早期下降随后维持稳定，而对照组则更多表现为轻度改善或持续性睡眠障碍。这些轨迹模式均采用描述性方式进行解读。
图8：探索性PSQI轨迹模式。 在（A）对照组和（B）干预组中，PSQI总分在基线、第7天、第15天、第1个月和第3个月期间的轨迹显示。模式通过描述性方法进行解读。请点击此处查看该图的放大版本。
亚组分析与敏感性分析
根据年龄、性别、透析龄、原发性肾病、基线匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）严重程度以及基线医院焦虑抑郁量表-焦虑分量表（HADS-A）严重程度进行亚组分析。在各个亚组中，包括按性别划分的亚组，PSQI治疗效应估计值的方向总体上相似。正式的交互作用检验未提供充分证据表明干预效果在不同性别间存在差异。由于亚组分析涉及较小的分层及多重比较，因此被视为探索性分析。
敏感性分析包括主要调整模型、按方案分析（仅限依从性≥80%的参与者）、采用多重插补法处理缺失值的意向性治疗分析、进一步调整模型，以及排除基线PSQI值位于样本分布最高5%参与者的分析。这些分析所得结果的方向与主要模型一致。亚组分析和敏感性分析结果总结于 表6中。
| 分析 | 亚组或分析集 | n | 校正 β | 95% 置信区间 | 交互作用或比较 P 值 |
| 年龄亚组 | <50 岁 | 47 | -5.45 | -6.62 至 -4.28 | 0.812 |
| ≥50 岁 | 41 | -5.28 | -6.54 至 -4.02 | ||
| 性别亚组 | 男性 | 51 | -5.3 | -6.47 至 -4.13 | 0.744 |
| 女性 | 37 | -5.49 | -6.82 至 -4.16 | ||
| 透析龄亚组 | <24 个月 | 48 | -5.42 | -6.61 至 -4.23 | 0.865 |
| ≥24 个月 | 40 | -5.31 | -6.58 至 -4.04 | ||
| 原发性肾病亚组 | 慢性肾小球肾炎 | 40 | -5.25 | -6.55 至 -3.95 | 0.692 |
| 其他肾病 | 48 | -5.46 | -6.65 至 -4.27 | ||
| 基线 PSQI 严重程度亚组 | 8–14 | 18 | -4.82 | -6.52 至 -3.12 | 0.418 |
| ≥15 | 70 | -5.51 | -6.50 至 -4.52 | ||
| 基线 HADS-A 严重程度亚组 | <11 | 23 | -5.12 | -6.70 至 -3.54 | 0.637 |
| ≥11 | 65 | -5.45 | -6.47 至 -4.43 | ||
| 敏感性分析 | 主要校正模型 | 88 | -5.37 | -6.29 至 -4.45 | 参考 |
| 按方案集，依从性 ≥80% | 82 | -5.24 | -6.20 至 -4.28 | 0.781 | |
| 多重插补 ITT 分析 | 88 | -5.31 | -6.25 至 -4.37 | 0.836 | |
| 额外校正模型 | 88 | -5.18 | -6.17 至 -4.19 | 0.702 | |
| 排除基线 PSQI 值最高的 5% | 84 | -5.09 | -6.04 至 -4.14 | 0.644 |
表6：亚组分析与敏感性分析。 针对第3个月PSQI治疗效应估计值的探索性亚组分析与敏感性分析。负的β值表示有利于干预组。由于分层样本量较小且存在多重比较，结果需谨慎解读。
依从性与安全性
对照组的随访完成率为95.5%，干预组为93.2%。在干预组中，睡前用药的平均依从性为86.7%，透析疗程中吸入治疗的依从性为83.4%。
不良事件发生率较低，且主要为轻度。干预组中有15.9%报告了任何被监测的不良症状，对照组中为6.8%（p = 0.186）。报告的事件包括轻度头晕、头痛、恶心和局部皮肤刺激。未观察到需终止干预的过敏反应，也未发现严重的与干预相关的不良事件。依从性与安全性结果汇总于表7中。
| 结局 | 对照组 (n=44) | 干预组 (n=44) | P 值 |
| 完成计划随访，n (%) | 42 (95.5) | 41 (93.2) | 1 |
| 睡前用药依从性，% | 不适用 | 86.7 ± 8.4 | 不适用 |
| 透析期间吸入治疗依从性，% | 不适用 | 83.4 ± 9.1 | 不适用 |
| 依从性良好（≥80%），n (%) | 不适用 | 38 (86.4) | 不适用 |
| 任何监测到的不良症状，n (%) | 3 (6.8) | 7 (15.9) | 0.186 |
| 头晕，n (%) | 0 (0.0) | 2 (4.5) | 0.494 |
| 头痛，n (%) | 1 (2.3) | 2 (4.5) | 1 |
| 恶心，n (%) | 1 (2.3) | 1 (2.3) | 1 |
| 局部皮肤刺激，n (%) | 0 (0.0) | 2 (4.5) | 0.494 |
| 主观呼吸不适，n (%) | 1 (2.3) | 0 (0.0) | 1 |
| 需中止治疗的过敏反应，n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 不适用 |
| 严重干预相关不良事件，n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 不适用 |
表7：随访完成情况、依从性及安全性结果。 各研究组的随访完成情况、干预措施依从性及不良症状监测情况。充分依从性定义为完成至少80%的计划操作。数值以均值 ± 标准差或 n（%）表示。
数据可用性：
本研究期间生成的去识别化参与者层面数据集及相关研究资料已公开提供于 Figshare 数据存储库：https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32578083.v1
讨论
这项单中心随机对照研究评估了一种联合嗅觉干预措施，该措施包括透析期间吸入精油、睡前外用按摩以及夜间暴露于传统中药香囊，研究对象为接受维持性血液透析的患者。与仅接受常规护理相比，干预组在随访期间的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）总分更低，主要在第3个月的比较中显示出对干预组的有利结果。在同一观察期内，干预组的医院焦虑抑郁量表-焦虑子量表（HADS-A）评分下降更为明显。这些发现应被视为初步试验证据，表明自我报告的睡眠质量和焦虑症状有所改善，而非临床有效性的最终确证。这种谨慎的解读至关重要，因为血液透析患者的睡眠障碍和情绪症状具有多因素性，常受到治疗负担、身体不适、不确定性、疲劳以及日常作息反复被打乱的影响14。
观察到的变化方向与先前的报告基本一致，这些报告表明芳香疗法或感官放松方法可能减轻慢性疾病和透析相关护理环境中的主观睡眠主诉或情绪困扰15。本研究方案不同于许多单一模式的干预措施，它在两个护理场景中整合了三个组成部分：透析期间的吸入、睡前配合按摩的外用，以及整晚在枕头附近持续接触香囊。该设计可能通过将干预措施融入现有的透析和睡前常规，促进了干预的重复使用。然而，本试验并未设计用于分离吸入、按摩或接触草药香囊各自独立的效果。因此，观察到的组间差异反映的是整个联合干预方案的总体效果，而非任一单一成分的疗效。
观察到的变化可能有多种合理的解释，但这些解释均未经过直接验证。嗅觉刺激可能通过与情绪和自主神经调节相关的神经通路，影响觉醒状态、情感信息处理以及与放松相关的行为反应16。睡前使用香袋并进行轻柔按摩可能增加了触觉和行为上的放松提示，而香袋本身可能提供了一种与睡眠准备相关的重复性环境信号。由于本研究未包含如活动记录仪、多导睡眠图、自主神经功能指标、炎症标志物或神经行为评估等生理学终点指标，因此上述解释仍仅具有假设生成意义。匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）各组分变化与医院焦虑抑郁量表-焦虑分量表（HADS-A）变化之间的探索性关联，也应仅视为基于相关性的证据，而不能证实某一症状领域的改善导致了另一症状领域的改善。
反应率的研究结果提供了超越平均评分差异的、基于患者层面的改善情况描述。到第3个月时，干预组中有更大比例的参与者达到了预先设定的睡眠和焦虑反应标准，且应答者的模式总体上与混合效应估计结果一致。然而，这些反应性分析为次要终点，且未对多重性进行调整。同样，亚组、网络及轨迹分析均为探索性分析，涉及较小的分层或描述性建模，不应据此推断不同患者亚组间存在差异性效应。亚组分析中未发现性别特异性交互作用信号，提示本试验未能提供足够证据证明反应存在与性别相关的差异，尽管样本量不足以得出明确的按性别分层的结论17。
主要局限性与试验设计、结局测量以及干预归因有关。本研究为单中心研究，样本量有限，可能限制了结果向其他透析中心、患者人群及医疗体系的推广性。由于该干预方案具有基于气味且体外应用的特性，且未设置安慰剂气味或注意力对照条件，因此无法对受试者和干预实施者设盲，无法排除期望效应、实施偏倚和报告偏倚的影响。该试验未在公共注册平台进行前瞻性注册，限制了预设结局和分析方案的外部透明度。研究结局基于经过验证的自评量表，而非客观的睡眠测量指标，因此结果主要反映的是受试者主观感知的睡眠质量和焦虑负担。尽管本方案对各成分比例、使用时间、贴敷位置、依从性记录及安全性监测进行了标准化，未来研究仍应进一步量化气味强度、暴露依从性、批次间一致性，以及各干预组分的相对贡献18。
综上所述，本研究表明，一种结构化的精油和草药香囊嗅觉干预方案可能与维持性血液透析患者的自我报告睡眠质量和焦虑状况改善相关，在本试验所采用的筛查和监测程序下，患者依从性良好，且监测到的不良反应以轻度为主。研究结果支持进一步评估这种低负担的辅助干预方法，但尚不能将其确立为可直接应用于临床实践的干预措施。未来的多中心随机对照试验应包含安慰剂对照或注意力控制条件，采用盲法评估结局指标，纳入客观的睡眠测量指标，延长随访时间，预先设定多重性校正方法，并采用多组设计以区分吸入、按摩、香囊暴露及其组合各自的作用效果19。
披露
作者声明不存在任何竞争性利益，且无相关财务关系或个人冲突需要披露。
致谢
作者衷心感谢血液透析中心的患者和护理人员对本研究的参与和支持。本研究由浙江省金华市中医药科技项目（2022KY56）资助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 石菖蒲根茎 | 中国台湾永康中医医院药房 | 不适用于商业用途 | 中药香囊成分；每袋6克。由医院药房提供干燥药材。 |
| 可调式移液器，0.5–5 mL | Eppendorf | 3123000071 | 用于批量制备过程中测量薰衣草精油、佛手柑精油和椰子油。 |
| 不良事件监测表 | 研究生成的文档 | 不具商业适用性 | 用于记录监测症状的起始时间、持续时间、严重程度、与干预措施的疑似关联性、处理方式及结局。 |
| 皱叶藿香草本 | 医院药房，中国台湾永康中医医院 | 不具商业应用性 | 中药香囊组分；每袋6克。由医院药房提供干燥药材。 |
| 合欢花 | 中国台湾永康中医医院药房 | 不具商业适用性 | 中药香囊组分；每袋6克。由医院药房提供干燥药材。 |
| 琥珀色玻璃滴管瓶，10 mL | Fisher Scientific 或同等实验室供应商 | 03-339-23D 或同等产品 | 用于向参与者分发精油制剂。使用琥珀色玻璃以减少光照暴露。 |
| 分析天平，量程 220 g，可读性 0.001 g | OHAUS | PX223/E | 用于称量制备香囊时的干燥中药材。 |
| 白芷根 | 医院药房，中国台湾永康中医医院 | 不具商业适用性 | 中药香囊成分；每袋6克。由医院药房提供干燥药材。 |
| 艾叶 | 中国台湾永康中医医院药房 | 不适用于商业用途 | 中药香囊成分；每袋30克。通过医院药房提供干燥药材。 |
| 香柠檬精油 | Sigma-Aldrich / MilliporeSigma | W215309 | 用作精油制剂中的香柠檬成分。使用前应避光、避热保存。 |
| 透气棉布小袋，长约 8 cm × 10 cm | 医院自制的研究材料 | 不适用于商业用途 | 用于包装干燥的草药混合物。每个药袋均标注制备日期和更换日期，并每30天更换一次。 |
| 病例报告表 | 研究生成的文档 | 不具商业应用性 | 用于记录纳入标准、人口学数据、透析信息、合并用药、随访状态及退出信息。 |
| 丁香 | 中国台湾永康中医医院药房 | 不具商业应用性 | 中药香囊成分；每袋6克。由医院药房提供干燥药材。 |
| 椰子油 | Sigma-Aldrich / MilliporeSigma | C1758 | 用作精油配制中的基础油。 |
| 每日干预依从性记录日志 | 研究生成的文档 | 不具商业应用性 | 用于记录透析期间的吸入、睡前使用与按摩、香囊使用、香囊更换及不适情况。 |
| 医院焦虑抑郁量表-焦虑分量表 | GL 评估 | 已授权的HADS记录表/手册 | 用于评估基线及随访时的自报焦虑症状。 |
| IBM SPSS Statistics | IBM | 版本 23.0 | 用于描述性统计、基线比较、混合效应模型、应答者分析、敏感性分析和多重插补。 |
| 干预措施发放记录 | 研究生成的文档 | 不具商业适用性 | 用于记录精油制备日期、受试者研究编号、分发日期及香囊更换日期。 |
| 薰衣草精油 | Sigma-Aldrich / MilliporeSigma | W262218 | 作为精油制剂中的薰衣草组分使用。按5:3:10的体积比与佛手柑精油和椰子油混合。 |
| 低型玻璃烧杯，50 mL | VWR / Avantor | 10754-946 | 用于小批量混合精油制剂。 |
| 薄荷草 | 中国台湾永康中医医院药房 | 不具商业应用性 | 中药香囊成分；每袋6克。由医院药房提供干燥药材。 |
| 匹兹堡睡眠质量指数 | 原始仪器来源：Buysse 等 | 不具商业适用性 | 用于评估基线、第7天、第15天、第1个月和第3个月的自报睡眠质量。问卷调查采用经过验证的中文版本。 |
| 随机数字表 | 研究生成的文档 | 不具商业应用性 | 用于在招募前生成1:1分配序列。 |
| 玫瑰花 | 医院药房，中国台湾永康中医医院 | 不适用于商业用途 | 中药香囊成分；每袋6克。由医院药房提供干燥药材。 |
| 依次编号的不透明密封信封 | 研究生成材料 | 不适用于商业用途 | 用于分配隐藏。仅在确认符合入组条件并完成基线评估后，方可打开信封。 |
| 无菌非织造纱布海绵，2 × 2 in | Fisherbrand / Fisher Scientific | 22-028-559 | 用作透析期间精油吸入的载体垫。将两滴精油制剂滴于垫上。 |
| 管式磨机控制批量研磨机 | IKA | 4180001 | 用于将干燥的草药材料加工成粗粉，以便进行香囊包装。 |
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