本文介绍了一种回顾性临床数据分析工作流程，用于评估入住儿童重症监护病房的脓毒症患儿连续肝素结合蛋白测量值及其与器官功能障碍、疾病严重程度和短期预后之间的关联。
研究文章
肝素结合蛋白对儿童脓毒症器官功能障碍及疾病严重程度的预测价值：一项回顾性研究
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2026年9月11日
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摘要
摘要
儿童脓毒症的早期风险分层仍然困难，因为传统的炎症标志物不能充分反映内皮损伤或微循环功能障碍。本单中心回顾性观察性研究评估了肝素结合蛋白是否能够为入住儿科重症监护病房的脓毒症患儿提供器官功能障碍和疾病严重程度的预后信息。研究共纳入150名在中国广西壮族自治区人民医院收治的脓毒症患儿。在入院后24小时内及约48小时后再次检测肝素结合蛋白和常规炎症标志物水平，并计算肝素结合蛋白的绝对值和相对短期变化。研究结局包括根据儿科序贯器官衰竭评估（pSOFA）定义的早期器官功能障碍进展、高疾病严重程度、器官支持治疗需求以及28天全因死亡率。采用受试者工作特征曲线分析、多变量逻辑回归、Cox回归、校准评估和重新分类指标来评估预后效能。较高的基线肝素结合蛋白水平以及不良的早期动态变化轨迹与更严重的器官功能障碍、更高的疾病严重程度以及更频繁使用机械通气、血管活性治疗和肾脏替代治疗相关。与传统炎症生物标志物相比，肝素结合蛋白表现出更优的判别能力，并且在校正器官功能障碍评分和常规实验室指标后，仍独立与不良结局相关。将肝素结合蛋白指标加入包含临床评分和标准生物标志物的预测模型中，可改善判别能力和风险重新分类。这些结果提示，在儿科重症监护病房中，对脓毒症患儿进行早期、连续的肝素结合蛋白检测可能提供有价值的预后信息，并补充现有的儿童脓毒症风险评估体系。
引言
脓毒症是一种由感染引发的宿主反应失调，可导致危及生命的器官功能障碍，仍是儿科重症监护中死亡和残疾的主要原因1。近期的流行病学和临床证据表明，儿童脓毒症在全球范围内仍造成重大疾病负担，入住儿科重症监护室（PICU）的患儿面临循环不稳定、呼吸衰竭和多器官功能障碍的高风险2。目前的治疗强调早期识别和及时干预，包括抗菌治疗、液体复苏、血管活性支持、呼吸支持以及在临床指征下进行器官替代治疗。在常规PICU实践中，治疗强度和资源分配通常依据基于器官功能障碍和疾病严重程度评分的动态评估框架进行指导。尽管这些方法已提高了脓毒症治疗的标准化水平，但在这一临床异质性人群中，仍难以在PICU治疗初期识别出高风险患儿3。
儿童脓毒症在儿科重症监护病房（PICU）中的早期表现通常不典型4。由于年龄相关的生理差异、合并症、感染来源、免疫状态以及既往治疗暴露等因素，风险分层变得更加复杂。传统的炎症标志物，如C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）和白细胞计数（WBC），虽能反映全身性炎症激活，但无法全面捕捉直接导致器官功能障碍的生物学过程。特别是，这些标志物不能特异性地反映内皮损伤、微循环灌注障碍或毛细血管渗漏，而这些正是脓毒症相关器官衰竭进展的核心机制5。严重程度评分系统可提供更全面的临床图像，但通常需要多个变量和重复测量。因此，评分计算可能滞后于临床医生识别可能进展为进行性器官功能障碍患儿的关键早期决策窗口期。这促使人们迫切需要既具有生物学相关性又具备操作可行性的生物标志物，用于PICU早期风险评估6。
肝素结合蛋白（HBP）主要由活化的中性粒细胞释放，可促进内皮通透性和毛细血管渗漏，且在严重感染和脓毒症中与低血压、组织灌注受损及器官功能障碍相关7。与传统的炎症生物标志物相比，在综合临床评分出现明显变化之前，HBP 可能更直接地反映内皮-微循环轴的破坏。相比之下，白蛋白受毛细血管渗漏、炎症消耗、血管通透性以及危重疾病相关的蛋白质丢失等多种因素影响。因此，HBP 与白蛋白的比值可能提供一种复合信号，将中性粒细胞驱动的内皮激活与循环蛋白储备的丢失联系起来。这一病理生理学依据支持在本研究中探索性地将 HBP/白蛋白比值作为与疾病严重程度相关的指标进行评估。
既往针对重症感染或脓毒症患者的研究已报道了HBP水平与病情严重程度、器官支持需求及不良预后之间的关联。一些证据还表明，与单时间点测量相比，短期HBP动态变化可能有助于改善风险再分类8。然而，在儿科重症监护病房（PICU）人群中的证据仍然有限。现有研究在采样时间窗、终点定义和阈值策略方面存在差异，将连续HBP测量整合到儿童脓毒症风险评估中的实用方法尚不明确。此外，年龄相关的临床异质性是否会影响HBP的预后价值，目前仍缺乏充分研究。
因此，本研究通过一项真实世界回顾性队列研究，评估了早期HBP水平及短期HBP动态变化在儿童重症监护病房（PICU）收治的脓毒症患儿中的预测价值。我们将HBP与常用的炎症生物标志物进行比较，评估其与基于儿科序贯器官衰竭评估（pSOFA）定义的器官功能障碍的关联性，并分析其在加入常规临床和实验室指标后对预后的额外预测价值。同时，本研究还考虑了按年龄分层的结果以及与器官支持相关的严重程度指标，以应对临床相关异质性。通过展示一个与内皮损伤和器官功能障碍机制相一致的回顾性临床数据分析流程，本研究旨在确定早期、连续的HBP检测是否可作为现有儿童脓毒症风险评估框架的补充手段。
方案
本研究经广西壮族自治区人民医院机构伦理委员会批准（IRB 批准编号：KY-ZC-2023-035）。由于本回顾性分析使用的是常规诊疗过程中收集的去标识化临床数据，因此豁免了知情同意的要求。
研究设计与研究场所
本研究是一项在广西壮族自治区人民医院儿科重症监护室（PICU）开展的单中心、回顾性观察队列研究。纳入2022年1月1日至2025年12月31日期间连续收治的所有PICU住院患者。临床和实验室数据均从电子病历系统、实验室信息系统（LIS）以及重症监护信息系统中提取。
所有暴露、生物标志物、器官支持和结局时间窗均以PICU入院时间定义为零点。在数据提取前，已预先设定纳入标准、生物标志物采样时间窗、终点定义、严重程度评估指标及统计分析计划，并采用固定的提取流程实施（LIS提取规范版本1.0；临床数据字典版本1.0）。提取完成后，所有记录均进行去标识化处理。两名研究者独立核对生物标志物数值、儿科序贯器官衰竭评估（pSOFA）相关变量、血管活性药物治疗记录及器官支持事件的时间戳和原始资料一致性。如有差异，通过共同复核原始记录予以解决。队列构建遵循预先设定的步骤，包括筛选、资格确认、生物标志物时间窗确认和终点完整性审查。最终队列流程见图1。
参与者及纳入标准
年龄在1个月至14岁之间、因脓毒症入住儿童重症监护室（PICU）的儿童符合纳入条件。候选病例通过PICU入院记录和与脓毒症相关的诊断进行初步筛选，再经人工病历审查确认。脓毒症定义为在PICU治疗期间存在疑似或确诊感染，并有器官功能障碍的记录，且经基于pSOFA的评估支持。
为确保早期生物标志物暴露的可比性，纳入患者需在入住儿童重症监护病房（PICU）后24小时内检测肝素结合蛋白（HBP）和C反应蛋白（CRP），并具备足够的数据用于pSOFA评分计算。纳入标准包括：年龄1个月至14岁、因脓毒症入住PICU、在0–24小时内获得HBP和CRP检测结果，以及具备主要终点评估所需的完整数据，包括基线pSOFA评分、72小时pSOFA评估和生存随访资料。排除标准包括缺乏基线HBP或CRP检测值、PICU住院时间不足 <24小时、缺少终点判定所需的关键变量，或存在可能显著改变炎症生物标志物谱的严重免疫抑制。严重免疫抑制定义为：活动性血液系统恶性肿瘤、接受化疗或移植相关免疫抑制治疗、长期使用具有免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇治疗、原发性免疫缺陷，或在PICU入院前或期间有记录的其他强化免疫抑制治疗。对于多次PICU入院的患者，仅纳入首次符合条件的入院记录。
结局指标和严重程度度量的定义
主要终点为入住儿科重症监护病房（PICU）后72小时内早期器官功能障碍进展，定义为从基线至前72小时内记录的最高pSOFA值，pSOFA评分较基线增加2分或以上（ΔpSOFA ≥ 2）。基线pSOFA为入住PICU后0–24小时内记录的首个pSOFA评分；若存在多个可用数值，则采用最接近入院时间点的评分。72小时pSOFA值定义为0–72小时内记录的最高pSOFA值。
高疾病严重程度预先定义为72小时内的最高pSOFA评分≥8，该阈值在分类分析中统一应用。此阈值的预先设定基于本单位的严重程度分层实践，以及对早期识别高风险儿童脓毒症的临床可解释性。pSOFA也被作为器官功能障碍负担的连续变量进行分析。
次要结局包括脓毒性休克、有创机械通气、血管活性药物使用、连续性肾脏替代治疗（CRRT）、PICU病死率以及28天全因病死率。脓毒性休克定义为液体复苏后仍存在需血管活性支持的持续性循环衰竭，并有组织低灌注证据，包括乳酸升高和/或外周灌注异常。器官支持结局在预先规定的早期时间窗内编码为二分类变量。为了更精细地评估血流动力学支持程度，还提取或计算了患者在进入PICU后前24小时内接受血管活性治疗时的血管活性-正性肌力评分（VIS）。在相关性和严重程度关联分析中，VIS被用作定量的器官支持强度变量，而血管活性药物使用的二分类变量则保留作为具有临床可解释性的治疗需求结局指标。
生物标志物检测与数据收集
HBP 和 CRP 在中心实验室采用标准化的全自动免疫分析流程进行检测，并遵循常规临床质量控制程序。生物标志物检测所用样本为静脉血，采集自常规儿童重症监护病房（PICU）诊疗过程，并按照实验室标准的分析前处理流程进行处理。HBP 检测结果以 ng/mL 报告，CRP 检测结果以 mg/L 报告。HBP 采用颗粒增强免疫比浊法，在全自动临床化学/免疫分析平台上完成检测；CRP 采用高敏免疫比浊法进行检测。分析流程及内部质量控制程序遵循版本受控的实验室标准操作规程（实验室 SOP 版本 2022.1），在研究期间其核心分析逻辑保持不变。
实验室记录通过锁定的查询和字段映射工作流程（LIS 提取规范版本 1.0）从实验室信息系统（LIS）导出，包含采血时间和报告时间。基线 HBP 和 CRP 定义为患儿进入儿科重症监护病房（PICU）后 0–24 小时内首次报告的数值。第 2 天的 HBP 和 CRP 定义为在固定的 36–60 小时时间窗内最接近 48 小时的测量值。所有动态分析均一致采用该第 2 天时间窗。
绝对HBP变化量计算方法为第2天HBP减去基线HBP。相对HBP变化率（%）计算方法为[(第2天HBP − 基线HBP) / 基线HBP] × 100。如果基线HBP低于检测定量下限，或在系统转换后记录为零，则不计算相对HBP变化率；这些患者保留在基于基线HBP和绝对HBP变化量的分析中，但被排除在百分比变化分析之外。HBP与白蛋白比值通过将HBP除以相应时间窗口内测得的血清白蛋白获得，作为反映内皮细胞活化及毛细血管渗漏相关蛋白丢失的探索性复合指标进行评估。
除HBP和CRP外，还提取了常规可获得的炎症相关、灌注相关及器官功能标志物，用于比较和多变量模型分析。这些标志物包括白细胞计数、降钙素原、乳酸、白蛋白、肌酐、血小板计数、凝血指标以及肝功能指标（如可获得）。当白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）在相同的早期评估时间窗内作为常规临床评估的一部分进行检测时，其数值从实验室信息系统（LIS）中提取。IL-6和IL-8并非队列纳入的必要条件，仅在数据可获得的情况下用于分析。此规则的设定是为了避免仅因某些病例未常规开展细胞因子检测而排除本应符合条件的患者。
人口统计学资料、合并症、感染来源、可获得时的微生物学检查结果、PICU入院时的生命体征、早期抗菌治疗、复苏措施以及器官支持干预措施，均通过预定义的临床数据字典（版本1.0）从电子病历系统和重症监护信息系统中提取。器官支持相关变量包括有创机械通气、血管活性药物治疗、连续性肾脏替代治疗（CRRT）、液体推注量以及适用情况下的前24小时内的血管活性药物评分（VIS）。pSOFA所需变量在预先规定的时间窗内收集。若自动生成的pSOFA组分与原始数据不一致，由两名研究人员共同审核病历，并依据预先规定的评分规则重新计算评分。数据质量控制包括时间戳验证、重复数据筛查、数值范围与分布检查、极端值的来源核实，以及手动修正的审计日志记录。
为在保持可重复性的同时避免主实验方案文本中出现不必要的品牌特异性表述，检测记录按方法类别、平台类型、软件环境、可报告范围规则、校准品和质控品使用情况以及内部质量控制程序进行归档。试剂、校准品、质控品和软件的详细信息见材料表。内部质量控制每日执行，仅纳入符合实验室变异系数可接受标准的检测批次。低于最低定量限的数值设定为最低可报告限。高于最高可报告范围的数值设定为最高可报告限，除非该样本有经过验证的重复检测结果可用。分析前对实验室单位的一致性进行核查；除非经源报告确认存在实验室信息系统（LIS）单位不匹配，否则不进行单位换算。
缺失数据及数据处理规则
数据处理规则已预先规定。基线HBP、基线CRP、基线pSOFA变量或72小时pSOFA变量缺失的患者，将被排除在主要终点分析之外。第2天HBP缺失的患者仍保留在基线生物标志物分析和总体临床结局汇总中，但在需要动态HBP指数的分析中被排除。无IL-6或IL-8检测结果的患者在所有主要分析中均予以保留，仅在包含细胞因子的模型比较中被排除。
每个多变量模型均采用完整病例分析，并报告了特定分析的样本量。主要分析中未使用多重插补法，因为本研究聚焦于观察到的生物标志物和器官功能障碍的时间锁定轨迹。在解读研究结果时，考虑了因排除基线HBP、基线CRP或完整pSOFA终点数据缺失的患者而可能产生的选择偏倚。
极端的实验室检测值并未仅基于统计学理由被排除。对离群值会核对原始记录，若确认为真实值则予以保留。仅对明确的记录错误或单位输入错误进行修正，且所有修正均记录在可追溯标识的审计日志中。
统计学分析
所有分析均遵循预先指定的统计学分析计划（分析规范版本 1.0）。连续变量通过直方图观察和Shapiro-Wilk检验进行评估。符合正态分布的变量以均值 ± 标准差表示，并采用独立样本t检验进行比较。不符合正态分布的变量以中位数（四分位间距）表示，并采用Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量以频数（百分比）表示，并采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。
在描述性分析中，根据基线 HBP 的四分位数将患者分层，并根据早期器官功能障碍进展（ΔpSOFA ≥ 2）的有无进行单独分层。由于目前尚无经过验证的用于脓毒症严重程度评估的儿童 HBP 界值，且不同检测平台、年龄分布和采样时间窗可能导致阈值差异，因此采用基线 HBP 四分位数来描述在整个生物标志物分布范围内的剂量-反应模式，而不假定统一的临床截断值。在主要模型中，年龄被作为连续协变量进行分析。为解决与年龄相关的临床异质性问题，预先设定的亚组分析采用年龄分层（<1 岁和 ≥1 岁），并在样本量允许的情况下，进一步进行探索性年龄类别的分析。
采用Spearman秩相关系数评估HBP指标（包括基线HBP、第2天HBP、HBP绝对变化值、HBP相对变化值以及HBP与白蛋白比值）与临床严重程度指标之间的关联。在描述性与关联性分析中，将反映早期器官支持的变量（包括有创机械通气、血管活性药物治疗、连续性肾脏替代治疗（CRRT）、液体推注量、机械通气天数、儿科重症监护病房（PICU）住院天数以及血管活性药物支持指数（VIS））视为临床严重程度和管理的相关指标。
采用受试者工作特征（ROC）曲线评估早期器官功能障碍进展和高疾病严重程度的判别效能。计算HBP、CRP、降钙素原、乳酸、白蛋白、pSOFA、HBP与白蛋白比值及联合模型的ROC曲线下面积（AUC）及其95%置信区间。使用DeLong检验比较AUC。通过约登指数确定最佳截断值，并报告敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及似然比。
采用多变量逻辑回归分析，以评估高血压相关指标（HBP指标）与二分类严重程度结局（包括早期器官功能障碍进展和高疾病严重程度）之间的独立关联。协变量根据临床相关性和数据可获得性预先选定，包括年龄、感染来源类别、基线pSOFA评分、乳酸、白蛋白、降钙素原、C反应蛋白（CRP）、入院时脓毒性休克状态，以及适当时包含的早期器官支持变量。针对早期严重程度结局的主要预测模型仅限于在预设的早期评估时间窗内可获得的变量，以减少与结局演变过程的时间重叠。通过将HBP变量依次加入基线临床模型，评估其增量预后价值。对于28天全因死亡率，采用Cox比例风险回归模型，并利用Schoenfeld残差检验比例风险假设。在模型拟合前，评估候选预测因子之间的共线性，并限制各模型中纳入的协变量数量，以确保足够的事件数与变量比例。
通过区分度、校准度和重新分类指标评估添加HBP后的模型改进情况。校准度采用校准图、校准截距和斜率以及Brier得分进行评估，Hosmer-Lemeshow检验作为补充的校准检验予以报告。重新分类通过连续净重新分类改善和综合区分改善进行量化。预先设定的敏感性分析包括：将第2天的采样时间窗从36–60小时缩短至42–54小时；使用更严格的器官功能障碍进展定义（ΔpSOFA ≥ 3）重复分析；在来源核实后排除临床表现非典型的极端生物标志物值；以及在排除无完整动态HBP测量值的患者后重复关键模型分析。敏感性分析结果根据情况在结果部分或补充表格中报告。
统计分析使用 R 4.3.2 版本在锁定的分析环境中进行（分析环境版本 v1.0）。主要使用的软件包包括：pROC 1.18.5 版本用于 ROC 分析，survival 3.5-7 版本用于事件发生时间模型，rms 6.8-0 版本用于校准分析。连续净重新分类改善指数（continuous net reclassification improvement）和综合判别改善指数（integrated discrimination improvement）通过预设分析脚本集（脚本包集合 v1.0）中已验证的程序进行计算。所有检验均为双侧检验，以 p < 0.05 为具有统计学显著性。
结果
按肝素结合蛋白（HBP）分层和早期器官功能障碍进展状态划分的基线特征
最终分析队列共纳入150例脓毒症患儿。当根据基线肝素结合蛋白（HBP）四分位数对患者进行分层时，基线HBP水平从第1四分位数（Q1）的21.1 ng/mL（四分位距[IQR]，15.9–26.2）上升至第4四分位数（Q4）的262.8 ng/mL（IQR，201.6–308.7）（p < 0.001；表1）。各四分位数组间的年龄、性别、体重及慢性合并症总体相似。相比之下，感染来源、血流动力学不稳定、器官功能障碍负担以及早期器官支持需求呈现出明显的严重程度梯度。血流感染在HBP较高四分位数组中更为常见。心率随四分位数升高而增加，平均动脉压则下降。基线儿科序贯器官衰竭评估（pSOFA）评分从Q1组的5分（IQR，3–8）上升至Q4组的9分（IQR，7–12）（p < 0.001），入院时脓毒性休克的比例也从18.9%上升至42.1%（p < 0.001）。在HBP较高分层中，24小时内接受机械通气、24小时内使用血管活性药物支持以及72小时内接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）的比例也更高。实验室检查结果呈现相同趋势，表现为HBP较高四分位数组中C反应蛋白（CRP）、降钙素原、乳酸和肌酐水平更高，而白蛋白水平和血小板计数更低。
在72小时内出现早期器官功能障碍进展（定义为ΔpSOFA ≥ 2）的患者，其基线特征较无进展者更为严重（表2）。进展组患者的白细胞计数更高，中性粒细胞比例更高，血小板计数更低，并表现出更明显的凝血功能异常，包括国际标准化比值升高、活化部分凝血活酶时间延长、纤维蛋白原水平降低以及D-二聚体值升高。进展组的灌注和代谢指标也更差，表现为乳酸水平升高、pH值降低、碱剩余更负、肌酐升高、尿素氮升高、总胆红素升高、丙氨酸氨基转移酶升高、白蛋白降低、血糖升高以及轻度低钠血症。该组患者的早期治疗强度更大，更频繁地接受液体推注、血管活性药物支持、机械通气、全身性皮质类固醇使用、白蛋白输注、浓缩红细胞输注和连续性肾脏替代治疗（CRRT），且儿科重症监护病房住院时间更长。这些结果表明，较高的HBP水平与广泛的临床恶化相关，而非仅代表孤立的生物标志物异常。
短期生物标志物动态变化与病情严重程度轨迹
连续生物标志物的变化轨迹显示，在器官功能障碍是否进展的患儿之间，早期即出现明显分离（图2）。ΔpSOFA ≥ 2 的患儿在基线时 CRP 和 HBP 水平较高，且在儿科重症监护病房收治后的前72小时内持续保持升高。HBP 比 CRP 显示出更清晰的组间分离：在病情进展组中，HBP 从基线开始上升，并在早期随访期间持续升高；而在非进展组中，HBP 始终维持较低水平，且在早期峰值后总体呈下降趋势。从基线至第2天 HBP 的相对变化进一步区分了这两组患儿，发生早期器官功能障碍的患者 HBP 上升幅度更大。
按临床严重程度分层进行的轨迹分析显示出相似的模式（图3）。在感染性休克和重度脓毒症组中，HBP 水平持续高于脓毒症组。乳酸和降钙素原在病情更严重的分层中也更高，并随时间推移而下降；而白蛋白则较低且恢复较慢。pSOFA 评分和 HBP 与白蛋白比值在更严重的分层中保持较高水平，这支持了动态 HBP 变化、内皮损伤相关蛋白丢失、灌注障碍与器官功能障碍负担之间的关联。
HBP、疾病严重程度与器官支持之间的相关性
基线及动态HBP指标与疾病严重程度、灌注障碍和器官支持强度均呈显著相关（表3）。基线HBP与基线pSOFA评分（r = 0.46，95%置信区间[CI]，0.39–0.53；p < 0.001）和第2天pSOFA评分（r = 0.41，95% CI，0.33–0.48；p < 0.001）相关。HBP还与乳酸（r = 0.38，95% CI，0.30–0.45；p < 0.001）、C反应蛋白（CRP）（r = 0.29，95% CI，0.20–0.37；p < 0.001）和降钙素原（procalcitonin）（r = 0.33，95% CI，0.24–0.41；p < 0.001）呈正相关，与白蛋白呈负相关（r = −0.34，95% CI，−0.42至−0.26；p < 0.001）。在所检测的HBP相关指标中，HBP与白蛋白比值与疾病严重程度的相关性最强（r = 0.62，95% CI，0.56–0.67；p < 0.001）。
基线 HBP 也与器官支持强度和资源使用相关。它与前 28 天内的机械通气天数（r = 0.27，95% CI，0.18–0.35；p < 0.001）、儿科重症监护病房住院时间（r = 0.23，95% CI，0.14–0.31；p < 0.001）、前 24 小时内的总血管活性-正性肌力评分（r = 0.35，95% CI，0.27–0.43；p < 0.001）以及 24 小时内的液体推注量（r = 0.21，95% CI，0.12–0.29；p < 0.001）相关。它还与 24 小时内实施机械通气（r = 0.30，95% CI，0.21–0.38；p < 0.001）、24 小时内使用血管活性支持（r = 0.36，95% CI，0.28–0.44；p < 0.001）以及 72 小时内接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）（r = 0.19，95% CI，0.10–0.28；p < 0.001）相关。第 2 天 HBP 与第 2 天 pSOFA 评分相关（r = 0.52，95% CI，0.45–0.58；p < 0.001），而 HBP 的相对变化则与 ΔpSOFA（r = 0.40，95% CI，0.32–0.47；p < 0.001）以及更高的 28 天死亡风险（r = 0.24，95% CI，0.15–0.33；p < 0.001）相关。
早期器官功能障碍进展及高疾病严重程度的预测性能
HBP 与对照标志物的区分性能总结如下 表4 并通过受试者工作特征曲线图示 图4对于早期器官功能障碍进展，基线HBP的区分能力高于传统生物标志物和基线pSOFA。基线HBP的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.82（95% CI，0.79–0.86），相比之下，基线CRP为0.64（95% CI，0.59–0.69），降钙素原为0.71（95% CI，0.66–0.76），乳酸为0.73（95% CI，0.68–0.77），白蛋白为0.70（95% CI，0.65–0.75），基线pSOFA为0.76（95% CI，0.72–0.80）。第2天HBP的区分能力进一步提升，AUC达0.88（95% CI，0.85–0.91），在截断值为126.0 ng/mL时，敏感度为82.7%，特异度为80.6%，阴性预测值为90.5%，约登指数为0.63。
HBP与白蛋白比值也显示出良好的鉴别效能。基线HBP与白蛋白比值的AUC为0.84（95% CI，0.81–0.88），第2天HBP与白蛋白比值的AUC为0.89（95% CI，0.86–0.92），在截断值3.60时，其敏感度为83.5%，特异度为81.8%，阴性预测值为91.0%，Youden指数为0.65。联合模型的表现优于单一预测因子（图5）。基线时联合HBP与pSOFA的模型AUC达到0.90（95% CI，0.87–0.92），而联合HBP、乳酸和白蛋白的模型AUC为0.91（95% CI，0.88–0.93）。第2天的联合模型表现最佳：HBP联合CRP和降钙素原的AUC为0.93（95% CI，0.91–0.95），而HBP与白蛋白比值联合白细胞介素-6和白细胞介素-8的AUC为0.94（95% CI，0.92–0.96），敏感度为89.6%，特异度为86.4%，阴性预测值为94.4%，准确率为87.4%，Youden指数为0.76。
由于白细胞介素-6和白细胞介素-8仅在常规诊疗过程中下单检测时才可获得，因此含细胞因子的模型仅在可获得病例的子集中进行分析，并被解读为次要模型比较，而非主要预测模型。
与早期器官功能障碍进展和高疾病严重程度的独立关联
在多变量逻辑回归模型中，HBP 与早期器官功能障碍进展及高疾病严重程度均保持独立关联（表 5）。对于早期器官功能障碍进展，第 2 天的 HBP 水平每升高 10 ng/mL，进展的风险增加（校正后比值比 [aOR] 为 1.18；95% CI 为 1.12–1.24；p < 0.001）。从基线至第 2 天 HBP 的相对变化每增加 10%，也与进展独立相关（aOR 为 1.09；95% CI 为 1.04–1.14；p < 0.001）。基线 pSOFA 评分（每增加 1 分，aOR 为 1.23；95% CI 为 1.14–1.33；p < 0.001）、乳酸水平（每升高 1 mmol/L，aOR 为 1.28；95% CI 为 1.13–1.45；p < 0.001）、入院时存在感染性休克（aOR 为 2.16；95% CI 为 1.42–3.30；p < 0.001）以及 24 小时内接受机械通气（aOR 为 2.02；95% CI 为 1.32–3.10；p = 0.001）也均与进展独立相关。基线白蛋白水平则与进展呈负相关（每升高 1 g/L，aOR 为 0.93；95% CI 为 0.90–0.97；p < 0.001）。C 反应蛋白（CRP）在调整后不再具有独立关联性。
对于高疾病严重程度，第2天的HBP仍与72小时最高pSOFA≥8的较高发生概率独立相关（每增加10 ng/mL的校正比值比，1.15；95% CI，1.10–1.21；p < 0.001）。相对HBP变化也与高疾病严重程度独立相关（每增加10%的校正比值比，1.07；95% CI，1.02–1.12；p = 0.006）。基线pSOFA（校正比值比，1.31；95% CI，1.21–1.43；p < 0.001）、乳酸水平（校正比值比，1.21；95% CI，1.08–1.36；p = 0.001）、入院时的感染性休克（校正比值比，2.43；95% CI，1.60–3.71；p < 0.001）以及24小时内接受机械通气（校正比值比，1.90；95% CI，1.25–2.90；p = 0.003）仍具有显著性。白蛋白则呈现逆向关联（校正比值比，0.95；95% CI，0.92–0.98；p = 0.002）。模型表现出良好的区分能力，早期器官功能障碍进展和高疾病严重程度的C统计量分别为0.90和0.91。
在基础模型中加入HBP的增量价值
在基础模型中加入HBP指标后，两个预定义严重程度结局的模型性能均得到改善（表6）。基础模型包含pSOFA、乳酸、白蛋白、降钙素原和C反应蛋白（CRP），扩展模型则额外加入了第2天的HBP值及HBP相对变化量。对于早期器官功能障碍进展，加入HBP使AUC提高了0.14（95% CI，0.10–0.18；p < 0.001）。净重新分类改善（NRI）为0.31（95% CI，0.18–0.44；p < 0.001），综合判别改善（IDI）为0.072（95% CI，0.044–0.103；p < 0.001）。Brier评分从0.168降至0.132，校准截距从0.08变为0.03，校准斜率从0.86改善至0.97，Hosmer-Lemeshow检验的p值从0.09上升至0.41。
对于高疾病严重程度，加入HBP后AUC提高了0.13（95% CI，0.09–0.17；p < 0.001）。净重新分类改善为0.28（95% CI，0.15–0.42；p < 0.001），综合判别改善为0.061（95% CI，0.034–0.091；p < 0.001）。Brier评分从0.162下降至0.129，校准截距从0.07改善至0.02，校准斜率从0.88改善至0.98，Hosmer-Lemeshow检验p值从0.12上升至0.46。这些结果表明，HBP在传统临床和实验室指标基础上，进一步改善了风险判别能力、校准性能以及个体风险的重新分类。
敏感性分析
我们预先设定了敏感性分析，以评估HBP指标与早期严重程度结局之间关联的稳健性（补充表 1）。当第2天生物标志物的时间窗从36–60小时缩短为42–54小时时，第2天HBP仍独立关联于早期器官功能障碍进展（每增加10 ng/mL的校正比值比[aOR]为1.16；95% CI，1.10–1.23；p < 0.001）和高疾病严重程度（aOR，1.14；95% CI，1.08–1.20；p < 0.001）。当使用更严格的ΔpSOFA ≥ 3阈值重新定义早期器官功能障碍进展时，第2天HBP仍与进展相关（aOR，1.19；95% CI，1.12–1.27；p < 0.001），HBP相对变化也仍然具有统计学意义（每增加10%的aOR为1.08；95% CI，1.03–1.14；p = 0.003）。在排除经来源核实的临床非典型极端HBP值后，关联方向保持不变。在完整的动态HBP队列中，第2天HBP和HBP相对变化仍与早期器官功能障碍进展及高疾病严重程度均相关。这些敏感性分析未对主要研究结果产生实质性影响。
时间依赖性预测与28天全因死亡率
时间依赖性AUC分析显示，基于HBP的模型在随访期间对28天全因死亡率始终保持良好的区分能力（图6）。时间依赖性AUC值在早期随访阶段达到最高，而基于HBP的联合模型的优势随时间推移逐渐减弱。在选定的随访时间点上，时间依赖性受试者工作特征曲线呈现出相同趋势（图7），其中基于HBP的模型及联合模型的表现普遍优于单独使用CRP。这些结果表明，HBP更适合作为早期风险分层和再评估的生物标志物，而非独立的晚期预后指标。
在Cox回归分析中，经过多变量调整后，第2天的HBP仍与较高的28天死亡风险独立相关（每增加10 ng/mL的校正风险比[aHR]为1.12；95% CI，1.07–1.17；p < 0.001；表7）。从基线至第2天HBP的相对变化也与较高的28天死亡风险独立相关（每增加10%的aHR为1.05；95% CI，1.01–1.09；p = 0.012）。基线pSOFA（每增加1分的aHR为1.12；95% CI，1.05–1.19；p = 0.001）、乳酸（每增加1 mmol/L的aHR为1.18；95% CI，1.06–1.31；p = 0.003）、白蛋白（每增加1 g/L的aHR为0.96；95% CI，0.93–0.99；p = 0.016）以及入院时的感染性休克（aHR为1.84；95% CI，1.12–3.04；p = 0.017）也均与28天死亡风险独立相关。机械通气（24小时内）和连续性肾脏替代治疗（72小时内）在单变量分析中具有显著性，但在调整后不再显著。
亚组分析显示，第2天HBP与28天死亡风险之间的关联在临床相关分层中方向一致（表8。第2天HBP仍与儿童死亡风险显著相关 <1年（风险比[HR]，1.14；95%置信区间[CI]，1.06–1.23；p < 0.001）以及 ≥1 年（HR，1.11；95% CI，1.05–1.17；p < 0.001），且无显著的年龄交互作用（交互作用 p 值 = 0.28）。在性别、脓毒性休克状态、基线 pSOFA 分类、乳酸分类、机械通气状态和白蛋白分类中均观察到类似的稳健性。该关联在临床严重程度较高的亚组中趋于更强，包括脓毒性休克、基线 pSOFA ≥8、乳酸 ≥2.5 mmol/L、24 小时内接受机械通气以及白蛋白水平较低的患者。 <32 g/L。相对HBP变化显示出相同方向的关联，尽管某些较低风险亚组的置信区间较宽且结果无统计学意义。
数据可用性：
支持本研究结果的去标识化患者水平数据集已公开提供于 Figshare 仓储，网址为 https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32545806.v1。分析代码及其他研究材料可根据合理要求向通讯作者索取。所有共享数据均已根据机构和伦理对患者保密的要求进行去标识化处理。
图1：参与者筛选的研究流程图。 该流程图显示了2022年1月1日至2025年12月31日期间接受筛查的儿科重症监护病房（PICU）入院患者，逐步排除情况、符合条件的患者，以及最终纳入的150名脓毒症患儿分析队列。基线生物标志物分析包括全部150例患者，动态肝素结合蛋白（HBP）分析则在有第2天HBP检测数据的患者中进行。PICU入院时间定义为时间零点。基线生物标志物检测时间窗：0–24小时。第2天生物标志物检测时间窗：36–60小时。 请点击此处查看此图的放大版本。
图 2：根据早期器官功能障碍进展分组的 C-反应蛋白和肝素结合蛋白的早期动态变化。（A）从基线至儿科重症监护室（PICU）入院后72小时，有或无早期器官功能障碍进展患儿的C-反应蛋白（CRP）变化轨迹。（B）同一时间段内肝素结合蛋白（HBP）的变化轨迹。（C）根据是否发生进展分层的基线至第2天HBP相对变化。早期器官功能障碍进展定义为PICU入院后72小时内，儿科序贯器官衰竭评估（pSOFA）评分增加2分或以上（ΔpSOFA ≥ 2）。阴影区域或误差线表示组水平估计值的变异性。请点击此处查看该图的高清版本。
图3：不同脓毒症严重程度分层患者短期生物标志物及病情严重程度的动态变化。图中显示了将患者按脓毒症、重度脓毒症和脓毒性休克分组后，从第1天到第3天的连续变化情况。（A）肝素结合蛋白（HBP）。（B）白蛋白（ALB）。（C）乳酸（Lac）。（D）C反应蛋白（CRP）。（E）白细胞计数（WBC）。（F）降钙素原（PCT）。（G）儿童连续性器官功能衰竭评估（pSOFA）评分。（H）HBP与白蛋白比值。该图显示了随着病情严重程度升高，内皮细胞活化、毛细血管渗漏相关的蛋白质丢失、灌注障碍、全身性炎症以及器官功能障碍呈现出平行梯度变化。请点击此处查看此图的放大版本。
图4：单个生物标志物和临床指标对早期器官功能障碍进展的区分性能。受试者工作特征（ROC）曲线比较各个预测因子。（A）基线预测因子，包括基线HBP、基线HBP/白蛋白比值、基线pSOFA、乳酸、降钙素原和CRP。（B）第2天预测因子，包括第2天HBP、第2天HBP/白蛋白比值、基线pSOFA和CRP。早期器官功能障碍进展定义为进入儿科重症监护病房（PICU）后72小时内ΔpSOFA ≥ 2。曲线下面积（AUC）值及其置信区间对应于表4中报告的最终数值。请点击此处查看该图的放大版本。
图5：基于HBP的联合模型的受试者工作特征曲线。（A）基线联合模型，包括HBP + pSOFA以及HBP + 乳酸 + 白蛋白，与单独使用基线HBP进行比较。（B）第2天联合模型，包括第2天HBP + C反应蛋白（CRP）+ 降钙素原以及第2天HBP/白蛋白比值 + 白细胞介素-6 + 白细胞介素-8，与单独使用第2天HBP进行比较。含细胞因子的模型在可获得数据的病例子集中进行分析，因为白细胞介素-6和白细胞介素-8仅在作为常规临床护理的一部分被申请检测时才进行测量。AUC值对应于表4。请点击此处查看该图的放大版本。
图6：基于HBP模型对28天全因死亡率的时变AUC。图中展示了基础模型、基础模型联合第2天HBP、基础模型联合第2天HBP及相对HBP变化（ΔHBP%），以及综合HBP模型的时变AUC曲线。基础模型包含pSOFA、乳酸、白蛋白、降钙素原和C反应蛋白（CRP）。该图显示，基于HBP的模型在早期随访期间具有最大的区分能力优势，随着时间推移至28天，差异逐渐缩小。请点击此处查看该图的放大版本。
图7：在选定随访时间点预测28天全因死亡率的时变ROC曲线。 分别展示了单独使用CRP、第2天HBP以及基于HBP的联合模型的ROC曲线。(A) 第3天。(B) 第7天。(C) 第14天。(D) 第28天。在所选时间点，基于HBP的联合模型的区分能力均高于任一单一生物标志物。请点击此处查看该图的高清版本。
| 变量 | Q1（最低 HBP），n=37 | Q2，n=38 | Q3，n=37 | Q4（最高 HBP），n=38 | p 值 |
| 基线 HBP，ng/mL | 21.1 (15.9–26.2) | 58.4 (46.8–72.5) | 132.6 (104.3–165.8) | 262.8 (201.6–308.7) | <0.001 |
| 年龄，年 | 3.1 (0.9–7.8) | 3.4 (1.0–8.2) | 3.2 (0.8–7.5) | 3.0 (0.7–7.1) | 0.84 |
| 男性，n (%) | 21 (56.8) | 22 (57.9) | 20 (54.1) | 23 (60.5) | 0.93 |
| 体重，kg | 14.8 (9.2–24.5) | 15.1 (9.5–25.8) | 14.5 (8.9–24.2) | 14.2 (8.5–23.6) | 0.88 |
| 慢性合并症，n (%) | 9 (24.3) | 10 (26.3) | 11 (29.7) | 12 (31.6) | 0.79 |
| 呼吸道感染，n (%) | 18 (48.6) | 17 (44.7) | 15 (40.5) | 13 (34.2) | 0.38 |
| 血流感染，n (%) | 4 (10.8) | 7 (18.4) | 10 (27.0) | 15 (39.5) | 0.006 |
| 腹腔感染，n (%) | 5 (13.5) | 5 (13.2) | 6 (16.2) | 7 (18.4) | 0.82 |
| 心率，次/分钟 | 128 (116–142) | 136 (122–150) | 145 (130–158) | 156 (138–170) | <0.001 |
| 平均动脉压，mmHg | 67 (60–74) | 64 (57–71) | 60 (52–68) | 56 (48–63) | <0.001 |
| 基线 pSOFA 评分 | 5 (3–8) | 6 (4–9) | 8 (5–10) | 9 (7–12) | <0.001 |
| 入院时脓毒性休克，n (%) | 7 (18.9) | 10 (26.3) | 13 (35.1) | 16 (42.1) | <0.001 |
| 24 小时内机械通气，n (%) | 9 (24.3) | 13 (34.2) | 17 (45.9) | 22 (57.9) | 0.003 |
| 24 小时内血管活性支持，n (%) | 8 (21.6) | 12 (31.6) | 18 (48.6) | 24 (63.2) | <0.001 |
| 72 小时内连续性肾脏替代治疗（CRRT），n (%) | 1 (2.7) | 3 (7.9) | 5 (13.5) | 8 (21.1) | 0.015 |
| CRP，mg/L | 46.2 (28.5–72.8) | 71.4 (45.3–98.6) | 103.7 (70.2–142.4) | 138.6 (96.5–181.2) | <0.001 |
| 降钙素原，ng/mL | 4.8 (1.6–12.5) | 8.9 (3.2–19.6) | 16.4 (6.8–31.5) | 28.7 (12.2–52.4) | <0.001 |
| 乳酸，mmol/L | 1.8 (1.2–2.6) | 2.3 (1.6–3.4) | 3.0 (2.0–4.5) | 4.2 (2.8–6.1) | <0.001 |
| 白蛋白，g/L | 37.6 (34.1–40.5) | 35.4 (31.8–38.2) | 32.8 (29.5–36.1) | 29.6 (26.4–33.2) | <0.001 |
| 血小板计数，×10⁹/L | 216 (158–287) | 184 (132–248) | 151 (98–216) | 118 (72–176) | <0.001 |
| 肌酐，μmol/L | 35.2 (25.8–48.6) | 42.5 (30.6–58.4) | 53.7 (38.2–75.6) | 68.4 (46.5–96.2) | <0.001 |
表1：按基线肝素结合蛋白四分位数分层的基线特征。 150名因脓毒症入住儿童重症监护病房（PICU）的患儿的基线人口统计学、感染相关、血流动力学、器官支持及实验室特征，按基线HBP四分位数进行分层。数值以中位数（四分位间距）或n（%）表示，视情况而定。
| 变量 | 无早期进展（n = 96） | 早期进展（ΔpSOFA ≥ 2，n=54） | p 值 |
| 白细胞计数，×10⁹/L | 11.8 (7.5–16.2) | 16.4 (10.5–23.8) | <0.001 |
| 中性粒细胞比例，% | 72.5 (63.1–81.4) | 84.6 (76.2–90.5) | <0.001 |
| 血小板计数，×10⁹/L | 196 (132–268) | 112 (68–184) | <0.001 |
| 国际标准化比值（INR） | 1.18 (1.05–1.34) | 1.46 (1.22–1.82) | <0.001 |
| 活化部分凝血活酶时间（APTT），s | 38.4 (32.6–46.7) | 51.2 (41.8–68.5) | <0.001 |
| 纤维蛋白原，g/L | 3.1 (2.3–4.2) | 2.2 (1.5–3.4) | 0.002 |
| D-二聚体，mg/L FEU | 1.8 (0.9–3.6) | 4.9 (2.1–9.8) | <0.001 |
| 乳酸，mmol/L | 2.1 (1.4–3.2) | 4.3 (2.7–6.6) | <0.001 |
| pH | 7.38 (7.32–7.43) | 7.29 (7.20–7.36) | <0.001 |
| 碱剩余，mmol/L | −2.4 (−5.6 至 0.6) | −7.8 (−12.5 至 −3.1) | <0.001 |
| 肌酐，μmol/L | 41.6 (29.2–59.8) | 68.5 (45.7–102.4) | <0.001 |
| 尿素氮，mmol/L | 5.8 (3.9–8.4) | 9.6 (6.2–14.8) | <0.001 |
| 总胆红素，μmol/L | 12.4 (7.8–21.6) | 26.8 (14.5–48.2) | <0.001 |
| 丙氨酸氨基转移酶，U/L | 34 (19–68) | 82 (36–178) | <0.001 |
| 白蛋白，g/L | 35.8 (32.1–39.4) | 29.8 (26.5–34.1) | <0.001 |
| 葡萄糖，mmol/L | 6.8 (5.4–8.9) | 9.6 (6.7–13.8) | 0.001 |
| 钠，mmol/L | 137 (134–140) | 134 (130–138) | 0.018 |
| 初始液体推注 ≥20 mL/kg，n (%) | 34 (35.4) | 35 (64.8) | <0.001 |
| 24 小时内使用血管活性药物支持，n (%) | 28 (29.2) | 34 (63.0) | <0.001 |
| 24 小时内实施机械通气，n (%) | 27 (28.1) | 34 (63.0) | <0.001 |
| 全身性糖皮质激素使用，n (%) | 20 (20.8) | 25 (46.3) | 0.001 |
| 白蛋白输注，n (%) | 24 (25.0) | 29 (53.7) | <0.001 |
| 白蛋白剂量，g/kg | 0.3 (0.0–0.8) | 0.8 (0.3–1.5) | <0.001 |
| 浓缩红细胞输注，n (%) | 14 (14.6) | 19 (35.2) | 0.003 |
| 72 小时内实施连续性肾脏替代治疗（CRRT），n (%) | 4 (4.2) | 13 (24.1) | <0.001 |
| PICU 住院时间，天 | 8 (5–13) | 15 (9–23) | <0.001 |
表2：根据早期器官功能障碍进展分组的基线实验室检查结果和早期干预措施。 比较发生与未发生早期器官功能障碍进展的患儿在实验室指标、灌注标志物、凝血参数、器官功能指标以及早期治疗干预方面的差异。早期器官功能障碍进展定义为进入儿科重症监护病房（PICU）后72小时内ΔpSOFA ≥ 2。
| HBP相关指标 | 相关变量 | 相关系数 r | 95% 置信区间 | p 值 |
| 基线HBP | 基线pSOFA评分 | 0.46 | 0.39–0.53 | <0.001 |
| 基线HBP | 第2天pSOFA评分 | 0.41 | 0.33–0.48 | <0.001 |
| 基线HBP | 乳酸 | 0.38 | 0.30–0.45 | <0.001 |
| 基线HBP | CRP | 0.29 | 0.20–0.37 | <0.001 |
| 基线HBP | 降钙素原 | 0.33 | 0.24–0.41 | <0.001 |
| 基线HBP | 白蛋白 | −0.34 | −0.42 至 −0.26 | <0.001 |
| HBP与白蛋白比值 | 严重程度评分 | 0.62 | 0.56–0.67 | <0.001 |
| 基线HBP | 28天内机械通气天数 | 0.27 | 0.18–0.35 | <0.001 |
| 基线HBP | PICU住院时长 | 0.23 | 0.14–0.31 | <0.001 |
| 基线HBP | 24小时内总血管活性药物评分（VIS） | 0.35 | 0.27–0.43 | <0.001 |
| 基线HBP | 24小时内液体推注量 | 0.21 | 0.12–0.29 | <0.001 |
| 基线HBP | 24小时内机械通气 | 0.3 | 0.21–0.38 | <0.001 |
| 基线HBP | 24小时内血管活性支持 | 0.36 | 0.28–0.44 | <0.001 |
| 基线HBP | 72小时内连续性肾脏替代治疗（CRRT） | 0.19 | 0.10–0.28 | <0.001 |
| 第2天HBP | 第2天pSOFA评分 | 0.52 | 0.45–0.58 | <0.001 |
| HBP相对变化 | ΔpSOFA | 0.4 | 0.32–0.47 | <0.001 |
| HBP相对变化 | 28天死亡状态 | 0.24 | 0.15–0.33 | <0.001 |
表3：HBP 指标、严重程度评分与器官支持指标之间的相关性。 HBP 相关指标（基线及动态）与 pSOFA 评分、炎症标志物、灌注指标、器官支持变量、血管活性-正性肌力评分、儿科重症监护病房住院时间及28天死亡状态之间的Spearman相关系数。
| 预测因子或模型 | AUC | 95% 可信区间 | 临界值 | 敏感性，% | 特异性，% | 阳性预测值，% | 阴性预测值，% | 准确率，% | 约登指数 |
| 基线 CRP | 0.64 | 0.59–0.69 | 92.0 mg/L | 61.5 | 60.2 | 46.5 | 73.4 | 60.7 | 0.22 |
| 降钙素原 | 0.71 | 0.66–0.76 | 12.0 ng/mL | 68.4 | 65.3 | 52.1 | 78.6 | 66.4 | 0.34 |
| 乳酸 | 0.73 | 0.68–0.77 | 2.8 mmol/L | 70.2 | 66.7 | 54.3 | 79.5 | 68 | 0.37 |
| 白蛋白 | 0.7 | 0.65–0.75 | 32.0 g/L | 65.7 | 68.4 | 53.8 | 77.6 | 67.3 | 0.34 |
| 基线 pSOFA | 0.76 | 0.72–0.80 | 7 分 | 72.2 | 70.8 | 58.2 | 81.7 | 71.3 | 0.43 |
| 基线 HBP | 0.82 | 0.79–0.86 | 98.0 ng/mL | 78.5 | 76.4 | 65.1 | 86.2 | 77.3 | 0.55 |
| 第 2 天 HBP | 0.88 | 0.85–0.91 | 126.0 ng/mL | 82.7 | 80.6 | 70.4 | 90.5 | 81.3 | 0.63 |
| 基线 HBP/白蛋白比值 | 0.84 | 0.81–0.88 | 2.8 | 80.1 | 78.6 | 67.8 | 87.9 | 79.1 | 0.59 |
| 第 2 天 HBP/白蛋白比值 | 0.89 | 0.86–0.92 | 3.6 | 83.5 | 81.8 | 71.6 | 91 | 82.4 | 0.65 |
| HBP + pSOFA | 0.9 | 0.87–0.92 | 模型概率 | 85.4 | 83.1 | 75 | 91.1 | 84 | 0.69 |
| HBP + 乳酸 + 白蛋白 | 0.91 | 0.88–0.93 | 模型概率 | 86.7 | 84.2 | 76.4 | 91.8 | 85.1 | 0.71 |
| 第 2 天 HBP + CRP + 降钙素原 | 0.93 | 0.91–0.95 | 模型概率 | 88.5 | 85.8 | 79.1 | 93.2 | 86.9 | 0.74 |
| 第 2 天 HBP/白蛋白比值 + IL-6 + IL-8 | 0.94 | 0.92–0.96 | 模型概率 | 89.6 | 86.4 | 80.3 | 94.4 | 87.4 | 0.76 |
表4：生物标志物及模型对早期器官功能障碍进展的预测效能。 各单个生物标志物、HBP与白蛋白比值以及基于HBP的联合模型在识别器官功能障碍早期进展中的曲线下面积（AUC）、95%置信区间、最佳截断值、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、准确率及约登指数。
| 预测因子 | 早期器官功能障碍进展 | 高疾病严重程度 | ||||
| aOR | 95% CI | p 值 | aOR | 95% CI | p 值 | |
| 第2天HBP，每增加10 ng/mL | 1.18 | 1.12–1.24 | <0.001 | 1.15 | 1.10–1.21 | <0.001 |
| 相对HBP变化，每增加10% | 1.09 | 1.04–1.14 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.12 | 0.006 |
| 基线pSOFA，每增加1分 | 1.23 | 1.14–1.33 | <0.001 | 1.31 | 1.21–1.43 | <0.001 |
| 乳酸，每增加1 mmol/L | 1.28 | 1.13–1.45 | <0.001 | 1.21 | 1.08–1.36 | 0.001 |
| 白蛋白，每增加1 g/L | 0.93 | 0.90–0.97 | <0.001 | 0.95 | 0.92–0.98 | 0.002 |
| 降钙素原，每增加10 ng/mL | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.028 | 1.05 | 1.00–1.11 | 0.046 |
| CRP，每增加10 mg/L | 1.01 | 0.98–1.04 | 0.42 | 1.02 | 0.99–1.05 | 0.25 |
| 入院时脓毒性休克 | 2.16 | 1.42–3.30 | <0.001 | 2.43 | 1.60–3.71 | <0.001 |
| 24小时内机械通气 | 2.02 | 1.32–3.10 | 0.001 | 1.9 | 1.25–2.90 | 0.003 |
| 感染源类别 | 1.18 | 0.91–1.54 | 0.21 | 1.21 | 0.93–1.58 | 0.16 |
| 年龄，每增加1岁 | 0.98 | 0.93–1.04 | 0.53 | 0.97 | 0.91–1.03 | 0.31 |
| 模型C统计量 | 0.9 | — | — | 0.91 | — | — |
| Hosmer-Lemeshow p值 | 0.41 | — | — | 0.46 | — | — |
| Nagelkerke R² | 0.4 | — | — | 0.42 | — | — |
表5：早期器官功能障碍进展和高疾病严重程度的多变量逻辑回归模型。 对早期器官功能障碍进展（ΔpSOFA ≥ 2）和高疾病严重程度（定义为72小时峰值pSOFA ≥ 8）的预测因子进行校正后的比值比及95%置信区间。同时总结了模型的区分能力、校准效果和解释的方差。
| 结局 | 模型 | AUC | ΔAUC | ΔAUC 的 95% 置信区间 | p 值 | NRI | NRI 的 95% 置信区间 | IDI | IDI 的 95% 置信区间 | Brier 评分 | 校准截距 | 校准斜率 | Hosmer-Lemeshow p 值 |
| 早期器官功能障碍进展 | 基础模型 | 0.78 | 参照 | — | — | 参照 | — | 参照 | — | 0.168 | 0.08 | 0.86 | 0.09 |
| 早期器官功能障碍进展 | 基础模型 + 第2天 HBP + ΔHBP% | 0.92 | 0.14 | 0.10–0.18 | <0.001 | 0.31 | 0.18–0.44 | 0.072 | 0.044–0.103 | 0.132 | 0.03 | 0.97 | 0.41 |
| 高疾病严重程度 | 基础模型 | 0.79 | 参照 | — | — | 参照 | — | 参照 | — | 0.162 | 0.07 | 0.88 | 0.12 |
| 高疾病严重程度 | 基础模型 + 第2天 HBP + ΔHBP% | 0.92 | 0.13 | 0.09–0.17 | <0.001 | 0.28 | 0.15–0.42 | 0.061 | 0.034–0.091 | 0.129 | 0.02 | 0.98 | 0.46 |
表6：在基础模型中加入HBP指标的增量预测价值。 在基础模型中加入第2天HBP和ΔHBP%后，用于预测早期器官功能障碍进展和高疾病严重程度的AUC变化、净重新分类改善、综合判别改善、Brier评分、校准截距、校准斜率以及Hosmer-Lemeshow检验结果。基础模型包含pSOFA、乳酸、白蛋白、降钙素原和C反应蛋白（CRP）。
| 预测因子 | 单变量分析 | 多变量分析 | ||||
| HR | 95% CI | p 值 | aHR | 95% CI | p 值 | |
| 第2天HBP，每增加10 ng/mL | 1.18 | 1.12–1.24 | <0.001 | 1.12 | 1.07–1.17 | <0.001 |
| 相对HBP变化，每增加10% | 1.08 | 1.04–1.12 | <0.001 | 1.05 | 1.01–1.09 | 0.012 |
| 基线pSOFA，每增加1分 | 1.18 | 1.11–1.26 | <0.001 | 1.12 | 1.05–1.19 | 0.001 |
| 乳酸，每增加1 mmol/L | 1.27 | 1.15–1.40 | <0.001 | 1.18 | 1.06–1.31 | 0.003 |
| 白蛋白，每增加1 g/L | 0.93 | 0.90–0.96 | <0.001 | 0.96 | 0.93–0.99 | 0.016 |
| 降钙素原，每增加10 ng/mL | 1.09 | 1.03–1.16 | 0.004 | 1.04 | 0.98–1.10 | 0.18 |
| CRP，每增加10 mg/L | 1.04 | 1.01–1.07 | 0.018 | 1.01 | 0.98–1.04 | 0.43 |
| 入院时存在脓毒性休克 | 2.76 | 1.78–4.29 | <0.001 | 1.84 | 1.12–3.04 | 0.017 |
| 24小时内接受机械通气 | 2.31 | 1.46–3.66 | <0.001 | 1.28 | 0.78–2.11 | 0.33 |
| 72小时内接受CRRT | 2.89 | 1.62–5.16 | <0.001 | 1.42 | 0.75–2.69 | 0.28 |
| 年龄，每增加1岁 | 0.97 | 0.91–1.04 | 0.39 | 0.98 | 0.91–1.05 | 0.56 |
表7：28天全因死亡率的Cox回归分析。 28天全因死亡率的单变量和多变量风险比，包括第2天高血压（HBP）、HBP相对变化、基线pSOFA评分、乳酸、白蛋白、降钙素原、C反应蛋白（CRP）、入院时脓毒性休克、24小时内机械通气、72小时内连续性肾脏替代治疗（CRRT）以及年龄。
| 亚组 | 第2天HBP每增加10 ng/mL的心率比值 | 95% 置信区间 | p 值 | ΔHBP% 每增加10%的心率比值 | 95% 置信区间 | p 值 | 交互作用p值 |
| 年龄 <1 岁 | 1.14 | 1.06–1.23 | <0.001 | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.021 | 0.28 |
| 年龄 ≥1 岁 | 1.11 | 1.05–1.17 | <0.001 | 1.04 | 1.00–1.09 | 0.049 | — |
| 男性 | 1.12 | 1.06–1.19 | <0.001 | 1.05 | 1.01–1.10 | 0.018 | 0.61 |
| 女性 | 1.13 | 1.06–1.21 | <0.001 | 1.05 | 1.00–1.11 | 0.041 | — |
| 存在脓毒性休克 | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.006 | 0.19 |
| 无脓毒性休克 | 1.09 | 1.03–1.16 | 0.004 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.21 | — |
| 基线pSOFA <8 | 1.08 | 1.02–1.15 | 0.009 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.18 | 0.24 |
| 基线pSOFA ≥8 | 1.14 | 1.08–1.20 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.12 | 0.005 | — |
| 乳酸 <2.5 mmol/L | 1.09 | 1.02–1.16 | 0.01 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.2 | 0.31 |
| 乳酸 ≥2.5 mmol/L | 1.13 | 1.07–1.20 | <0.001 | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.014 | — |
| 24小时内未接受机械通气 | 1.08 | 1.01–1.15 | 0.026 | 1.02 | 0.97–1.08 | 0.36 | 0.22 |
| 24小时内接受机械通气 | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.007 | — |
| 白蛋白 ≥32 g/L | 1.09 | 1.02–1.16 | 0.011 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.22 | 0.18 |
| 白蛋白 <32 g/L | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.006 | — |
表8：动态HBP指标与28天全因死亡率的亚组Cox分析。 按年龄、性别、脓毒性休克状态、基线pSOFA、基线乳酸、早期机械通气及基线白蛋白定义的分层中，第2天HBP和ΔHBP%的亚组风险比及交互检验结果。
补充表 1：HBP 指标与早期严重程度结局的敏感性分析。 敏感性分析评估了在将第 2 天采样时间窗缩短至 42–54 小时、采用更严格的进展定义（ΔpSOFA ≥ 3）、排除经来源验证的非典型极端 HBP 值，以及仅限具有完整动态 HBP 测量值的患者进行分析的情况下，HBP 指标与早期严重程度结局之间关联的稳健性。请点击此处下载该文件。
讨论
这项回顾性儿科重症监护病房（PICU）队列研究发现，肝素结合蛋白（HBP）与儿童脓毒症中的器官功能障碍负担及疾病严重程度密切相关，并且提供了超越传统炎症标志物的额外预后信息9。基线HBP水平较高以及短期内上升幅度较大的患者，其儿科序贯器官衰竭评估（pSOFA）评分更高，对机械通气、血管活性药物治疗、连续性肾脏替代治疗（CRRT）的需求更大，且28天死亡风险更高。这些发现与HBP作为炎症介质和内皮损伤标志物的生物学作用一致10。HBP由活化的中性粒细胞释放，可增加内皮通透性，促进血管渗漏，从而加重微循环功能障碍，并导致多器官损害。HBP在内皮-微循环轴中的这一关键位置，可能解释了为何其与临床严重程度的关联性比主要反映下游全身性炎症的传统炎症标志物更强且更稳定11。
我们的研究结果也与既往在儿童及成人重症监护环境中的研究一致12。中国一项多中心前瞻性儿童重症监护病房（PICU）研究报道了HBP在儿童脓毒症中的诊断和预后价值，并显示重复检测可改善临床评估，支持动态检测的相关性13。荟萃分析同样表明，HBP对严重感染、休克、器官功能障碍和死亡具有中等到较高的预测效能，同时也指出在不同人群和采样时间窗中，其阈值和效应量存在异质性14。这种异质性凸显了将HBP阈值和采样策略针对特定临床环境进行校准的必要性。在本队列中，以HBP为核心的联合模型，尤其是结合白蛋白和常规炎症标志物的模型，相较于单一预测因子表现出更高的区分能力和更好的阴性预测值，这与既往证据一致，即HBP在结合临床评分和其他生物标志物进行解读时表现最佳15。
另一个观察结果是HBP与白蛋白比值的显著表现。从生物学角度来看，这一复合指标可能比单独的任一标志物更能反映中性粒细胞活化、内皮通透性和毛细血管渗漏的综合作用。HBP直接参与内皮屏障的破坏，而白蛋白水平降低可能反映了血管蛋白质丢失、全身性炎症以及危重疾病相关的通透性改变。因此，HBP与白蛋白比值同时捕捉到了内皮活化以及毛细血管渗漏所导致的下游生理后果。这或许可以解释为何该比值与pSOFA评分的相关性更强，并且相较于多个单独生物标志物具有更优的区分能力。由于该比值尚未确立为儿童脓毒症的判定阈值，应将其视为一种探索性的复合指标，需通过前瞻性研究加以验证。
在描述性分析中，将基线HBP按四分位数分层，以评估在整个观察到的生物标志物分布中剂量-反应模式，而非用于建立临床决策阈值。这种做法是合理的，因为目前尚无经过验证的儿童HBP脓毒症严重程度分界值，且不同检测平台、采样时间窗和患者群体之间可能存在差异。四分位数分析显示，HBP较高组别伴随更高的pSOFA评分、更频繁的脓毒性休克、更高的器官支持需求以及更显著的实验室指标异常。这些模式支持存在严重程度梯度，但不应将其解读为明确的床旁诊断分界值。
本研究的一个关键发现是动态评估HBP的附加价值。从基线到第2天HBP的相对变化，在校正pSOFA、乳酸、白蛋白及其他协变量后，仍独立地与器官功能障碍的早期进展、较高的疾病严重程度以及28天死亡风险升高相关。这表明，在初始复苏后HBP持续升高或上升可能识别出一种高风险表型，其特征为中性粒细胞持续活化、内皮屏障功能持续受损以及微循环功能持续障碍。在重症监护队列中已有类似报道，即动态HBP变化轨迹与短期死亡率相关，支持了本研究结果的外部合理性16。
年龄相关的临床异质性在儿童脓毒症中具有重要意义，因为免疫系统的成熟程度、内皮反应、血管通透性以及基础生理储备在不同发育阶段存在差异17。在本研究中，年龄被纳入主要模型，并按年龄分层进行了亚组分析。第2天HBP与28天死亡风险之间的关联在<1岁和≥1岁的儿童中方向一致，交互作用检验未提示存在显著的年龄相关效应修饰。这些结果表明，在本队列所考察的年龄分层中，HBP的预后信号相对稳定。然而，样本量尚不足以建立特定年龄的参考范围或临床截断值，未来需要更大规模的儿科队列研究，以评估HBP动力学在新生儿、婴儿、学龄前儿童和较大儿童之间是否存在差异。
HBP 与器官支持需求之间的观察到的关联也体现在血流动力学支持强度的定量指标上。除了二分类的血管活性治疗使用情况外，较高的 HBP 水平与较高的血管活性-正性肌力评分（VIS）呈正相关，表明 HBP 可能有助于识别需要更强化心血管支持的儿童患者。这一发现具有临床相关性，因为与简单的是否使用血管活性治疗的变量相比，VIS 能够更精细地衡量血流动力学支持的程度。结合 HBP 与乳酸水平、pSOFA 评分、机械通气以及连续性肾脏替代治疗（CRRT）之间的关联，该结果支持将 HBP 解释为生理不稳定及进行性器官功能障碍的标志物，而非非特异性的炎症信号。
从临床角度来看，HBP 似乎是用于儿童脓毒症早期风险评估和再评估的有用补充生物标志物。除了与 pSOFA 和器官支持强度相关外，在包含 pSOFA、乳酸、白蛋白、降钙素原和 C 反应蛋白的基础模型中加入 HBP 后，模型的区分能力、重新分类能力和校准性能均得到改善18。这些提升表明，HBP 捕获了常规实验室和临床指标未能充分反映的信息，可能反映了内皮屏障损伤和微循环功能障碍。一种实际应用方式是在重症监护病房（PICU）入院后尽快检测 HBP，并在 48–72 小时内重复测量。对于基线 HBP 水平较高且早期变化趋势不佳的患儿，可考虑加强血流动力学监测、更频繁地重新评估器官功能，并及早评估治疗反应19,20。应将此视为一种风险分层辅助工具，而非证明基于 HBP 指导的干预可改善预后的证据，后者仍需通过前瞻性研究加以验证。
应当指出几项局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，因此无法完全排除残余混杂因素、治疗选择偏倚以及特定中心的临床实践模式的影响。其次，由于在主要分析中排除了基线高敏C反应蛋白（HBP）或C反应蛋白检测值缺失、pSOFA终点数据不完整或生存随访信息不全的患者，可能引入了选择偏倚。未获得第2天HBP检测值的患者仍被纳入基线分析，但被排除在动态HBP分析之外。因此，动态分析可能过度代表了因临床病情被认为更严重或接受更密切监测而反复进行生物标志物检测的患儿。第三，白细胞介素-6（interleukin-6）和白细胞介素-8（interleukin-8）并未在所有患者中常规检测，因此包含细胞因子的模型基于可获得数据的病例，应视为次要探索性分析，而非主要预测模型。第四，尽管采用了固定的采样时间窗，但各时间窗内实际采血时间的差异可能引入了测量变异。此外，由于不同机构在检测平台和实验室操作流程上的差异，HBP的绝对阈值可能无法直接在不同机构间通用。第五，样本量适中，部分亚组分析的事件数有限，这降低了效应估计的精确性。最后，研究终点（包括早期器官功能障碍进展、高疾病严重程度以及28天死亡率）受到多种超出内皮损伤的因素影响，包括合并症、病原体分布、抗菌药物使用时机以及资源可及性21。
未来的研究应着重于多中心前瞻性验证、HBP截断值的外部校准，以及儿童脓毒症中采样时间表的优化22。将动态HBP指标与pSOFA变化轨迹、乳酸清除率、血管活性药物支持评分（VIS）及器官支持强度相结合，可能有助于构建在统计学上稳健且在PICU工作流程中具有可操作性的风险评估工具。此类工具应提供明确的风险分级和可用于临床床旁决策的可操作阈值。此外，还需开展机制性和转化性研究，以更清晰地阐明HBP与内皮屏障功能障碍、凝血-炎症相互作用以及微循环异常之间的关联。对这些通路的深入理解，有望强化以HBP为指导进行个体化管理的生物学基础，并推动未来在儿童脓毒症中针对内皮功能的治疗策略的评估23。
在本项儿童重症监护病房（PICU）队列研究中，肝素结合蛋白（HBP）与器官功能障碍负担及疾病严重程度密切相关。第2天的HBP水平及早期HBP动态变化可独立预测早期器官功能障碍进展、高疾病严重程度以及28天死亡风险升高。与传统炎症标志物相比，将HBP加入临床评分和常规生物标志物模型后，其判别效能更强，并改善了模型的区分能力、重新分类能力和校准度。这些发现支持将HBP纳入儿童脓毒症在PICU中的早期评估和动态监测体系。重复测量HBP水平以及基于HBP的复合指标（如HBP/白蛋白比值）可能有助于提高对高危患儿的识别能力，优于仅使用传统炎症标志物和临床评分。未来需要开展前瞻性多中心研究，以验证具有临床指导意义的HBP阈值，并明确HBP指导下的监测策略如何整合到常规儿科重症监护实践中。
披露
作者声明本研究不存在任何相关利益冲突。资助方在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或稿件撰写过程中均未发挥任何作用。
致谢
作者感谢儿科重症监护病房的医务人员在数据收集和患者护理方面提供的支持。我们还感谢所有患者及其家属，他们的临床数据使本研究得以开展。本工作由广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研项目资助（项目名称： 肝素结合蛋白在儿科重症监护病房脓毒症患儿中的临床意义；合同编号 Z-A20230028)
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 分析脚本集 | 研究调查人员 | 脚本包版本 1.0 | 用于数据清洗、描述性统计、ROC分析、逻辑回归、Cox回归、校准分析、重新分类分析、亚组分析及图表生成的版本控制R脚本集。 |
| 全自动临床化学/免疫分析仪 | 医院中心实验室平台 | 非商业化目录的机构系统 | 用于医院中心实验室常规生物标志物检测的全自动临床化学/免疫分析平台。具体平台由实验室维护’标准操作程序 |
| R 基础统计包 | R 统计计算基金会 | 包含在 R 4.3.2 中 | 用于标准描述性统计、Shapiro-Wilk 检验、t 检验、卡方检验、Fisher 检验’精确检验，以及适用时的非参数检验。 |
| 临床数据字典 | 研究调查人员 | 临床数据字典版本 1.0 | 研究者自建的数据字典，定义了人口统计学特征、感染来源、合并症、干预措施、器官支持变量、pSOFA 各项指标及结局字段。 |
| cobas e 免疫分析仪系列 | 罗氏诊断 | 平台相关；无单一试剂目录号 | 适用于罗氏Elecsys检测项目的分析仪系列，包括IL-6检测。在常规诊疗中需要进行细胞因子检测时使用。 |
| 重症监护信息系统 | 儿科重症监护病房，人员’广西壮族自治区人民医院 | 非商业化目录的机构系统 | 用于记录儿科重症监护病房入院时间、器官支持情况、机械通气、血管活性药物治疗、液体推注量、连续性肾脏替代治疗及与儿科序贯性器官功能衰竭评分相关变量的源系统。 |
| 去标识化分析数据集 | 研究调查人员 | 机构数据集，未进行商业编目 | 去标识化的回顾性数据集，包含符合条件的儿童脓毒症住院病例、生物标志物检测结果、器官支持记录、pSOFA 变量及 28 天结局数据。访问需经机构伦理审查和数据治理批准。 |
| 稀释液 MultiAssay | 罗氏诊断 | 7299010190 | 罗氏Elecsys IL-6检测流程中所列的样本稀释液 |
| 电子病历系统 | 人物’广西壮族自治区人民医院 | 非商业化目录的机构系统 | 用于人口统计学数据、诊断记录、临床病程记录、合并症、治疗信息、生命体征、器官支持事件及结局随访的源系统。 |
| 绘图与表格生成脚本 | 研究调查人员 | 包含在脚本包集合版本 1.0 中 | 用于根据锁定的分析数据集生成发表用图表、分析表格、受试者工作特征曲线、时变AUC图以及亚组展示图。 |
| 人白细胞介素-8 ELISA试剂盒 | 赛默飞世尔科技 / 英维特罗根 | BMS204-3 | 用于定量检测人白细胞介素-8的酶联免疫吸附测定试剂盒。当实验室信息系统中可进行白细胞介素-8检测时，将其作为白细胞介素-8检测的来源。 |
| 人白细胞介素-8 ELISA试剂盒，十板装 | 赛默飞世尔科技 / 英维特罗根 | BMS204-3TEN | 人白细胞介素-8 ELISA试剂盒的十板格式。列为可用于白细胞介素-8检测的测定格式。 |
| 实验室信息系统 | 人物’广西壮族自治区人民医院 | 非商业化目录的机构系统 | 可获取时，采集用于检测HBP、CRP、降钙素原、乳酸、白蛋白、全血细胞计数、凝血指标、肝肾功能指标、白细胞介素-6和白细胞介素-8的样本来源系统。 |
| 实验室信息系统提取规范 | 研究调查人员 | LIS 提取规范版本 1.0 | 研究者开发的提取规范，定义了生物标志物变量、采血时间、报告时间、采样时间窗、单位校验及来自实验室信息系统的字段映射。 |
| 实验室标准操作规程 | 人物’广西壮族自治区人民医院，中心实验室 | 实验室标准操作程序版本 2022.1 | 用于常规生物标志物处理、检测操作、可报告范围规则、内部质量控制及结果发布的版本控制内部规程。 |
| PreciControl 多标志物 | 罗氏诊断 | 5341787190 | 罗氏Elecsys IL-6检测流程中列出的质量控制材料 |
| pROC R 包 | CRAN / R 软件包作者 | 版本 1.18.5 | 用于受试者工作特征曲线分析、AUC 估计、置信区间及 DeLong 检验的 R 软件包。 |
| R 统计软件 | R 统计计算基金会 | 版本 4.3.2 | 用于所有分析的统计计算环境。 |
| rms R 包 | CRAN / R 软件包作者 | 版本 6.8-0 | 用于回归建模、校准图绘制、校准截距与斜率计算以及模型性能评估的 R 软件包。 |
| 统计分析计划 | 研究调查人员 | 分析规范版本 1.0 | 预先设定的统计分析计划，定义终点事件编码、描述性分析、受试者工作特征曲线分析、回归模型、重新分类指标及敏感性分析。 |
| survival R 包 | CRAN / R 软件包作者 | 版本 3.5-7 | 用于Cox比例风险回归及生存相关模型检验的R软件包 |
参考文献
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