肝素结合蛋白对儿童脓毒症器官功能障碍及疾病严重程度的预测价值：一项回顾性研究

摘要

本文介绍了一种回顾性临床数据分析工作流程，用于评估入住儿童重症监护病房的脓毒症患儿连续肝素结合蛋白测量值及其与器官功能障碍、疾病严重程度和短期预后之间的关联。

摘要

儿童脓毒症的早期风险分层仍然困难，因为传统的炎症标志物不能充分反映内皮损伤或微循环功能障碍。本单中心回顾性观察性研究评估了肝素结合蛋白是否能够为入住儿科重症监护病房的脓毒症患儿提供器官功能障碍和疾病严重程度的预后信息。研究共纳入150名在中国广西壮族自治区人民医院收治的脓毒症患儿。在入院后24小时内及约48小时后再次检测肝素结合蛋白和常规炎症标志物水平，并计算肝素结合蛋白的绝对值和相对短期变化。研究结局包括根据儿科序贯器官衰竭评估（pSOFA）定义的早期器官功能障碍进展、高疾病严重程度、器官支持治疗需求以及28天全因死亡率。采用受试者工作特征曲线分析、多变量逻辑回归、Cox回归、校准评估和重新分类指标来评估预后效能。较高的基线肝素结合蛋白水平以及不良的早期动态变化轨迹与更严重的器官功能障碍、更高的疾病严重程度以及更频繁使用机械通气、血管活性治疗和肾脏替代治疗相关。与传统炎症生物标志物相比，肝素结合蛋白表现出更优的判别能力，并且在校正器官功能障碍评分和常规实验室指标后，仍独立与不良结局相关。将肝素结合蛋白指标加入包含临床评分和标准生物标志物的预测模型中，可改善判别能力和风险重新分类。这些结果提示，在儿科重症监护病房中，对脓毒症患儿进行早期、连续的肝素结合蛋白检测可能提供有价值的预后信息，并补充现有的儿童脓毒症风险评估体系。

引言

脓毒症是一种由感染引发的宿主反应失调，可导致危及生命的器官功能障碍，仍是儿科重症监护中死亡和残疾的主要原因¹。近期的流行病学和临床证据表明，儿童脓毒症在全球范围内仍造成重大疾病负担，入住儿科重症监护室（PICU）的患儿面临循环不稳定、呼吸衰竭和多器官功能障碍的高风险²。目前的治疗强调早期识别和及时干预，包括抗菌治疗、液体复苏、血管活性支持、呼吸支持以及在临床指征下进行器官替代治疗。在常规PICU实践中，治疗强度和资源分配通常依据基于器官功能障碍和疾病严重程度评分的动态评估框架进行指导。尽管这些方法已提高了脓毒症治疗的标准化水平，但在这一临床异质性人群中，仍难以在PICU治疗初期识别出高风险患儿³。

儿童脓毒症在儿科重症监护病房（PICU）中的早期表现通常不典型⁴。由于年龄相关的生理差异、合并症、感染来源、免疫状态以及既往治疗暴露等因素，风险分层变得更加复杂。传统的炎症标志物，如C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）和白细胞计数（WBC），虽能反映全身性炎症激活，但无法全面捕捉直接导致器官功能障碍的生物学过程。特别是，这些标志物不能特异性地反映内皮损伤、微循环灌注障碍或毛细血管渗漏，而这些正是脓毒症相关器官衰竭进展的核心机制⁵。严重程度评分系统可提供更全面的临床图像，但通常需要多个变量和重复测量。因此，评分计算可能滞后于临床医生识别可能进展为进行性器官功能障碍患儿的关键早期决策窗口期。这促使人们迫切需要既具有生物学相关性又具备操作可行性的生物标志物，用于PICU早期风险评估⁶。

肝素结合蛋白（HBP）主要由活化的中性粒细胞释放，可促进内皮通透性和毛细血管渗漏，且在严重感染和脓毒症中与低血压、组织灌注受损及器官功能障碍相关⁷。与传统的炎症生物标志物相比，在综合临床评分出现明显变化之前，HBP 可能更直接地反映内皮-微循环轴的破坏。相比之下，白蛋白受毛细血管渗漏、炎症消耗、血管通透性以及危重疾病相关的蛋白质丢失等多种因素影响。因此，HBP 与白蛋白的比值可能提供一种复合信号，将中性粒细胞驱动的内皮激活与循环蛋白储备的丢失联系起来。这一病理生理学依据支持在本研究中探索性地将 HBP/白蛋白比值作为与疾病严重程度相关的指标进行评估。

既往针对重症感染或脓毒症患者的研究已报道了HBP水平与病情严重程度、器官支持需求及不良预后之间的关联。一些证据还表明，与单时间点测量相比，短期HBP动态变化可能有助于改善风险再分类⁸。然而，在儿科重症监护病房（PICU）人群中的证据仍然有限。现有研究在采样时间窗、终点定义和阈值策略方面存在差异，将连续HBP测量整合到儿童脓毒症风险评估中的实用方法尚不明确。此外，年龄相关的临床异质性是否会影响HBP的预后价值，目前仍缺乏充分研究。

因此，本研究通过一项真实世界回顾性队列研究，评估了早期HBP水平及短期HBP动态变化在儿童重症监护病房（PICU）收治的脓毒症患儿中的预测价值。我们将HBP与常用的炎症生物标志物进行比较，评估其与基于儿科序贯器官衰竭评估（pSOFA）定义的器官功能障碍的关联性，并分析其在加入常规临床和实验室指标后对预后的额外预测价值。同时，本研究还考虑了按年龄分层的结果以及与器官支持相关的严重程度指标，以应对临床相关异质性。通过展示一个与内皮损伤和器官功能障碍机制相一致的回顾性临床数据分析流程，本研究旨在确定早期、连续的HBP检测是否可作为现有儿童脓毒症风险评估框架的补充手段。

方案

本研究经广西壮族自治区人民医院机构伦理委员会批准（IRB 批准编号：KY-ZC-2023-035）。由于本回顾性分析使用的是常规诊疗过程中收集的去标识化临床数据，因此豁免了知情同意的要求。

研究设计与研究场所
本研究是一项在广西壮族自治区人民医院儿科重症监护室（PICU）开展的单中心、回顾性观察队列研究。纳入2022年1月1日至2025年12月31日期间连续收治的所有PICU住院患者。临床和实验室数据均从电子病历系统、实验室信息系统（LIS）以及重症监护信息系统中提取。

所有暴露、生物标志物、器官支持和结局时间窗均以PICU入院时间定义为零点。在数据提取前，已预先设定纳入标准、生物标志物采样时间窗、终点定义、严重程度评估指标及统计分析计划，并采用固定的提取流程实施（LIS提取规范版本1.0；临床数据字典版本1.0）。提取完成后，所有记录均进行去标识化处理。两名研究者独立核对生物标志物数值、儿科序贯器官衰竭评估（pSOFA）相关变量、血管活性药物治疗记录及器官支持事件的时间戳和原始资料一致性。如有差异，通过共同复核原始记录予以解决。队列构建遵循预先设定的步骤，包括筛选、资格确认、生物标志物时间窗确认和终点完整性审查。最终队列流程见图1。

参与者及纳入标准
年龄在1个月至14岁之间、因脓毒症入住儿童重症监护室（PICU）的儿童符合纳入条件。候选病例通过PICU入院记录和与脓毒症相关的诊断进行初步筛选，再经人工病历审查确认。脓毒症定义为在PICU治疗期间存在疑似或确诊感染，并有器官功能障碍的记录，且经基于pSOFA的评估支持。

为确保早期生物标志物暴露的可比性，纳入患者需在入住儿童重症监护病房（PICU）后24小时内检测肝素结合蛋白（HBP）和C反应蛋白（CRP），并具备足够的数据用于pSOFA评分计算。纳入标准包括：年龄1个月至14岁、因脓毒症入住PICU、在0–24小时内获得HBP和CRP检测结果，以及具备主要终点评估所需的完整数据，包括基线pSOFA评分、72小时pSOFA评估和生存随访资料。排除标准包括缺乏基线HBP或CRP检测值、PICU住院时间不足 <24小时、缺少终点判定所需的关键变量，或存在可能显著改变炎症生物标志物谱的严重免疫抑制。严重免疫抑制定义为：活动性血液系统恶性肿瘤、接受化疗或移植相关免疫抑制治疗、长期使用具有免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇治疗、原发性免疫缺陷，或在PICU入院前或期间有记录的其他强化免疫抑制治疗。对于多次PICU入院的患者，仅纳入首次符合条件的入院记录。

结局指标和严重程度度量的定义
主要终点为入住儿科重症监护病房（PICU）后72小时内早期器官功能障碍进展，定义为从基线至前72小时内记录的最高pSOFA值，pSOFA评分较基线增加2分或以上（ΔpSOFA ≥ 2）。基线pSOFA为入住PICU后0–24小时内记录的首个pSOFA评分；若存在多个可用数值，则采用最接近入院时间点的评分。72小时pSOFA值定义为0–72小时内记录的最高pSOFA值。

高疾病严重程度预先定义为72小时内的最高pSOFA评分≥8，该阈值在分类分析中统一应用。此阈值的预先设定基于本单位的严重程度分层实践，以及对早期识别高风险儿童脓毒症的临床可解释性。pSOFA也被作为器官功能障碍负担的连续变量进行分析。

次要结局包括脓毒性休克、有创机械通气、血管活性药物使用、连续性肾脏替代治疗（CRRT）、PICU病死率以及28天全因病死率。脓毒性休克定义为液体复苏后仍存在需血管活性支持的持续性循环衰竭，并有组织低灌注证据，包括乳酸升高和/或外周灌注异常。器官支持结局在预先规定的早期时间窗内编码为二分类变量。为了更精细地评估血流动力学支持程度，还提取或计算了患者在进入PICU后前24小时内接受血管活性治疗时的血管活性-正性肌力评分（VIS）。在相关性和严重程度关联分析中，VIS被用作定量的器官支持强度变量，而血管活性药物使用的二分类变量则保留作为具有临床可解释性的治疗需求结局指标。

生物标志物检测与数据收集
HBP 和 CRP 在中心实验室采用标准化的全自动免疫分析流程进行检测，并遵循常规临床质量控制程序。生物标志物检测所用样本为静脉血，采集自常规儿童重症监护病房（PICU）诊疗过程，并按照实验室标准的分析前处理流程进行处理。HBP 检测结果以 ng/mL 报告，CRP 检测结果以 mg/L 报告。HBP 采用颗粒增强免疫比浊法，在全自动临床化学/免疫分析平台上完成检测；CRP 采用高敏免疫比浊法进行检测。分析流程及内部质量控制程序遵循版本受控的实验室标准操作规程（实验室 SOP 版本 2022.1），在研究期间其核心分析逻辑保持不变。

实验室记录通过锁定的查询和字段映射工作流程（LIS 提取规范版本 1.0）从实验室信息系统（LIS）导出，包含采血时间和报告时间。基线 HBP 和 CRP 定义为患儿进入儿科重症监护病房（PICU）后 0–24 小时内首次报告的数值。第 2 天的 HBP 和 CRP 定义为在固定的 36–60 小时时间窗内最接近 48 小时的测量值。所有动态分析均一致采用该第 2 天时间窗。

绝对HBP变化量计算方法为第2天HBP减去基线HBP。相对HBP变化率（%）计算方法为[(第2天HBP − 基线HBP) / 基线HBP] × 100。如果基线HBP低于检测定量下限，或在系统转换后记录为零，则不计算相对HBP变化率；这些患者保留在基于基线HBP和绝对HBP变化量的分析中，但被排除在百分比变化分析之外。HBP与白蛋白比值通过将HBP除以相应时间窗口内测得的血清白蛋白获得，作为反映内皮细胞活化及毛细血管渗漏相关蛋白丢失的探索性复合指标进行评估。

除HBP和CRP外，还提取了常规可获得的炎症相关、灌注相关及器官功能标志物，用于比较和多变量模型分析。这些标志物包括白细胞计数、降钙素原、乳酸、白蛋白、肌酐、血小板计数、凝血指标以及肝功能指标（如可获得）。当白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）在相同的早期评估时间窗内作为常规临床评估的一部分进行检测时，其数值从实验室信息系统（LIS）中提取。IL-6和IL-8并非队列纳入的必要条件，仅在数据可获得的情况下用于分析。此规则的设定是为了避免仅因某些病例未常规开展细胞因子检测而排除本应符合条件的患者。

人口统计学资料、合并症、感染来源、可获得时的微生物学检查结果、PICU入院时的生命体征、早期抗菌治疗、复苏措施以及器官支持干预措施，均通过预定义的临床数据字典（版本1.0）从电子病历系统和重症监护信息系统中提取。器官支持相关变量包括有创机械通气、血管活性药物治疗、连续性肾脏替代治疗（CRRT）、液体推注量以及适用情况下的前24小时内的血管活性药物评分（VIS）。pSOFA所需变量在预先规定的时间窗内收集。若自动生成的pSOFA组分与原始数据不一致，由两名研究人员共同审核病历，并依据预先规定的评分规则重新计算评分。数据质量控制包括时间戳验证、重复数据筛查、数值范围与分布检查、极端值的来源核实，以及手动修正的审计日志记录。

为在保持可重复性的同时避免主实验方案文本中出现不必要的品牌特异性表述，检测记录按方法类别、平台类型、软件环境、可报告范围规则、校准品和质控品使用情况以及内部质量控制程序进行归档。试剂、校准品、质控品和软件的详细信息见材料表。内部质量控制每日执行，仅纳入符合实验室变异系数可接受标准的检测批次。低于最低定量限的数值设定为最低可报告限。高于最高可报告范围的数值设定为最高可报告限，除非该样本有经过验证的重复检测结果可用。分析前对实验室单位的一致性进行核查；除非经源报告确认存在实验室信息系统（LIS）单位不匹配，否则不进行单位换算。

缺失数据及数据处理规则
数据处理规则已预先规定。基线HBP、基线CRP、基线pSOFA变量或72小时pSOFA变量缺失的患者，将被排除在主要终点分析之外。第2天HBP缺失的患者仍保留在基线生物标志物分析和总体临床结局汇总中，但在需要动态HBP指数的分析中被排除。无IL-6或IL-8检测结果的患者在所有主要分析中均予以保留，仅在包含细胞因子的模型比较中被排除。

每个多变量模型均采用完整病例分析，并报告了特定分析的样本量。主要分析中未使用多重插补法，因为本研究聚焦于观察到的生物标志物和器官功能障碍的时间锁定轨迹。在解读研究结果时，考虑了因排除基线HBP、基线CRP或完整pSOFA终点数据缺失的患者而可能产生的选择偏倚。

极端的实验室检测值并未仅基于统计学理由被排除。对离群值会核对原始记录，若确认为真实值则予以保留。仅对明确的记录错误或单位输入错误进行修正，且所有修正均记录在可追溯标识的审计日志中。

统计学分析
所有分析均遵循预先指定的统计学分析计划（分析规范版本 1.0）。连续变量通过直方图观察和Shapiro-Wilk检验进行评估。符合正态分布的变量以均值 ± 标准差表示，并采用独立样本t检验进行比较。不符合正态分布的变量以中位数（四分位间距）表示，并采用Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量以频数（百分比）表示，并采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。

在描述性分析中，根据基线 HBP 的四分位数将患者分层，并根据早期器官功能障碍进展（ΔpSOFA ≥ 2）的有无进行单独分层。由于目前尚无经过验证的用于脓毒症严重程度评估的儿童 HBP 界值，且不同检测平台、年龄分布和采样时间窗可能导致阈值差异，因此采用基线 HBP 四分位数来描述在整个生物标志物分布范围内的剂量-反应模式，而不假定统一的临床截断值。在主要模型中，年龄被作为连续协变量进行分析。为解决与年龄相关的临床异质性问题，预先设定的亚组分析采用年龄分层（<1 岁和 ≥1 岁），并在样本量允许的情况下，进一步进行探索性年龄类别的分析。

采用Spearman秩相关系数评估HBP指标（包括基线HBP、第2天HBP、HBP绝对变化值、HBP相对变化值以及HBP与白蛋白比值）与临床严重程度指标之间的关联。在描述性与关联性分析中，将反映早期器官支持的变量（包括有创机械通气、血管活性药物治疗、连续性肾脏替代治疗（CRRT）、液体推注量、机械通气天数、儿科重症监护病房（PICU）住院天数以及血管活性药物支持指数（VIS））视为临床严重程度和管理的相关指标。

采用受试者工作特征（ROC）曲线评估早期器官功能障碍进展和高疾病严重程度的判别效能。计算HBP、CRP、降钙素原、乳酸、白蛋白、pSOFA、HBP与白蛋白比值及联合模型的ROC曲线下面积（AUC）及其95%置信区间。使用DeLong检验比较AUC。通过约登指数确定最佳截断值，并报告敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及似然比。

采用多变量逻辑回归分析，以评估高血压相关指标（HBP指标）与二分类严重程度结局（包括早期器官功能障碍进展和高疾病严重程度）之间的独立关联。协变量根据临床相关性和数据可获得性预先选定，包括年龄、感染来源类别、基线pSOFA评分、乳酸、白蛋白、降钙素原、C反应蛋白（CRP）、入院时脓毒性休克状态，以及适当时包含的早期器官支持变量。针对早期严重程度结局的主要预测模型仅限于在预设的早期评估时间窗内可获得的变量，以减少与结局演变过程的时间重叠。通过将HBP变量依次加入基线临床模型，评估其增量预后价值。对于28天全因死亡率，采用Cox比例风险回归模型，并利用Schoenfeld残差检验比例风险假设。在模型拟合前，评估候选预测因子之间的共线性，并限制各模型中纳入的协变量数量，以确保足够的事件数与变量比例。

通过区分度、校准度和重新分类指标评估添加HBP后的模型改进情况。校准度采用校准图、校准截距和斜率以及Brier得分进行评估，Hosmer-Lemeshow检验作为补充的校准检验予以报告。重新分类通过连续净重新分类改善和综合区分改善进行量化。预先设定的敏感性分析包括：将第2天的采样时间窗从36–60小时缩短至42–54小时；使用更严格的器官功能障碍进展定义（ΔpSOFA ≥ 3）重复分析；在来源核实后排除临床表现非典型的极端生物标志物值；以及在排除无完整动态HBP测量值的患者后重复关键模型分析。敏感性分析结果根据情况在结果部分或补充表格中报告。

统计分析使用 R 4.3.2 版本在锁定的分析环境中进行（分析环境版本 v1.0）。主要使用的软件包包括：pROC 1.18.5 版本用于 ROC 分析，survival 3.5-7 版本用于事件发生时间模型，rms 6.8-0 版本用于校准分析。连续净重新分类改善指数（continuous net reclassification improvement）和综合判别改善指数（integrated discrimination improvement）通过预设分析脚本集（脚本包集合 v1.0）中已验证的程序进行计算。所有检验均为双侧检验，以 p < 0.05 为具有统计学显著性。

结果

按肝素结合蛋白（HBP）分层和早期器官功能障碍进展状态划分的基线特征
最终分析队列共纳入150例脓毒症患儿。当根据基线肝素结合蛋白（HBP）四分位数对患者进行分层时，基线HBP水平从第1四分位数（Q1）的21.1 ng/mL（四分位距[IQR]，15.9–26.2）上升至第4四分位数（Q4）的262.8 ng/mL（IQR，201.6–308.7）（p < 0.001；表1）。各四分位数组间的年龄、性别、体重及慢性合并症总体相似。相比之下，感染来源、血流动力学不稳定、器官功能障碍负担以及早期器官支持需求呈现出明显的严重程度梯度。血流感染在HBP较高四分位数组中更为常见。心率随四分位数升高而增加，平均动脉压则下降。基线儿科序贯器官衰竭评估（pSOFA）评分从Q1组的5分（IQR，3–8）上升至Q4组的9分（IQR，7–12）（p < 0.001），入院时脓毒性休克的比例也从18.9%上升至42.1%（p < 0.001）。在HBP较高分层中，24小时内接受机械通气、24小时内使用血管活性药物支持以及72小时内接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）的比...

讨论

这项回顾性儿科重症监护病房（PICU）队列研究发现，肝素结合蛋白（HBP）与儿童脓毒症中的器官功能障碍负担及疾病严重程度密切相关，并且提供了超越传统炎症标志物的额外预后信息⁹。基线HBP水平较高以及短期内上升幅度较大的患者，其儿科序贯器官衰竭评估（pSOFA）评分更高，对机械通气、血管活性药物治疗、连续性肾脏替代治疗（CRRT）的需求更大，且28天死亡风险更高。这些发现与HBP作为炎症介质和内皮损伤标志物的生物学作用一致¹⁰。HBP由活化的中性粒细胞释放，可增加内皮通透性，促进血管渗漏，从而加重微循环功能障碍，并导致多器官损害。HBP在内皮-微循环轴中的这一关键位置，可能解释了为何其与临床严重程度的关联性比主要反映下游全身性炎症的传统炎症标志物更强且更稳定¹¹。

我们的研究结果也与既往在儿童及成人重症监护环境中的研究一致¹²。中国一项多中心前瞻性儿童重症监护病房（PICU）研究报道了HBP在儿...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
分析脚本集	研究调查人员	脚本包版本 1.0	用于数据清洗、描述性统计、ROC分析、逻辑回归、Cox回归、校准分析、重新分类分析、亚组分析及图表生成的版本控制R脚本集。
全自动临床化学/免疫分析仪	医院中心实验室平台	非商业化目录的机构系统	用于医院中心实验室常规生物标志物检测的全自动临床化学/免疫分析平台。具体平台由实验室维护’标准操作程序
R 基础统计包	R 统计计算基金会	包含在 R 4.3.2 中	用于标准描述性统计、Shapiro-Wilk 检验、t 检验、卡方检验、Fisher 检验’精确检验，以及适用时的非参数检验。
临床数据字典	研究调查人员	临床数据字典版本 1.0	研究者自建的数据字典，定义了人口统计学特征、感染来源、合并症、干预措施、器官支持变量、pSOFA 各项指标及结局字段。
cobas e 免疫分析仪系列	罗氏诊断	平台相关；无单一试剂目录号	适用于罗氏Elecsys检测项目的分析仪系列，包括IL-6检测。在常规诊疗中需要进行细胞因子检测时使用。
重症监护信息系统	儿科重症监护病房，人员’广西壮族自治区人民医院	非商业化目录的机构系统	用于记录儿科重症监护病房入院时间、器官支持情况、机械通气、血管活性药物治疗、液体推注量、连续性肾脏替代治疗及与儿科序贯性器官功能衰竭评分相关变量的源系统。
去标识化分析数据集	研究调查人员	机构数据集，未进行商业编目	去标识化的回顾性数据集，包含符合条件的儿童脓毒症住院病例、生物标志物检测结果、器官支持记录、pSOFA 变量及 28 天结局数据。访问需经机构伦理审查和数据治理批准。
稀释液 MultiAssay	罗氏诊断	7299010190	罗氏Elecsys IL-6检测流程中所列的样本稀释液
电子病历系统	人物’广西壮族自治区人民医院	非商业化目录的机构系统	用于人口统计学数据、诊断记录、临床病程记录、合并症、治疗信息、生命体征、器官支持事件及结局随访的源系统。
绘图与表格生成脚本	研究调查人员	包含在脚本包集合版本 1.0 中	用于根据锁定的分析数据集生成发表用图表、分析表格、受试者工作特征曲线、时变AUC图以及亚组展示图。
人白细胞介素-8 ELISA试剂盒	赛默飞世尔科技 / 英维特罗根	BMS204-3	用于定量检测人白细胞介素-8的酶联免疫吸附测定试剂盒。当实验室信息系统中可进行白细胞介素-8检测时，将其作为白细胞介素-8检测的来源。
人白细胞介素-8 ELISA试剂盒，十板装	赛默飞世尔科技 / 英维特罗根	BMS204-3TEN	人白细胞介素-8 ELISA试剂盒的十板格式。列为可用于白细胞介素-8检测的测定格式。
实验室信息系统	人物’广西壮族自治区人民医院	非商业化目录的机构系统	可获取时，采集用于检测HBP、CRP、降钙素原、乳酸、白蛋白、全血细胞计数、凝血指标、肝肾功能指标、白细胞介素-6和白细胞介素-8的样本来源系统。
实验室信息系统提取规范	研究调查人员	LIS 提取规范版本 1.0	研究者开发的提取规范，定义了生物标志物变量、采血时间、报告时间、采样时间窗、单位校验及来自实验室信息系统的字段映射。
实验室标准操作规程	人物’广西壮族自治区人民医院，中心实验室	实验室标准操作程序版本 2022.1	用于常规生物标志物处理、检测操作、可报告范围规则、内部质量控制及结果发布的版本控制内部规程。
PreciControl 多标志物	罗氏诊断	5341787190	罗氏Elecsys IL-6检测流程中列出的质量控制材料
pROC R 包	CRAN / R 软件包作者	版本 1.18.5	用于受试者工作特征曲线分析、AUC 估计、置信区间及 DeLong 检验的 R 软件包。
R 统计软件	R 统计计算基金会	版本 4.3.2	用于所有分析的统计计算环境。
rms R 包	CRAN / R 软件包作者	版本 6.8-0	用于回归建模、校准图绘制、校准截距与斜率计算以及模型性能评估的 R 软件包。
统计分析计划	研究调查人员	分析规范版本 1.0	预先设定的统计分析计划，定义终点事件编码、描述性分析、受试者工作特征曲线分析、回归模型、重新分类指标及敏感性分析。
survival R 包	CRAN / R 软件包作者	版本 3.5-7	用于Cox比例风险回归及生存相关模型检验的R软件包