根治性前列腺切除术后生化复发预测模型的开发与内部验证

摘要

该回顾性研究开发并内部验证了240名患者根治性前列腺切除术后生化复发的预测模型。病理阶段、淋巴结转移、正电子发射断层扫描阳性病变和SUV_max 为独立预测因子。该模型在术后风险分层方面展现了强烈的辨别力、校准性和临床效用性。

摘要

本研究旨在开发并验证一个预测性模型，用于评估前列腺癌患者根治性前列腺切除术后生化复发（BCR），结合临床、病理学、炎症性以及18F-PSMA-1007正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）成像参数。该回顾性研究纳入了240名经组织病理学确诊的前列腺腺癌患者，他们于2022年6月至2025年7月期间接受了根治性前列腺切除术。BCR被定义为术后血清前列腺特异性抗原（≥0.2 ng/mL）。收集了术前临床变量、全身免疫炎症指数（SII）、PET/CT病灶状态及最大标准化摄取值（SUV_最大值）及术后病理分期。患者被分为BCR（n=64）和非BCR（n=176）组。单变量和多变量逻辑回归分析识别出BCR的独立预测因子。开发并内部验证多变量预测模型，采用70/30训练与验证比例。模型性能通过受试者工作特征曲线、曲线下面积（AUC）、校准和决策曲线分析进行评估。BCR患者病理阶段较晚（pT3–4：96.9% 对 52.3%，p < 0.001）、淋巴结转移率较高（59.4% 对 29.5%，p < 0.001）、更高 SII（682.45 ± 118.23 对 637.08 ± 92.40，p = 0.002），以及更高 SUV_最大 值（6.59 ± 1.34 对 4.92 ± 1.49，p < 0.001）。多变量分析确定病理分期（OR = 36.814，p < 0.001）、淋巴结状态（OR = 7.286，p < 0.001）、SUV_max （OR = 2.732，p < 0.001）及PET阳性病变（OR = 27.929，p < 0.001）为BCR的独立预测因子。联合预测模型在训练组（AUC = 0.952）和验证队列（AUC = 0.927）中均表现出色。校准曲线显示预测结果与观察结果一致，决策曲线分析显示，与全治疗和无治疗策略相比，净临床益处更优。综合模型展现出优异的辨别力和临床效用，支持个体化术后风险分层。

引言

前列腺癌仍是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，根治性前列腺切除术是局^限性疾病患者的关键治疗选择^1,2。尽管手术技术和患者选择有所改进，生化复发（BCR）约占20%–40%的病例，表明疾病为持续性或复发性，且转移和死亡风险增加 ^2,3。前列腺切除术后BCR的准确预测仍具挑战性，因此需要结合临床、免疫学和先进影像参数的更有效预后工具，以指导术后监测和辅助治疗。

炎症和免疫反应在肿瘤的进展和复发中起着关键作用。系统免疫炎症指数（SII）是一种新颖的炎症生物标志物，通过外周中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数计算，已在多种癌症中表现出预后意义，包括^4、5、6。此外，18F-PSMA-1007正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）是一种前列腺特异性膜抗原成像技术，显示出比传统^{影像方法7,8}更早发现复发疾病有望，从而有望提升术后预后。这种整合方法超越了传统临床病理模型，结合了系统性炎症生物标志物和先进的分子成像参数。与主要依赖基线临床病理参数的既有风险分层工具如CAPRA-S评分或D'Amico分类不同，本方法将动态系统炎症指标与功能分子影像学结果相结合。

然而，整合炎症标志物如SII、病理肿瘤分期以及包括18F-PSMA-1007 PET/CT在内的先进影像技术，在预测前列腺癌复发中的临床价值尚不明确。因此，本研究旨在构建并内部验证根治性前列腺切除术后BCR的综合预测模型，结合这些因素以改善风险分层、优化术后患者管理并促进早期干预策略。临床上，该模型旨在协助临床医生定制个性化监测方案，识别可能受益于早期辅助干预或加强随访的高风险候选人。

方案

该研究方案经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会根据赫尔辛基宣言（批准号：230608-7）审核批准。由于该回顾性研究仅使用去识别化的患者数据，且对患者护理无潜在危害或影响，故放弃知情同意。

研究设计与患者选择
该回顾性研究纳入了240名经组织病理学确诊的前列腺腺癌患者，他们于2022年6月至2025年7月期间接受了根治性前列腺切除术。患者通过系统检索新疆医科大学第一附属医院电子病历系统。采用连续抽样方法以最大限度减少选择偏倚。患者根据术后血清特异性抗原（PSA）水平被分为BCR组（n = 64）和非BCR组（n = 176），其中BCR定义为通过两次连续测量确认的血清PSA水平≥0.2 ng/mL。纳入标准如下：（1）经组织病理学确认的前列腺腺癌;（2）进行根治性前列腺切除术;以及（3）完整的临床、病理和影像数据的可用性。这些标准由两位经验丰富的研究者（李宇斌和张启洲）独立应用。关于患者资格的分歧通过与第三位高级研究员的讨论或咨询解决。排除标准为：（1）格里森评分<7;（2）接受术前激素治疗、化疗或放疗，或病历不完整;以及（3）在PET/CT或手术前接受新辅助疗法，包括雄激素剥夺疗法、化疗或放疗。排除标准按顺序应用。首先排除接受新辅助或术前治疗的患者，其次是Gleason评分为<7的患者，最后是缺少关键数据点的患者。对于符合多项排除标准的患者，已记录主要排除原因。临床、病理或影像数据缺失或不完整的患者被排除在最终分析之外，以确保预测模型的稳健性。由于采用回顾性研究设计，未采用数据补补方法。

临床与病理数据收集
从电子病历中回顾性提取了基线临床数据，包括患者年龄、Gleason评分、术前血清PSA水平、病理肿瘤分期、淋巴结受累情况及术后随访细节。数据提取由两名独立研究者使用标准化数据收集表进行的电子病历人工审查以确保一致性。两位研究者之间的任何差异均通过共识或与第三位高级研究员协商解决，后者审查了原始病历。病理肿瘤分期根据美国癌症联合委员会TNM分期系统第8版进行分类。分期数据直接来自医院病理科发布的原始术后病理报告。为确保准确性，所有病理报告和代表性切片均由一位经验丰富且对影像学结果和临床结果保持盲法的泌尿病理学家进行二次审查。

全身免疫炎症指数（SII）
从所有患者身上采集了术前外周血样。手术前7天通过静脉穿刺采集血液样本。所有患者均需在采样前禁食至少8小时，以确保基线稳定性。包括中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数在内的实验室参数，在我们机构的统一临床实验室中，使用标准化的自动血液学分析仪进行处理和分析。SII的计算方法如下：

SII的最佳截止值通过r个eceiver操作特征（ROC）分析和尤登指数确定。截止值是基于数据驱动的，使用R统计分析软件（版本4.2.2）中的“pROC”软件包从整个数据集中推导出来。进行了ROC分析以最大化综合敏感性和特异性，所得阈值用于将患者分为高SII组和低SII组。

18F-PSMA-1007 PET/CT影像协议与分析
所有患者在术前四周内接受了18F-PSMA-1007 PET/CT术前影像检查。影像检查与手术时间的标准化，排除成像至手术间隔超过30天的患者，以确保影像结果与病理状态的一致性。在静脉注射4.0 MBq/kg的18F-PSMA-1007后进行了影像学检查。放射性示踪剂在现场使用回旋加速器和自动合成模块合成。每次注射前都进行了质量控制，以确保放射化学纯度>95%）。示踪剂剂量根据体重标准化，未记录重大剂量偏差。注射后约60分钟，使用专用PET/CT系统从颅底到大腿中部进行PET/CT扫描。扫描使用Discovery VCT PET/CT扫描仪进行。CT采集参数包括120 kV、自动管电流调制（150–200 mA）和3.0毫米的切片厚度。PET图像采用有序子集期望最大化算法重建，矩阵尺寸为192×192或256×256，结合飞行时间和点扩散函数修正。

两位经验丰富的核医学医生对PET/CT图像进行了独立分析，他们对临床和病理结局进行了盲法分析。观察者间的共识是通过科恩的卡帕系数进行评估的。病灶定位或分类的任何差异均通过共识审查或与第三位高级核医学医师的咨询解决。视觉分析将病变分为阳性（局部复发、盆腔淋巴结或远处转移）和阴性。根据前列腺癌分子影像标准化评估标准，病灶被归类为阳性。具体来说，局部示踪剂摄取超过周围背景活性且非生理分布（如输尿管或膀胱活动）被认为是复发或转移的指示。此外，记录了疑似病变的最大标准化摄取值（SUV_最大值）。兴趣区域通过三维球体体积手动定义，涵盖PET图像的焦点摄取。在多病变患者中，选择吸取最高的病灶进行SUV_max 测量。定量图像分析使用Advantage Workstation软件（版本4.7）进行。

后续与生化复发定义
随访包括术后每三至六个月定期临床就诊，并测量血清PSA。整个队列的总随访时间范围为8至19个月。所有患者的随访间隔总体一致。对于错过预定就诊的患者，随访信息通过电话访谈或我们机构最新的门诊病历更新。在6个月最低门槛前失访或BCR事件记录未完成的患者被排除在最终分析之外，以维护数据完整性。BCR定义为术后血清PSA水平为≥0.2 ng/mL，且经连续两次测量确认。确认性的PSA测量通常间隔4至8周进行。该BCR定义贯穿全稿，并作为预测模型的主要终点。

子组分析
为评估预测模型的稳健性并减少随访时间短相关的潜在偏差，对随访时间>12个月的患者进行了亚组分析。共有133名患者符合该标准，而107名随访时间为≤12个月的患者被排除在亚组分析之外。随后在该亚组中采用了与主要分析相同的统计方法进行多变量逻辑回归分析。

统计分析
连续变量以中位数和范围表示，而类别变量则以频率和百分比表示。数据分布采用Shapiro–Wilk检验进行评估。常态分布的连续变量以均值±标准差（SD）形式呈现，并使用学生t检验进行比较。非正态分布的变量以中位数和范围表示，并使用Mann–Whitney U检验进行比较。类别变量则根据需要使用卡方检验或费舍尔精确检验进行比较。分析前，验证了卡方检验的假设，包括确认不超过20%的细胞预期频率为<5。当这些假设被违反时，采用了费舍尔精确检验以确保统计有效性。

开发了多元逻辑回归模型以预测BCR，纳入临床相关因素如SII、PET/CT_{SUV max}、影像阳性和病理肿瘤分期。单变量分析中p值为<0.05的变量，以及基于既往文献被认为具有临床相关性的变量，被纳入多变量模型。预测变量间多重共线性使用方差膨胀因子评估，<5的值被认为可接受。

预测模型的内部验证采用70/30列车与测试分离方法。数据集被随机分为训练组（70%）和测试组（30%）组，采用分层抽样法保持BCR事件分布。为确保可重复性，应用了固定的随机种子。模型性能通过ROC曲线及对应的曲线下面积（AUC）值进行评估。校准使用Hosmer–Lemeshow拟合优度检验进行评估。还进行了决策曲线分析，以评估整合模型的临床净收益。

统计分析使用SPSS软件（版本26.0）和R统计软件（版本4.2.2）进行。统计分析软件包“pROC”和“rms”分别用于ROC和校准分析。统计显著性定义为p < 0.05。由于随访期间主要结局为二元BCR状态，模型表现采用ROC曲线和AUC指标进行评估。由于复发时间点在各队列中记录不均，未进行时间依赖性ROC分析。分析前，对数据进行了异常值筛查，未发现需要变换的极端值。连续变量以原始形式进行分析，以保持临床可解释性。

结果

基线特征
BCR患者病理肿瘤分期显著晚期（pT3–4：96.9% 对 52.3%，p < 0.001），淋巴结转移率更高（59.4% 对 29.5%，p < 0.001），SII值升高（682.45 ±对 118.23 对 637.08 对 637.08 ± 92.40，p = 0.002），PET/CT成像最大标准化摄取值（ SUV_max）（6.59 ± 1.34 对 4.92 ± 1.49， 与无BCR患者相比，p < 0.001）。PET阳性病变在BCR组中也显著高于非BCR组（73.4%对14.8%，p < 0.001）。相比之下，年龄和格里森得分分布在两组之间无显著差异（见表1）。

讨论

本研究成功构建了一个综合预测模型，涵盖前列腺癌患者根治性前列腺切除术后BCR，整合了SII、病理肿瘤分期、淋巴结状况及术前18F-PSMA-1007 PET/CT影像学结果。该模型表现出优异的判别性能，AUC为0.95，强调了结合多种生物和影像标志以实现精确风险分层的优势。病理肿瘤分期成为BCR的强大且独立的预测因子。晚期肿瘤患者（pT3b和pT4）复发率显著较高，符合已知文献认为肿瘤分期是预后关键决定因素^1,2。肿瘤分期越高，则与囊外延伸和精囊浸润相关，这两者均与不良肿瘤学预后^有关3。这进一步强调了术后密切监测和早期辅助治疗对高风险^{病理特征患者}的重要性 9.

术前18F-PSMA-1007 PET/CT影像在我们的预测模型中的作用尤为重要。SUV_最大值较高且PET/CT扫描阳性的患...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
18F-PSMA-1007	陕西正泽生物科技有限公司，中国	18F-PSMA-1007	用于PET/CT成像前列腺癌病变的放射示踪剂
Advantage Workstation软件	GE Healthcare，美国伊利诺伊州芝加哥	版本4.7	用于PET/CT图像处理、感兴趣区定义和SUVmax量化
血液分析仪	深圳明瑞医疗电子有限公司，中国	6000PLUS	用于测量中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数以计算SII
PET/CT扫描仪	GE Healthcare，美国伊利诺伊州芝加哥	Discovery VCT	用于全身PET/CT图像获取
ROI/图像分析软件	GE Healthcare，美国伊利诺伊州芝加哥	Advantage Workstation软件（版本4.7）	用于图像审查和定量病变分析
R软件环境	R统计计算基金会，奥地利维也纳	版本4.2.2	用于统计分析、ROC分析和模型校准
SPSS统计软件	IBM公司，美国纽约州阿蒙克	版本26.0	用于统计分析