本综述探讨了镇静策略及与昼夜节律相关的环境干预措施如何影响重症监护病房（ICU）中接受机械通气治疗患者的睡眠结构、褪黑素水平、谵妄风险以及神经功能恢复。
本文内容
摘要
摘要
昼夜节律调节睡眠-觉醒周期、激素分泌、免疫功能和心血管活动。然而，由于重症疾病、环境因素和镇静药物的使用，机械通气的重症监护室（ICU）患者常出现昼夜节律紊乱。本叙述性综述旨在探讨镇静实践、环境干预与昼夜节律紊乱之间的相互作用。通过在 MEDLINE/PubMed、Web of Science 和 Scopus 数据库中进行结构化但非系统性的检索（200–2025 年），识别出相关的机制性和临床研究。证据表明，深度且长时间的镇静与褪黑素分泌减少、睡眠结构紊乱以及谵妄风险增加相关；而最小化镇静联合与昼夜节律同步的非药物干预措施（如光照和噪声调节、集中护理）可能有助于节律的维持。然而，现有研究结果仍存在矛盾，且主要来源于观察性研究。将镇静与昼夜节律护理相结合的综合策略是一种新颖但尚未验证的方法。未来的研究应纳入标准化的昼夜节律结局指标，并采用对照设计，以确立因果关系并评估临床有效性。
引言
昼夜节律是由机体内源产生、周期约为24小时的生物节律，可调节睡眠-觉醒周期、激素分泌、免疫功能和心率。昼夜节律由下丘脑视交叉上核中的主时钟调控，并通过神经和激素活动模式驱动外周节律1,2。
重症监护病房（ICU）患者的昼夜节律常受到干扰。ICU环境的特点是持续暴露于人工照明、噪声、频繁的护理操作以及严重的病理生理状态，这些因素均会破坏昼夜节律。昼夜节律紊乱与睡眠片段化、夜间睡眠优势丧失以及昼夜节律性激素振荡异常相关3,4。多导睡眠图和活动记录仪研究表明，ICU患者慢波睡眠和快速眼动（REM）睡眠减少，且大部分睡眠时间发生在白天3。近期关于活动记录仪、褪黑激素和脑电图（EEG）的研究显示，谵妄患者及ICU住院时间较长的患者存在持续的昼夜节律紊乱。昼夜节律紊乱在患者离开ICU后仍可能持续，并导致认知功能障碍5,6,7,8。
昼夜节律紊乱与机械通气和镇静药物的使用有关。丙泊酚和苯二氮䓬类药物会改变脑电图，并抑制睡眠3,9。接受机械通气的重症镇静患者夜间褪黑素分泌减少，且谵妄风险高于其他患者10,11。睡眠过程和褪黑素分泌的改变与谵妄及认知功能障碍相关1,3,10。特别是，谵妄与褪黑素振幅降低及相位偏移有关，这可能提示这些变化在脑功能障碍中具有重要作用。
重症疾病导致的昼夜节律功能障碍还涉及分子钟机制。随着病情严重程度增加、进入重症监护室（ICU）以及血流动力学不稳定，关键钟基因如脑和肌肉 ARNT 样蛋白-1（BMAL1）、周期基因（PER）和隐花色素基因（CRY）的表达均发生改变12,13。这些变化表明中枢和外周生物钟出现失同步。此外，昼夜节律紊乱还有其他诱因。夜间光照会降低褪黑素水平，而白天弱光则影响节律的同步化1,14。警报声、噪音以及护理活动时间安排的不规律会干扰睡眠和昼夜节律3,15。采用对昼夜节律敏感的干预措施，例如集中安排护理操作并提供符合昼夜节律需求的环境，可改善睡眠并减少谵妄的发生16。
非ICU环境下的时间生物学研究已表明，治疗干预的时间（时间治疗学）会影响生理和临床结局16,17。然而，这些研究在接受机械通气的ICU患者中尚不充分。这些过程为将镇静干预与昼夜节律干预整合应用于机械通气的ICU患者提供了一种方法。本综述旨在超越对镇静科学、昼夜节律生物学及环境因素的简单叙述，将镇静科学、昼夜节律生物学与环境因素整合到一个概念框架中，突出关键机制、临床意义以及研究机遇。
综述与观点
本叙述性综述探讨了机械通气重症监护病房（ICU）患者中关于镇静、昼夜节律紊乱及环境干预的机制与临床证据。通过结构化但非系统性的文献检索来确定合适的出版物。在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库中检索了相关研究。为提高方法学的透明度和可重复性，补充材料中提供了详细的数据库特异性检索策略。检索使用了布尔运算符以及与昼夜节律生物学和重症监护相关的关键词。检索限定条件包括以英文发表、针对成人ICU人群的研究（2000–2025年）。完整的检索式见补充文件。检索词包括：“昼夜节律”、“时间生物学”、“褪黑素”、时钟基因、BMAL1、PER、CRY、睡眠、机械通气、重症监护病房、ICU、镇静、异丙酚、苯二氮䓬类药物、右美托咪定、谵妄、光照暴露和噪声。
还对所纳入研究的参考文献列表进行了筛查，以寻找其他相关研究。研究的筛选基于其与机械通气患者昼夜节律紊乱及恢复的相关性。此外，观察性研究、干预性研究及相关机制研究也被纳入。纳入标准包括：以成人重症监护病房（ICU）患者为研究对象的研究，尤其是接受机械通气的患者；以及研究内容涉及昼夜节律、镇静、睡眠结构、谵妄或环境因素的研究。观察性研究和干预性研究均被纳入，且需包含相关机制和转化医学研究。排除以儿童为对象的研究、非ICU环境下的研究、非人类的研究（除非具有明确的机制相关性）以及与昼夜节律生物学无关的研究（如重症监护中非镇静相关研究）。由于本综述采用叙述性综述形式，未进行正式的偏倚风险评估和研究质量分级；但研究的筛选依据其相关性及其对概念框架的贡献程度进行。
通过初步筛选标题和摘要，并根据与概念框架的相关性进行全文验证，从而完成研究的筛选；任何解释上的分歧均通过共识解决。由于本研究为叙述性综述，未正式开展偏倚风险评估，也未对研究进行质量分级，且未进行定量综合。本研究旨在对现有证据进行整合性、假设生成式的综合，并提出基于昼夜节律的镇静和重症监护治疗的概念模型。
重症监护病房机械通气患者昼夜节律紊乱的机制
重症监护病房（ICU）中接受机械通气的患者出现昼夜节律紊乱，是环境应激、机械通气、镇静药物使用及其他多种因素复杂相互作用的结果，而非单一因素所致。环境、临床及生理因素共同破坏了ICU中机械通气患者的昼夜节律组织。在健康个体中，昼夜节律由下丘脑视交叉上核调控，该核团通过光照、激素和行为等途径同步外周生物钟1。然而，在ICU环境中，这种同步机制受到干扰。昼夜节律失调主要由环境因素驱动。昼夜节律信号因持续的人工照明、白天光照暴露不足以及夜间过度照明而被打乱，这些因素均会抑制褪黑素的分泌1。噪音、警报声以及夜间护理操作进一步破坏睡眠的连续性和昼夜节律的同步性3。
机械通气会进一步破坏睡眠结构和昼夜节律。多导睡眠图检查显示，在接受机械通气的患者中，与昼夜节律稳定性相关的慢波睡眠和快速眼动睡眠阶段显著减少3。患者与呼吸机之间的不同步以及某些通气模式会增加觉醒频率，从而加重睡眠碎片化和昼夜节律失同步。镇静药物也会影响昼夜节律调节。丙泊酚和苯二氮䓬类药物可改变脑电活动，并抑制生理性的睡眠模式3。镇静会损害昼夜节律性激素信号传导，已有报道显示，接受机械通气的患者夜间褪黑素水平降低，且谵妄风险增加10。近期的比较性证据表明，不同镇静药物对睡眠模式和昼夜节律调节具有不同的影响。右美托咪定是一种α2-肾上腺素能受体激动剂，据报道可诱导出更接近生理状态的类睡眠状态，相对保留慢波睡眠，并且较苯二氮䓬类药物和丙泊酚相比，谵妄发生率更低。相比之下，苯二氮䓬类药物和丙泊酚 consistently 与快速眼动睡眠受抑、昼夜节律性激素信号减弱以及易发谵妄相关。此外，新证据表明，镇静的深度和持续时间是导致昼夜节律失调的关键因素，更深程度和更长时间的镇静会进一步加剧昼夜节律性和睡眠连续性的紊乱18,19,20,21。与苯二氮䓬类药物和丙泊酚相比，右美托咪定与更接近生理的类睡眠模式及较低的谵妄发生率相关，尽管它仍可能干扰正常的睡眠结构和昼夜节律性激素节律。
除了镇静药物外，镇痛药物（尤其是阿片类药物）可独立影响重症患者睡眠结构和昼夜节律调节。已知阿片类药物会抑制快速眼动睡眠和慢波睡眠，扰乱褪黑激素分泌，并导致睡眠碎片化。此外，疼痛治疗不足以及阿片类药物过度暴露均与重症监护病房（ICU）患者谵妄风险升高及休息-活动节律紊乱相关。因此，镇痛与镇静之间的相互作用在临床上具有重要意义，联合暴露可能对昼夜节律失调和神经认知结局产生叠加效应。尽管如此，镇痛在昼夜节律紊乱中的作用尚未得到充分研究，仍需在整合的昼夜节律护理-镇静背景下进一步深入探讨8,22,23。
昼夜节律紊乱在分子水平上表现明显，其证据在于核心时钟基因的表达发生改变。已有研究报道，重症监护病房（ICU）患者中BMAL1、PER和CRY基因的失调，并且这些变化与疾病严重程度、ICU住院时间以及心血管不稳定相关12。这些证据表明中枢和外周生物钟出现紊乱，同时细胞内的应激和炎症信号通路被增强。昼夜节律失调与不良的神经和心血管结局相关。睡眠振幅降低和睡眠结构紊乱与机械通气患者谵妄及认知功能障碍风险增加相关1,10。心率变异性异常和血压节律紊乱也与昼夜节律干扰有关，这是自主神经功能失调和心血管失衡的表现之一12。
不同研究之间对昼夜节律紊乱的解读受到昼夜节律评估方法异质性的限制，这一点在局限性部分已有阐述。最后，目前缺乏利用直接比较证据来分离整合性昼夜节律同步干预措施的整体效应，而非仅考察个别方面的研究。大多数现有信息是通过捆绑式护理方法或观察性设计收集的，而非受控的析因设计，因此无法用于得出关于镇静与环境干预联合应用时的相加或协同效应的确切结论。应采用针对昼夜节律的析因试验来揭示各因素间的交互作用，并支持因果推断。图1基于互补性证据（而非单一的量化拟合因果模型）提出了环境应激源、机械通气、镇静药物暴露以及行为、激素和分子水平昼夜节律指标之间相互关系的概念性整合图示。这些相互关联的机制表明，昼夜节律紊乱具有多维性，因此干预措施必须全面应对导致该障碍的环境、行为和药理学因素。
图1：机械通气ICU患者中昼夜节律紊乱的概念框架 该示意图展示了环境应激源（如光、噪声、炎症）、机械通气和镇静药物暴露之间的相互关系，及其对行为（睡眠-觉醒节律紊乱）、激素（褪黑素抑制）和分子层面（核心生物钟基因如BMAL1、PER和CRY的失调）的下游影响。这些层面的紊乱与不良的神经和心血管效应相关，例如谵妄、认知功能障碍和自主神经不稳定。该模型基于一致的数据（见局限性部分），并得到补充证据的支持。此框架整合了观察性和机制性证据，应被理解为一种概念模型，而非已确认的因果通路。请点击此处查看该图的放大版本。
基于昼夜节律的重症监护病房非药物干预
鉴于昼夜节律紊乱的多因素特性，非药物治疗旨在干预可改变的环境和行为因素，这些因素会与镇静措施及内在的昼夜节律调节相互作用。此外，在接受机械通气的重症监护病房（ICU）患者中，非药物干预对于维持和恢复昼夜节律同步至关重要，应与镇静管理协同进行。外界时间线索（zeitgebers），如光照、声音、运动和社会交往，可调节昼夜节律1。ICU环境中这些信号的改变是导致昼夜节律失调的因素之一。其中，最主要的时间调节因子是光照。充足的日间光照有助于增强健康个体的昼夜节律同步，而夜间的黑暗环境则促进褪黑素的分泌。相反，ICU内的条件通常表现为日间光照不足和夜间过度光照，这会导致褪黑素分泌受抑以及昼夜节律振幅降低1。临床研究已表明，危重患者夜间暴露于光照与褪黑素节律紊乱及谵妄易感性相关3。
符合昼夜节律的护理还需要降低噪音并进行环境管理。重症监护室（ICU）中白天和夜间的噪音水平通常超过推荐限值，这会加剧睡眠片段化并扰乱昼夜节律3。系统性的噪音控制措施（如优化报警设置和设立指定的安静时段）已被证明可改善危重患者群体的睡眠连续性，并减少谵妄发作，相关证据主要来自观察性研究和单中心干预研究16。昼夜节律的稳定性还受到护理和医疗活动的时间安排与结构的影响。频繁的夜间干预会损害昼夜信号的建立。已有研究表明，合理组织护理活动，并将护理干预与昼夜节律调节原则相协调，有助于改善ICU患者的睡眠质量，减轻焦虑和减少谵妄发生16，因此护理工作的组织方式是一种可调控的昼夜节律影响因素。
促进昼夜节律同步的次要时间 cues（zeitgebers）包括白天活动和早期唤醒。活动可改善正常的活动-休息模式，并增强重症监护患者睡眠-觉醒周期的组织性3。尽管部分患者可能因机械通气而活动受限，但详细的被动和主动活动方案若能定期实施，有助于加强昼夜节律。尽管这些方法可能促进褪黑素释放及睡眠-觉醒过程，但这些效应仍需通过标准化的昼夜节律测量加以验证。来自质量改进项目和小型干预研究的新兴证据表明，包含光照调节、噪音降低、护理集中化和白天活动的重症监护室（ICU）照护策略可能与谵妄减少及长期认知功能改善相关；然而，目前尚未开展专门针对昼夜节律整合干预包的大型随机对照试验23。这些模型并未聚焦于恢复环境节律性，而是分别关注彼此孤立的单一昼夜节律通路。
目前关于基于昼夜节律的重症监护病房（ICU）干预措施的研究数量有限，但具有一定的参考价值。动态光照疗法旨在模拟生理性的明暗周期，已有研究发现该疗法可影响危重患者的褪黑激素节律及昼夜节律同步性。同样，包含促进睡眠指南、降低噪音和集中护理等多组分干预措施也显示出可改善主观睡眠质量并减少谵妄的发生。然而，由于研究设计、干预实施和结局指标在昼夜节律方面的异质性（例如褪黑激素分泌、活动记录仪、脑电图），各研究之间尚无法进行直接比较，也无法得出关于昼夜节律效应的明确结论8,23,24,25,26,27。昼夜节律干预还曾以补充褪黑激素的形式进行研究。尽管ICU患者内源性褪黑激素分泌常受到损害，外源性褪黑激素对睡眠质量和谵妄预防的作用却表现出不一致性，其效果依赖于剂量、给药时间及患者个体因素28。现有证据主要来自褪黑激素相关研究，也包括部分关于昼夜节律时机调控的研究，提示此类干预应规律实施。
除了镇静管理外，基于昼夜节律的非药物治疗可作为辅助手段，有助于整合重症监护病房（ICU）中机械通气患者的生物节律。表1简要汇总了昼夜节律紊乱的最重要影响因素、建议用于应对这些因素的药物和非药物干预措施以及相应的临床结局，但该表可能并非床旁干预的处方指南（不过可用于生成假设或制定方案）。所建议的分类尚未被转化为经过验证的临床决策算法；其在床旁应用时的具体阈值、干预措施的优先顺序及评估者间的一致性均未明确或验证。此外，尚未利用已建立的ICU照护集束化方案、临床指南或大数据对表1中的分类进行定量基准评估或预测性验证。研究未估算效应量、置信区间或相对性能指标；因此，该框架相较于当前常用照护模式在预测能力或决策效能上的优势仍有待确定[此处插入表1]。尽管单一干预措施可用于纠正一个或多个昼夜节律紊乱因素，但根据镇静-昼夜节律照护整合模型，多种干预措施联合使用可能更为有效。
整合镇静-昼夜节律护理模式与临床结局。
尽管大量研究报道了镇静实践、昼夜节律紊乱与临床结局之间的关联，但现有数据库较为异质，且主要为观察性研究。研究结果的不一致性可归因于研究设计、患者人群、镇静方案以及昼夜节律测量方法的差异。例如，较轻的镇静可能与谵妄发生率降低及行为节律改善相关，但尚不明确这些益处是源于特定的昼夜节律修复效应，还是更广泛的神经功能修复效应。同样，环境昼夜节律线索干预措施（如光照暴露和睡眠促进）的效果也不一致，这些干预可能影响褪黑素节律性和睡眠结构，这可能与干预时机和测量方法的差异有关。总体而言，现有证据具有提示性但尚不具有结论性，凸显了建立标准化昼夜节律终点指标以及开展对照干预研究的必要性。
在得出当前结论时，应注意区分所依据的不同证据等级。昼夜节律紊乱的机制得到了生物学合理性的支持，并有机制性及转化研究作为依据，但大多数临床发现基于观察性研究，仅能揭示关联性，而无法证明因果关系。目前仍缺乏干预性证据，且现有证据具有异质性，在昼夜节律评估方法上存在差异，包括褪黑激素谱分析、活动记录仪（actigraphy）以及基于心电图的睡眠分析等。这些方法学上的差异导致研究结果不一致，使得跨研究的解读变得困难。因此，应谨慎得出结论，未来需要开展研究以标准化昼夜节律终点指标，并通过严谨的实验设计增强因果推断能力。
此外，建议将环境特异性干预和行为干预与基于昼夜节律的镇静策略相结合，纳入综合护理模式。昼夜节律同步的概念模型将镇静实践、睡眠中断、谵妄以及后续的神经、心血管和免疫功能障碍视为单一生理通路的组成部分。此类综合模型的益处程度、普适性和持久性，只有通过正式的系统评价和比较有效性研究才能得到评估29,30。来自观察性研究及重症监护病房（ICU）护理集束措施的二次分析的证据表明，减少镇静药物暴露并增强外部昼夜节律线索可能产生叠加效应，但这一假设尚未在析因随机对照试验中直接验证。较低水平的镇静似乎与褪黑素分泌的保留和行为警觉性的维持相关，而中性环境干预措施可得到按昼夜节律时机实施的干预的支持1,10。
现有证据强调，镇静实践、环境暴露与内在昼夜节律生物学之间存在相互作用，而非各自独立的影响。镇静药物对中枢神经系统活动和激素信号传导的作用，以及能够同步昼夜节律的外界因素（如光照、噪音以及护理实施的时间点）均属于环境因素。这些内在与外在调节因子的累积或协同效应可能影响昼夜节律失调、睡眠结构，以及后续的神经和心血管后果。相反，采取协同干预措施，例如白天减少镇静并增加光照、夜间保持黑暗，可能有助于恢复昼夜节律的有序性。然而，目前关于此类交互作用的直接证据仍然有限，因为大多数研究仅单独评估了这些因素1,3,30。这表明文献中存在显著空白，凸显了采用析因设计和整合性研究方案的重要性，以明确昼夜节律-镇静联合干预是否比各单独成分具有更高的可量化临床价值。在个别研究中，结合昼夜节律敏感的环境与行为干预及靶向镇静，已显示出较常规护理在特定昼夜节律标志物和患者结局方面的改善10,16。然而，由于这些发现来源于异质性研究设计，应被视为假设生成性结果。基于观察性研究中昼夜节律紊乱与自主神经及血流动力学振荡之间关联的证据，基于昼夜节律的护理可能有助于维持心血管稳定性。昼夜节律调控对心率变异性与血压节律性具有重要意义，而这些节律的失调已被证实与危重患者的血流动力学不稳定相关12。旨在维持昼夜节律的策略在观察性分析中与更稳定的自主神经模式及生理心血管变异性恢复相关，但其因果关系仍有待验证。
昼夜节律引导的镇静可能改善神经功能预后，但直接评估符合昼夜节律的镇静方案的随机对照研究仍十分有限。镇静药物给药的昼夜节律失同步会干扰与深度睡眠及突触可塑性相关的皮层活动模式3。综合考虑镇静深度与昼夜节律时机的干预策略，可能在生物易损期减少药物暴露，长期来看或有助于认知功能恢复并减轻神经认知功能障碍10。整合性策略可能在分子层面影响时钟基因的调控。已有证据表明，重症患者存在昼夜节律失同步现象，包括核心时钟基因（如 BMAL1、PER 和 CRY）表达的改变，且此类异常在患者转出重症监护病房（ICU）后仍可持续存在12。符合昼夜节律的照护模式可能通过减少镇静药物负荷并强化环境中的时间线索，促进恢复期间的分子水平节律重同步；这一观点主要基于机制性研究和转化医学数据，而非针对ICU人群的直接干预试验。
现代重症监护病房（ICU）护理措施中观察到的生存率提高和功能预后改善，为加性效应的生物学合理性提供了支持，这些措施包括减少镇静、促进早期活动、促进睡眠以及谵妄监测31。然而，这些护理措施并非旨在作为特定于昼夜节律的干预手段，其对昼夜节律的特异性影响尚属推论性质。新的时间生物学ICU护理范式基于药物治疗、护理和环境干预与昼夜生理的一致性，重点关注干预的时间安排和干预方式的选择1。总体而言，整合镇静-昼夜节律护理模型的概念是一种广泛且以假设为导向的方法，用于应对机械通气ICU患者中存在的生理易损性问题。这些模型可通过解决导致昼夜节律紊乱的环境、药理和分子因素，促进神经和生理功能的恢复。图2展示了一个建议的整合护理模型，将特定的镇静措施和昼夜节律调整的环境治疗与生物节律的调控及临床结局联系起来。该模型的生物学合理性得到了谵妄、认知障碍和恢复延迟、睡眠结构紊乱以及褪黑素节律改变之间基本关联的支持1,3。
然而，该框架假设褪黑激素节律性、睡眠结构以及时钟基因表达的改善是谵妄、认知功能和心血管结局的有效替代指标。目前尚缺乏将昼夜节律生物标志物同步性与临床结局关联起来的正式中介分析，这一点已在接受机械通气的重症监护病房队列中得到证实，未来还需进一步研究以确定其因果关系和临床疗效。
图 2：机械通气ICU患者中整合镇静-昼夜节律护理模型。 该概念模型展示了如何通过将特定的镇静实践（例如，在可行的情况下尽量降低镇静深度）与符合昼夜节律的干预措施（例如，白天暴露于光照、减少夜间噪音、集中护理操作以及早期活动）相结合，来促进昼夜节律的同步。改善的昼夜节律组织被认为可能与谵妄减少、认知功能改善、心血管稳定性增强以及ICU住院时间缩短相关；然而，这些关联目前尚未得到充分验证，仍需前瞻性研究加以证实。该模型综合了现有证据并提示了潜在的相互作用，但大多数关系尚未在后续的干预性研究中得到确认。该模型还旨在生成假设，并为未来的研究设计提供方向（参见局限性）。 请点击此处查看此图的放大版本。
临床上，基于昼夜节律的镇静策略可包括在适当情况下降低镇静深度，使镇静程度与昼夜节律相匹配，同时最大化适宜的环境刺激，例如白天增加光照暴露，夜间减少噪音。一些实际应用措施包括每日暂停镇静、避免不必要的夜间干预，以及建立系统化的睡眠促进方案。然而，这些策略必须与临床实际需求相权衡，因为在某些情况下（如严重呼吸衰竭或呼吸机不同步）仍需深度镇静。因此，基于昼夜节律的护理可被视为一种灵活、以患者为中心的临床实践，而非僵化的指导原则，其具体调整应根据病情严重程度及重症监护室的实际条件进行个体化制定。
昼夜节律同步的重症监护治疗中的挑战与局限性
尽管越来越多的证据支持在重症监护病房（ICU）机械通气患者的镇静与护理中采用昼夜节律导向的策略，但其广泛应用仍存在多种限制。危重疾病本身会导致显著的生理不稳定、全身性炎症和代谢应激，这些因素并不独立于环境暴露或药物干预之外1,3。这意味着在ICU中恢复昼夜节律组织本质上是一个复杂的过程，可能需要随时间推移实施多种联合干预措施。一个重要的局限在于，某些特定患者群体临床上需要深度或长期镇静。对于患有严重急性呼吸窘迫综合征、难治性低氧血症或高呼吸机需求的患者，深度镇静也是一种常见做法，旨在促进呼吸机同步性，并防止患者造成自我肺损伤。在这种情况下，保护昼夜节律的镇静策略可能不可行，因此抑制褪黑素释放和破坏生理睡眠节律可能是不可避免的10,32,33。
在重症监护室（ICU）内进行环境改造时也面临诸多实际挑战。由于结构因素的限制，对光照和噪声暴露的控制能力受到制约，例如自然光获取有限、患者共用病房，以及需要全天候监测患者。尽管已有光照调节和噪声降低的相关方案，但由于人员配置需求、紧急干预措施以及科室工作负荷的波动，这些方案的实施往往不一致10,15,34，从而削弱了符合昼夜节律的环境干预策略的有效性。目前对危重患者昼夜节律活动的评估十分有限。尽管在研究环境中具有参考价值，但常规的褪黑素水平检测、活动记录仪（actigraphy）或睡眠分期测量在临床实践中并不常见。对分子水平昼夜节律标志物（包括时钟基因表达）的机制性评估需要专门的实验室技术，无法在床旁实现12。缺乏标准化且同步的昼夜节律测量手段，限制了对患者节律状态及干预反应性的实时评估。
患者异质性也使昼夜节律同步化护理变得复杂。年龄、合并症、基础昼夜型以及已存在的睡眠障碍是昼夜节律调控的决定因素，可能改变患者对镇静干预和环境干预的反应1。此外，昼夜节律失调可能在重症监护室（ICU）出院后持续存在，并导致长期神经功能和功能损害，而这些损害在急性医疗环境中通常未被常规评估。第二个局限性在于缺乏专门设计用于将昼夜节律概念纳入镇静管理的标准化操作流程。目前大多数可用的ICU护理集束化措施旨在提高安全性并减少并发症（如谵妄），而非重建昼夜节律生物学功能31。因此，昼夜节律效应在临床试验中常作为终点指标，却未被明确量化。此外，图1、图2 和 表1 中呈现的综合分析基于叙述性综述，未包含正式的偏倚风险评估；因此，选择偏倚、发表偏倚以及未测量的异质性可能影响所得结论。
最后，研究设计、患者人群和结局指标的多样性使得不同研究之间难以直接比较，也难以评估基于昼夜节律的个体干预措施背后证据的强度23。需要开展纳入标准化昼夜节律终点指标并采用析因设计的大规模前瞻性试验，以明确最优策略并阐明因果关系。总体而言，尽管符合昼夜节律的重症监护治疗可能是一种有效的干预方式，但其应用仍受到临床必要性、环境与结构限制、测量问题以及标准化证据不足的制约。解决这些挑战对于将昼夜节律生物学领域的进展转化为常规重症监护实践至关重要。
昼夜节律同步镇静与重症监护病房护理的未来发展方向
昼夜节律同步的重症监护病房（ICU）护理的未来依赖于将昼夜生理学整合到镇静治疗和临床护理的常规实践中。目前的镇静策略主要基于舒适性和安全性考虑，很少顾及给药时间。时间药理学研究表明，药物动力学和药效学反应在昼夜节律周期中可能存在差异，提示镇静给药的时间可能影响神经功能恢复和昼夜节律的维持35。然而，这一观点主要来自非ICU人群的推论，尚需通过针对接受机械通气患者的前瞻性研究加以验证。将昼夜节律时间因素纳入镇静治疗方案，有可能在维持临床疗效的同时减少激素抑制。
个体化昼夜节律治疗的前景已从监测技术的进步中获益。可穿戴传感器、活动记录仪和生理节律分析已被证明可用于估计住院患者的昼夜节律相位和节律完整性36。这些工具在危重病、机械通气人群中的可靠性、响应性及临床实用性，仍有待未来研究加以明确。将这些工具应用于重症监护病房（ICU）监测系统，可能为协调镇静、活动和护理与患者的昼夜节律状态提供机会。即使在分子层面，急性疾病本身也不会阻止昼夜节律的紊乱。在ICU中观察到的时钟基因表达变化提示存在昼夜节律失调12。实验模型表明，调节分子钟通路可能增强机体对压力的适应能力和恢复能力37。昼夜节律同步的临床干预是否能够逆转这些分子层面的改变，以及这种逆转是否可带来更优的以患者为中心的结局，仍是尚未解答的问题，需通过机制性和干预性研究加以阐明。
环境设计是一个重要的发展方向。其原因是，模拟自然明暗周期的动态照明可改善医院中昼夜节律的稳定性以及睡眠质量38。为了明确昼夜节律同步在临床结局上对这类环境干预措施的附加或协同效应，需要开展针对重症监护病房（ICU）的前瞻性试验，以确定这些干预措施单独实施或与减少镇静策略联合使用时是否具有附加或协同作用。未来的临床试验还应采用标准化的昼夜节律和临床终点指标。建议采用如下昼夜节律终点指标：连续评估褪黑激素节律性（振幅和相位时间）、客观睡眠结构、基于活动记录仪的休息-活动节律评估，以及在可行的情况下，外周时钟基因表达谱。专家建议，在重症监护中应使用昼夜节律结局指标（如褪黑激素节律性和睡眠时间）来评估时间生物学干预措施的有效性39。这些指标对于加强证据基础和推动实际应用具有重要意义。
昼夜节律同步的重症监护治疗中的挑战与局限性
本叙述性综述的研究结果存在多方面的局限性，在解读这些结果时应予以考虑。危重患者昼夜节律失调的情况较为复杂，受全身性炎症、器官损伤、环境接触、机械通气以及药物治疗等多种因素影响。这些相互关联的系统使得难以分离出镇静深度和环境干预对昼夜节律同步各自独立的作用。现有的证据基础在研究设计和昼夜节律测量方法上具有异质性，评估手段包括褪黑激素采样、活动记录仪、基于脑电图的睡眠指标以及外周时钟基因表达，但这些方法在不同研究间均未标准化。这种异质性导致无法进行有效比较，也无法实施定量整合分析。
需要注意的是，将昼夜节律紊乱与神经及心血管结局相关联的大多数信息具有关联性特征。观察性研究以及对重症监护病房（ICU）中捆绑干预措施的二次分析结果表明，镇静暴露、环境线索、昼夜节律生物标志物与临床结局之间存在关联，但并非因果关系。目前尚缺乏直接比较证据来评估同步实施的靶向镇静与昼夜节律同步环境干预的附加或协同效应，且尚无因子设计的随机试验。实施这些干预还受到实际因素的限制：深度镇静的临床指征可针对特定患者群体进行调整，而环境改造则可能受限于ICU的结构和运行条件。最后，本文为叙述性综述，因此未进行偏倚风险评估和证据质量分级。研究结果应被视为实验性假设，而非关于比较有效性的结论性研究。
结论
本研究支持一种综合方法，即镇静与昼夜节律干预在重症监护病房（ICU）中发挥协同作用。接受机械通气的ICU患者尤其容易因疾病、镇静和环境因素的共同影响而出现昼夜节律紊乱。联合镇静-昼夜节律干预是一种有前景但尚未经过验证的干预措施，需要在聚焦标准化昼夜节律标志物的实验研究中进行严格评估。
| 研究类型 | 影响因素 | 影响昼夜节律调节的因素 | 临床后果 | 参考文献 |
| 重症监护室环境 | 高噪声水平、夜间过度照明、持续人工光照及频繁的护理干扰 | 睡眠间断、昼夜节律信号丧失、褪黑激素分泌受抑 | 认知功能障碍、睡眠质量差及谵妄 | 3,16 |
| 机械通气 | 呼吸支持参数设置、通气模式及人机不同步 | 睡眠间断、慢波睡眠和快速眼动睡眠减少 | 重症监护室住院时间延长及神经功能恢复受损 | 6 |
| 镇静药物 | 长期或深度镇静、丙泊酚、苯二氮䓬类药物 | 昼夜节律激素释放减少、睡眠结构改变 | 神经功能不稳定、谵妄风险增加 | 8 |
| 分子水平的昼夜节律调控 | 时钟基因（如 BMAL1、PER 和 CRY）表达改变 | 中枢与外周生物钟失同步 | 生理功能紊乱持续、心血管不稳定 | 1,12 |
| 非药物干预措施 | 降低噪声、光照调节、早期活动、集中护理 | 增强昼夜节律同步性及节律振幅 | 谵妄减少、睡眠质量改善 | 1,12 |
| 综合护理策略 | 联合靶向镇静与基于昼夜节律的干预措施 | 有望恢复行为、激素及分子节律 | 心血管与神经功能预后改善 | 6,8 |
表1： 本表提供了基于证据的研究结果摘要，并用于提出假设，但不应被视为既定的临床决策工具。
披露
作者声明，他们不存在与本稿件相关的任何利益竞争或利益冲突。
致谢
作者未获得任何资金支持以完成此项工作。作者在无任何公共、商业或非营利性资助机构提供经济支持的情况下完成了本综述
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