联合肺部与颅脑超声在新生儿呼吸窘迫综合征早期识别与严重程度分层中的应用

摘要

本方案描述了一种标准化的床旁方法，结合肺部和颅脑超声，用于新生儿呼吸窘迫综合征的早期识别和严重程度分层。该方法将肺通气评分与脑血流动力学评估相结合，以支持在新生儿重症监护中进行可重复的风险评估、治疗升级决策及动态监测。

摘要

新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的早期识别和严重程度分层对于及时提供呼吸支持和预防并发症至关重要。这项前瞻性观察性研究评估了联合肺部超声（LUS）和颅脑超声（CrUS）框架在137例呼吸窘迫新生儿中进行多维度床旁风险评估的临床应用价值。在入院后6小时内进行基线LUS和CrUS检查，随后在24小时和72小时进行动态LUS监测。整合模型（临床+LUS+CrUS）表现出优异的诊断性能（AUC = 0.941）。新生儿LUS（nLUS）的最佳阈值分别为：诊断NRDS为8.5，指导表面活性物质治疗为9.5，预测有创机械通气需求为12.0。此外，24小时时nLUS的改善与氧合反应显著相关（r = 0.52，p < 0.001）。这些结果表明，联合LUS-CrUS评估为NRDS的早期识别和管理优化提供了一种无创且动态的策略，同时可实现对神经系统风险的同步监测。

引言

新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）是导致呼吸衰竭和早期新生儿死亡的主要原因，尤其多见于早产儿¹。该疾病主要由肺表面活性物质缺乏和肺部结构发育不成熟所致²，尽管围产期护理和呼吸支持策略已取得进展，但其发病率仍然较高³。虽然肺表面活性物质替代治疗和无创通气已改善了极低出生体重儿的存活率⁴，NRDS 仍带来显著的短期和长期负担。在急性期，常见严重低氧血症和酸中毒，而持续性肺泡塌陷和炎症性损伤可能导致后续并发症，包括支气管肺发育不良和神经发育障碍⁵。因此，在出生后第一天内准确识别并进行严重程度分层，对于改善预后和指导个体化管理至关重要⁶。

传统的新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）评估依赖于临床体征、动脉血气分析和胸部X线摄影。然而，这些方法在新生儿重症监护实践中存在重要局限性。动脉血气分析具有侵入性，反复采样可能增加脆弱新生儿发生贫血和感染的风险⁷。胸部X线摄影虽仍被广泛使用，但影像学表现可能无法与早期临床恶化完全同步，且反复暴露引发对累积辐射暴露的担忧，尤其是在早产儿中。此外，X线摄影是一种静态成像方法，无法提供实时的床旁监测，以支持呼吸支持参数的快速调整或表面活性物质给药时机的决策⁸。这些局限性凸显了对一种无创、可重复且动态的床旁评估路径的迫切需求。

床旁肺部超声（LUS）已成为新生儿呼吸功能评估的有效工具，因其对肺通气丧失、间质综合征、肺实变及胸膜线异常具有高度的敏感性和特异性⁹。标准化的肺部超声评分可进一步实现对肺损伤严重程度的半定量评估，并动态随访治疗反应¹⁰。与此同时，颅脑超声（CrUS）在早产儿和危重新生儿脑功能监测中发挥着重要作用。呼吸功能障碍可通过低氧血症、高碳酸血症和血流动力学不稳定损害脑自动调节功能，从而增加颅内压波动和脑室内出血的风险¹¹。基于多普勒的颅脑超声可实时提供脑血流参数信息，包括阻力指数（RI）和搏动指数（PI），同时还能在床旁评估脑室形态¹²。

然而，在常规临床实践中，肺部和脑部超声评估通常被分开进行，这限制了对呼吸窘迫新生儿早期综合风险的判断¹³。将肺部结构严重程度与脑血流动力学反应相结合的综合评估框架，可能提供更具临床价值且生理学上更完整的早产儿呼吸窘迫综合征（NRDS）早期进展评估方法¹⁴。为了提高可重复性和临床可推广性，本研究采用预设的双轴床旁评估流程，设定固定的检查时间点（出生后6小时内、24小时和72小时），标准化超声评分输出，并实施统一的以结局为导向的风险评估。因此，本研究提出一种整合肺部超声严重程度评分与颅脑多普勒参数的双轴分层模型，并探讨这种联合方法是否能够改善NRDS的早期识别和严重程度评估。具体而言，研究评估新生儿肺部超声评分（nLUS）与脑血流多普勒指数之间的相关性，并分析该联合模型对表面活性物质使用及升级为有创机械通气的预测价值。通过动态床旁监测，本研究旨在为呼吸窘迫新生儿的早期风险分层和精准管理提供一条实用且具有临床可操作性的路径。

方案

伦理声明

所有操作均按照机构新生儿重症监护室（NICU）指南以及新生儿影像学检查和监测的批准临床方案进行。本研究的伦理审批已在中国赣州妇幼保健院机构伦理委员会获得批准（批准文号：(2023) 101）。在进行超声检查和数据收集之前，已从所有入组新生儿的父母或法定监护人处获得书面知情同意。在开展任何与研究相关的影像检查或数据提取之前，同意状态已记录于病例报告表（CRF）中。

1. 研究设计与病例入组

1. 筛选并纳入符合条件的新生儿
   1. 在新生儿重症监护室（NICU）内采用单中心观察性研究设计开展研究。
   2. 在研究期间连续筛查因呼吸窘迫入院的新生儿。
   3. 在纳入前审查新生儿的入院记录、呼吸系统症状、氧需求及初步临床诊断。
   4. 在首次超声检查前，根据预设的纳入与排除标准确认其是否符合研究资格。
   5. 为每位纳入的新生儿分配唯一的研究识别编号。
   6. 在统一的病例报告表（CRF）中记录筛查状态、纳入时间、胎龄、出生体重、呼吸支持模式、治疗干预措施以及计划的超声检查时间点。
2. 进行基线及随访超声检查
   1. 在新生儿进入NICU后6小时内完成基线肺部超声（LUS）和颅脑超声（CrUS）检查。
   2. 在临床可行的情况下，于主要治疗升级（包括表面活性物质给药或有创机械通气）之前或尽可能接近该时间点进行基线LUS检查。
   3. 在基线成像后的24 ± 4小时和72 ± 8小时进行随访LUS检查。
   4. 每次扫描前确认新生儿临床状况足够稳定，适合床旁超声检查。
   5. 检查前使新生儿保持仰卧位以进行前胸部肺部和颅脑扫描；在临床可耐受的情况下，轻柔地侧向翻转以检查侧部或后部肺区。
   6. 若新生儿存在严重血流动力学不稳定、需紧急干预或操作不安全等情况，应推迟非紧急的影像检查。
   7. 在每次超声检查时间点记录实际扫描时间、呼吸支持模式、氧需求以及重大治疗事件。
   8. 若计划内的检查未能在目标时间窗内完成，需记录任何延迟或未完成检查的原因。
   9. 遵循 图1 所示的标准化流程进行研究筛选、诊断分组、超声检查时机安排及随访评估。

2. 诊断参考与临床定义

1. 将 NRDS 与非 NRDS 病例进行分类
   1. 根据呼吸窘迫表现、需氧或呼吸支持需求、氧合功能障碍、相符的影像学发现以及最终临床诊断等综合临床参考标准，诊断 NRDS。
   2. 鉴别非 NRDS 呼吸系统疾病，包括新生儿暂时性呼吸急促、感染相关性肺炎、胎粪吸入综合征、气胸以及先天性心肺异常。
   3. 通过随访临床病程、重复影像学检查、氧合反应及治疗反应，重新评估不确定病例。
   4. 由两名未参与超声评分的资深新生儿科医生通过共识评审，裁定存在分歧或不确定的病例。
2. 定义严重程度分级
   1. 若患儿在住院早期需要有创机械通气、呼吸支持升级或重复给予表面活性物质，则将其归类为重度 NRDS。
   2. 根据呼吸支持强度、氧需求、氧合功能障碍程度及治疗负担，将 NRDS 严重程度分为轻度、中度和重度三个层级。
   3. 为基于 ROC 曲线的截断值分析生成二分类严重程度比较，包括轻度与中度、中度与重度、非重度与重度 NRDS。
3. 对颅脑超声检查结果进行分类
   1. 将颅脑超声（CrUS）结果分为正常或异常，用于神经系统风险分层。
   2. 使用预定义的颅脑超声报告表格，记录与脑室内出血相关的异常、脑室扩大以及脑室周围白质回声异常。
   3. 当获得稳定波形时，测量前 cerebral artery（大脑前动脉）的多普勒衍生脑血流动力学参数。
   4. 使用公式计算阻力指数（RI）：RI = (收缩期峰值流速 − 舒张末期流速) / 收缩期峰值流速。
   5. 使用公式计算搏动指数（PI）：PI = (收缩期峰值流速 − 舒张末期流速) / 平均血流速度。
   6. 每次检查中对每项多普勒测量重复三次，并在数据集中记录平均 RI 和 PI 值。
   7. 将 RI 和 PI 视为用于神经系统风险分层的补充性多普勒衍生变量，而非 NRDS 的独立诊断标准。

3. 超声图像采集、时序及图像存储

1. 获取超声图像
   1. 在床旁使用标准化的图像采集流程进行所有超声检查。
   2. 在每次扫描期间记录研究编号、成像时间点、实际扫描时间、呼吸支持模式以及主要临床干预措施。
2. 配置超声设置
   1. 使用频率范围为 10–14 MHz 的高频线阵探头进行肺部超声（LUS）。
   2. 使用频率范围为 5–8 MHz 的微凸阵或扇形探头进行颅脑超声（CrUS）。
   3. 将 LUS 成像深度设置为 3–5 cm，并将胸膜线置于图像上三分之一处。
   4. 将 CrUS 成像深度设置为 6–8 cm，以包含心室及室周结构。
   5. 调整增益和焦点以优化图像显示，同时避免过度增益。
   6. 调整脉冲波多普勒设置，以获得稳定且无混叠的波形。
   7. 在多普勒采集过程中，尽可能保持较低的声束入射角。
3. 存储超声数据
   1. 将所有图像和视频片段存储在去标识化的数字档案中。
   2. 使用标准化的文件命名规则，包括研究编号、模态、时间点和操作者代码。

4. 肺部超声采集与评分

1. 进行肺部超声扫描
   1. 采用固定的12区域扫描方案进行肺部超声扫描（LUS），包括前、侧和后肺区。
   2. 双侧扫描上下区域，所有病例均采用一致的顺序：从右侧前区开始，随后扫描右侧侧区和后区，然后在左侧重复相同顺序。
   3. 前区扫描时保持仰卧位，侧区和后区扫描时在临床允许的情况下轻柔地进行侧向体位调整。扫描过程中尽可能让新生儿留在暖箱或辐射加热器内，避免不必要的操作或长时间体位变动。
   4. 对于病情不稳定的新生儿，优先完成前区和侧区扫描，仅在临床可耐受轻柔体位调整时进行后区扫描。记录任何未扫描区域及其未能完成扫描的原因。
   5. 记录胸膜线异常、B线模式、融合B线、实变以及肺不张性改变。
2. 计算新生儿肺部超声评分
   1. 根据预定义的评分标准，为各区域评分，评分范围为0至3分。
   2. A线存在且肺通气正常时评分为0分。
   3. 出现局灶性或稀疏B线时评分为1分。
   4. 出现融合B线或“白肺”时评分为2分。
   5. 出现实变（无论是否存在支气管充气征）时评分为3分。
   6. 新生儿肺部超声总分（nLUS）为所有区域评分之和。
   7. 在基线、24小时和72小时记录各区域评分及总nLUS。
3. 处理后区扫描不完整的情况
   1. 若因禁忌体位变动或临床不稳定导致后区扫描缺失，应记录缺失的后区区域及扫描不完整的原因。
   2. 将扫描不完整的病例保留在敏感性分析中，而非直接剔除。
   3. 在操作者培训和评审者校准过程中，使用补充表S1中提供的标准化评分量规。

5. 颅脑超声采集与神经风险评估

1. 获取颅脑超声图像
   1. 在临床条件允许的情况下，主要通过前囟门对仰卧位的新生儿进行颅脑超声检查。
   2. 在获取颅脑超声图像期间，尽量减少操作，保持头部处于稳定的中立位置，以减少运动伪影和生理波动。
   3. 通过前囟门采用一致的扫描顺序获取标准的冠状面和矢状面成像平面。
   4. 评估脑室形态、脑实质回声强度以及与出血相关的发现。
   5. 使用预定义的报告格式记录结构异常。
2. 评估神经系统异常
   1. 评估与脑室内出血（IVH）相关的异常、脑室扩大以及脑室周围白质回声异常。
   2. 使用预定义的新生儿颅脑超声分级框架对IVH表现进行分类。
   3. 根据预定义的报告标准对脑室扩大和脑室周围回声强度异常进行分类。
3. 进行多普勒测量
   1. 在临床条件允许时，对大脑前动脉进行脉冲波多普勒评估。
   2. 在临床状态稳定、操作最少且心肺功能平稳的时期获取多普勒测量值。
   3. 避免在哭闹、明显活动、血氧饱和度下降、心动过缓或刚调整呼吸支持后立即进行多普勒检查。
   4. 在同一次检查中测量三次阻力指数（RI）和搏动指数（PI）。
   5. 将平均值录入数据集。

6. 质量控制、盲法与观察者间一致性

1. 标准化操作员培训
   1. 在研究开始前完成标准化的操作员培训。
   2. 对操作员进行肺部超声（LUS）扫描顺序、新生儿肺部超声评分（nLUS）、颅脑超声（CrUS）结构评估及多普勒测量的培训。
   3. 在正式图像评审前，使用少量代表性培训图像校准区域性LUS评分、CrUS结构判读及多普勒测量流程。
2. 实施盲法图像判读
   1. 以盲法方式进行图像判读。
   2. 在评分过程中，限制评估人员获取临床结局、严重程度分组、表面活性物质使用情况、呼吸支持升级情况、有创通气状态以及整合模型结果等信息。
   3. 将研究用图像评分与床旁治疗决策分开。用于研究评分的超声图像应由经过培训且不参与临床治疗决策的评估人员独立评审，尽可能实现分离。
   4. 临床治疗决策应基于新生儿重症监护室（NICU）常规评估，包括呼吸状态、氧需求、血气分析结果及主治新生儿科医生判断，而非基于盲法研究评分结果。
   5. 仅在临床分组、治疗数据及随访结局已录入研究数据库后，方可释放研究评分结果用于分析。
3. 评估图像质量
   1. 仅当胸膜线和垂直伪影可清晰识别时，方可将LUS图像判定为可评估。
   2. 仅当脑室及脑室周围结构显示充分时，方可将CrUS图像判定为可评估。
   3. 将不可评估的参数标记为缺失，并记录具体原因。
   4. 记录图像不可评估的原因，包括运动伪影、肺区采集不全、声窗不佳、临床状态不稳定或检查中断等。
4. 评估重复性
   1. 采用随机选取的扫描子集进行重复的盲法复查。
   2. 在设定洗脱间隔后进行重复评分，以评估观察者内部一致性。
   3. 使用组内相关系数（ICC）评估总nLUS评分的一致性。
   4. 使用Cohen’s kappa系数评估分类性CrUS发现的一致性。

7. 变量与结果

1. 记录基线和治疗相关变量
   1. 记录胎龄、出生体重、性别、分娩方式、产前糖皮质激素暴露情况、Apgar评分以及进入新生儿重症监护病房（NICU）时的日龄。
   2. 记录氧疗需求、呼吸支持模式、与氧合相关的参数以及呼吸支持的升级情况。
   3. 记录超声相关变量，包括肺部超声总评分（nLUS）、区域性发现、nLUS的动态变化、脑部超声（CrUS）结果、阻力指数（RI）和搏动指数（PI）。
   4. 记录表面活性物质使用情况、重复给药次数、有创机械通气、呼吸支持持续时间以及住院时间。
2. 确定研究结局
   1. 将主要结局定义为早期新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的识别及其严重程度的进展。
   2. 在基线影像检查后的前72小时内评估主要严重程度进展结局。
   3. 将次要结局定义为重复使用表面活性物质、与通气相关的结局、呼吸支持持续时间、住院时间以及异常脑部超声（CrUS）结果的进展。
   4. 通过分析24小时和72小时肺部超声（nLUS）的变化来评估动态反应。

8. 统计学分析

1. 总结研究变量
   1. 正态分布的连续变量以均值 ± 标准差表示。
   2. 非正态分布的变量以中位数和四分位间距表示。
   3. 分类变量以频数和百分比表示。
2. 进行诊断和预测分析
   1. 采用受试者工作特征（ROC）分析进行诊断和预测评估。
   2. 计算曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。
   3. 使用约登指数确定肺部超声（nLUS）的截断值。
   4. 评估截断值在新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）识别、表面活性物质使用、严重程度分层、呼吸支持升级以及有创机械通气预测中的性能。
3. 构建多变量模型
   1. 采用逐步分析法构建逻辑回归模型。
   2. 将胎龄、出生体重和基础呼吸支持模式作为预先指定的混杂因素纳入模型。
   3. 比较各模型之间的区分度和校准度。
   4. 进行决策曲线分析以估计净临床获益。
4. 进行敏感性分析和亚组分析
   1. 对所有主要终点进行完整病例分析。
   2. 针对不同严重程度定义、区域肺部超声（LUS）数据不完整以及影像时间窗偏差进行敏感性分析。
   3. 在样本量允许的情况下，根据胎龄分层和通气策略进行亚组分析。
   4. 采用双尾统计检验，以 p < 0.05 定义为具有统计学显著性。
   5. 使用经过验证的统计分析软件进行所有分析，软件名称及版本信息见材料表。

结果

基线特征：

共有137名患有呼吸窘迫的新生儿符合纳入标准，并被纳入最终分析。根据综合诊断参考标准，92名新生儿被归类为新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS），45名被归类为非NRDS性呼吸窘迫。研究人群以早产儿为主，与研究期间新生儿重症监护病房（NICU）的收治情况一致。

与非NRDS组相比，NRDS组新生儿的胎龄和出生体重较低，剖宫产比例和产前糖皮质激素暴露率较高，1分钟和5分钟Apgar评分较低。入院时，NRDS组的呼吸负担更重，表现为更高的吸氧浓度（FiO₂）需求、更低的动脉血氧分压（PaO₂）、更低的动脉血pH值以及更高的动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）。呼吸支持方式的分布也符合这一趋势，NRDS组中接受高级无创呼吸支持和有创机械通气的比例更高。

NRDS组的治疗强度更高，24小时内使用表面活性物质治疗的比例更高，且重复给予表面活性物质的频率更频繁。NRDS组出现异常头颅超声结果的情况更为常见，尽管组间在基线时的差异无统计学意义；因此，...

讨论

本研究开发并评估了一种用于新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的结构化床旁超声路径，以肺部超声（LUS）作为主要的呼吸严重程度轴，颅脑超声（CrUS）作为神经学风险轴¹⁵。在早期入院阶段及短期随访期间，该框架支持新生儿重症监护室（NICU）护理中的三项实际任务：NRDS的早期识别、结合恶化风险预测的严重程度分层，以及表面活性物质（PS）治疗后的动态反应监测。该方法的价值不在于增加另一项影像学检查，而在于将床旁评估组织成一个可重复、与时间关联的工作流程，使影像学发现与治疗决策相一致。

结果表明，基线nLUS不仅是诊断性区分指标，更可作为肺部疾病负担的稳定标志物。较高的nLUS值始终与更差的氧合状态、更高的呼吸支持强度以及更频繁的表面活性物质使用相关，提示nLUS在临床意义上能够反映肺通气丧失的严重程度和肺部弥漫性受累情况¹⁶。这一结论也在阈值分析中得到体现，nLUS的截断值在多个与临床管理相关的结局中均具有应用价值，包括表面活性物质治疗、支持措施升级以及有创机械通气

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
CrUS-结构-多普勒-工作表-v1.0	研究生成的	版本日期：2026年4月21日；XLSX格式	用于记录前囟门切面、结构性颅脑超声发现、与脑室内出血相关的异常、脑室扩大、脑室周围回声强度、阻力指数（RI）、搏动指数（PI）及多普勒可评估性的记录表。
去标识化图像档案命名规范	研究生成的	图像存档-命名规则-v1.0；版本日期：2026年4月21日	保存图像和视频的命名规则：StudyID_模态_时间点 区域或平面_文件类型_操作员代码。示例：NRDS001_LUS_T0_RAU_Cine_OP01
高频线性超声换能器	GE医疗集团	12L-RS 线性阵列探头；目录号/部件号 5499501	用于新生儿肺部超声的线性探头。适用于胸膜线显示、A线/B线评估、胸膜下实变检测及区域性nLUS评分。
肺部超声评分工作表	研究生成的	nLUS-12区域工作表-v1.0；版本日期：21 Apr 2026；XLSX格式	用于记录12个区域LUS评分、总nLUS评分、缺失区域、扫描不完整原因的表格，以及 Δ24 小时和 72 小时的 nLUS。
微凸阵超声换能器	GE医疗集团	8C-RS 微凸阵探头；目录号/部件号 5499508	经前囟进行颅脑超声检查及在可行时获取脉冲波多普勒信号所用的微凸探头。
探针清洁与消毒标准操作规程	研究生成的	SOP-LUS-CrUS-消毒程序-v1.0；版本日期：2026年4月21日	定义床旁超声检查前后清洁流程，包括清除耦合剂、擦拭探头手柄、擦拭仪器表面，以及记录清洁完成情况。
ROC曲线与诊断统计学软件	MedCalc Software Ltd.	MedCalc 统计软件 20.2	用于 ROC 分析、AUC 计算、AUC 比较、约登指数截断值选择、敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、阳性似然比（LR+）和阴性似然比（LR-）−.
用于决策曲线分析的 R 软件包	CRAN / 开源 R 软件包	rmda 1.6 或 dcurves 0.5.0	在决策曲线分析中始终使用同一软件包。在最终分析日志中记录所用软件包的确切名称和版本。
用于 ROC 分析或可视化的 R 包	CRAN / 开源 R 软件包	pROC 1.18.5	用于次要 ROC 可视化或敏感性检验的可选 R 软件包。若报告结果，应使用与主要分析方案相同的 ROC 方法。
用于绘图的 R 包	CRAN / 开源 R 软件包	ggplot2 3.4.4	用于生成可重复的图表，包括在 R 中生成图形时的预测因子排序、校准曲线和轨迹图。
常规超声耦合凝胶	Parker Laboratories	Aquasonic 100 超声耦合凝胶；货号 01-08；0.25 L 分配器，每箱 12 个	在局部感染控制政策允许使用非无菌耦合剂时，可用于常规完整的皮肤床旁肺部超声检查。为减少图像质量的变异性，应在各次检查中使用同一种类的耦合剂。
统计分析软件	IBM	SPSS Statistics 26.0	用于描述性统计、组间比较、逻辑回归和基本模型汇总。
统计计算环境	R 统计计算基金会	R 4.3.2	用于校准图绘制、决策曲线分析、敏感性分析，以及在适用情况下生成可重复的图表。在最终分析前冻结软件包版本。
无菌超声耦合凝胶	Parker Laboratories	无菌Aquasonic 100超声耦合凝胶；货号01-01；20 g无菌铝箔袋装，每盒48袋	适用于新生儿颅脑超声检查，或根据NICU感染控制政策要求使用无菌一次性耦合剂的任何检查。每次检查每位患者使用一袋，当需要无菌操作时。
用于超声设备的表面消毒湿巾	PDI Healthcare	Super Sani-Cloth 杀菌一次性擦拭布；产品编号 Q55172	根据当地新生儿重症监护室（NICU）感染控制政策，用于超声探头手柄、机器接触表面及床旁设备的外表面消毒。除非与制造商规定兼容，否则避免在探头表面使用消毒剂。’s 探针护理说明。