本范围综述探讨了重症监护病房（ICU）中接受新型口服抗凝药物的患者发生出血的风险，重点分析危重症监护特有的危险因素和管理方案，以及建立针对重症监护的出血风险评估模型的必要性。
本文内容
摘要
摘要
新型口服抗凝药（NOACs）广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗；然而，危重患者大多被排除在关键性的随机临床试验之外。本综述性研究的目的是系统地梳理并整合有关危重患者使用NOACs后出血风险的现有证据。此外，我们还重点关注重症监护病房（ICU）特有的危险因素、病理生理机制及管理策略。危重疾病的特点是病理生理状态动态变化、器官功能障碍以及全身性炎症，这些因素可能改变抗凝药物的暴露水平及出血风险。本研究采用综述性研究方法，整合了关于NOAC相关出血的综述、观察性研究、临床试验和指南文件的研究结果。重点关注与危重患者相关的群体，例如伴有器官功能障碍、脓毒症、恶性肿瘤以及接受侵入性手术的患者。证据总结未进行定量分析。出血风险通常与肾功能不全、肝功能不全、高龄、恶性肿瘤、多重用药以及联合使用抗血小板药物有关。临床上最重要的出血表现是胃肠道出血和颅内出血。接受NOACs治疗的危重患者的出血风险具有高度异质性和动态性，受多种患者特异性和疾病特异性因素影响，但目前的证据尚不足以充分反映不同临床情境下的异质性。针对ICU特定人群的前瞻性研究将更有助于明确出血风险，并为该人群的抗凝治疗应用及风险分层提供依据。
引言
目前最常用的新型口服抗凝药（NOACs）包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）和Xa因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班）。在心房颤动和静脉血栓栓塞患者中开展的大型随机对照临床试验已证实，与华法林相比，这些药物具有非劣效的疗效，且大出血的发生率相似或更低，颅内出血的发生率则显著降低1,2,3。这些结论也得到了针对NOACs各类药物的荟萃分析的进一步支持4。
尽管具有这些优势，但临床试验中的安全性数据能否适用于危重患者仍值得怀疑。急性肾衰竭、肝功能障碍和全身性炎症在重症监护病房（ICU）住院患者中常有发生。这些状况可能改变药物的分布容积和血浆蛋白结合率，从而对抗凝药物的药效动力学（药物效应）和药代动力学（药物暴露）产生重大影响5,6。此外，危重患者常接受多种药物联合使用、同时进行抗血小板治疗，并接受侵入性操作，这些因素均会增加出血风险7。另外，由于危重疾病状态下存在胃肠道低灌注、胃肠动力改变以及血管加压药物的使用，肠内药物吸收可能受损，从而进一步增加新型口服抗凝药（NOACs）暴露水平的变异性8。
值得注意的是，大多数重症患者被排除在关键的新型口服抗凝药（NOACs）临床试验之外，因此现有的出血风险估计值无法推广至重症监护病房（ICU）4。因此，在使用NOACs治疗急性疾病时，临床医生往往需要从稳定的门诊患者群体中推断相关信息。来自观察性研究和药理学检查的累积证据表明，危重症中炎症与器官功能障碍的联合作用可独立改变出血风险和抗凝药物暴露水平，而非与传统的患者个体风险因素共同作用9。在门诊人群中开发的标准出血风险预测工具在重症患者中的表现有限，且未能涵盖ICU特有的动态变量10。
本范围综述的目的是系统梳理当前关于非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOACs）在危重患者中使用相关的出血风险证据，重点关注重症监护病房（ICU）特有的危险因素及药理学决定因素。
综述与观点
本范围综述采用既定的证据绘图方法学框架进行11,12，并在补充材料中提供了详细的方法学流程，以确保透明性和可重复性。本范围综述的方案未提前注册。然而，本研究遵循 Arksey 和 O’Malley 的框架，并结合 Levac 等人以及 Joanna Briggs 研究所指南中的方法学改进进行。
选择该方法是为了广泛识别知识空白以及现有证据中的差异，尤其是在危重患者群体通常被排除在随机试验之外的情况下13,14。
本方法学的依据是整合来自异质性重症监护病房（ICU）人群和研究设计中关于出血风险决定因素的证据，而不进行定量合成或比较有效性分析。报告过程遵循《系统综述和荟萃分析报告优先条目》的范围综述扩展指南14。研究筛选流程的《系统综述和荟萃分析报告优先条目》流程图见于补充材料中。
纳入标准
纳入标准包括描述新型口服抗凝药（NOACs）相关出血终点的综述、随机对照试验和非随机对照试验、观察性研究、指南或共识文件。研究需包含成年危重症患者、重症监护病房（ICU）人群，或与危重症直接相关的临床状况（例如，脓毒症、急性器官功能障碍）或侵入性操作。针对病情稳定的门诊人群的研究被排除。 表1 总结了纳入标准。
| 领域 | 纳入标准 | 排除标准 | 参考文献 |
| 人群 | 在危重症或重症监护病房（ICU）环境中接受新型口服抗凝药（NOACs）治疗的成年患者 | 儿科人群、妊娠患者以及病情稳定的门诊患者 | 11, 13 |
| 干预/暴露 | 使用NOACs（阿哌沙班、利伐沙班、达比加群、依度沙班），包括在危重症期间继续用药、暂停用药或进行管理 | 仅关注维生素K拮抗剂或胃肠外抗凝药物且无NOAC相关数据的研究 | 12 |
| 关注的结局指标 | 出血事件、出血风险因素、逆转策略以及抗凝药物的重新启用 | 未报告与出血相关结局的研究 | 13 |
| 研究设计 | 随机对照试验、观察性研究、综述及临床指南 | 病例报告、社论、会议摘要及评论性文章 | 11, 12 |
| 临床背景 | 与危重症相关的ICU人群及其临床状况（如脓毒症、侵入性操作、器官功能障碍） | 与危重症或ICU临床实践无关的研究 | 13 |
| 语言与出版类型 | 英文发表且经过同行评审的文献 | 非英文发表的文献及未经同行评审的资料来源 | 12 |
表1：研究筛选的纳入标准基于人群、干预或暴露（NOAC使用）、关注的结局、研究设计、临床背景和发表特征等方面，对研究应用的纳入和排除标准的总结。
检索策略与信息来源
采用结构化检索式（复杂度逐步递增），在主要生物医学数据库（PubMed、Embase 和 Web of Science）中进行检索，涵盖 2009 年 1 月至 2025 年 3 月期间的文献。为获取更近期的研究，检索更新至 2025 年 3 月。检索策略结合了受控词汇（MeSH/Emtree）和自由文本词，涉及新型口服抗凝药（NOACs）、出血或出血性并发症以及危重症或重症监护相关内容，并使用布尔运算符进行组合。此外，还通过筛选相关文章的参考文献列表补充额外文献。在筛选前，使用文献管理软件去除重复文献。完整的检索策略（包括布尔运算符、数据库特异性筛选条件和时间范围限制）详见补充材料。检索限定为以英文发表且研究对象为人类的研究。鉴于本综述为范围综述性质，未对研究设计设限。此外，本综述未全面纳入灰色文献资源，如会议摘要、学位论文和未经同行评审的报告。在适当情况下纳入指南文件和共识声明，以确保临床建议方面的全面覆盖。
研究筛选与数据提取。
两名评审员独立完成题录/摘要初筛和全文审阅两个阶段的研究筛选工作。评审员之间的分歧通过讨论解决，必要时咨询第三名评审员。两名评审员使用标准化的数据提取表格独立提取数据，并进行交叉核对以确保一致性。此外，研究筛选与选择过程借助文献管理软件来整理文献记录并去除重复文献。
由于研究设计、患者人群和报告结果存在较大异质性，因此采用叙述性综合方式，结合范围综述方法对结果进行整合。
数据库检索与参考文献筛选
通过数据库检索和参考文献筛选共获得1,050条记录。去除重复文献（n = 607）后，根据标题和摘要对443项研究进行了筛选，其中139项被排除。我们对304篇全文文章进行了资格审查，其中254篇因与重症监护病房（ICU）环境或出血结局相关性较低而被排除。本范围综述最终纳入了50项研究（补充图1S）。
所纳入的研究主要为观察性研究，也包括随机试验和二次文献（叙述性综述和临床指南）。大部分证据来自非重症患者群体或回顾性分析，针对重症监护病房（ICU）的前瞻性数据较少。纳入的研究在研究设计、患者人群以及出血结局的定义方面均存在差异。
所纳入的证据主要为二次文献（例如叙述性综述和临床指南），直接针对危重患者中与新型口服抗凝药（NOACs）相关出血事件的原始研究数量较少。这表明现有证据有限，且主要基于推断数据或专家意见。
ICU 中 NOAC 的临床应用情况
在 ICU 中，可根据患者慢性治疗的延续或住院期间急性血栓栓塞事件的需要给予 NOAC 治疗。常见的 ICU 临床情况包括心房颤动、静脉血栓栓塞、癌症相关性血栓以及围手术期抗凝管理15,16。由于缺乏针对 ICU 的特定指南以及对血栓栓塞复发的担忧，患者在出现急性生理功能障碍时，通常会继续接受 NOAC 治疗17。
重症疾病通常需要进行侵入性操作、暂时停用抗凝药物或采用桥接抗凝策略，这些都使得新型口服抗凝药（NOAC）的管理变得复杂7。此外，胃肠道吸收的改变、肠内营养不耐受，以及与抗菌药物、抗真菌药物和抗心律失常药物之间的药物相互作用，进一步削弱了NOAC在重症监护病房（ICU）中使用的安全性5,18。这些因素导致患者间抗凝暴露水平存在显著差异，进而使危重患者的给药方案和出血风险评估面临较大不确定性19。这种变异性凸显了目前缺乏针对ICU患者的标准化抗凝治疗策略，提示所有危重患者均应接受个体化的风险评估。在大多数现有研究中，这些临床情况在血栓栓塞风险方面表现出异质性，主要受器官功能障碍程度、合并治疗以及侵入性操作暴露的影响。这种差异可能源于缺乏针对ICU患者抗凝治疗的数据驱动型指南，因此强化对危重患者进行有效风险分层显得尤为重要。本节内容综合了七项纳入研究的相关发现。要理解这些临床情况或场景，必须考虑在危重疾病出血风险中起关键作用的潜在病理生理机制。
危重疾病中出血风险的病理生理机制
危重疾病的特点是由于全身性炎症、内皮功能障碍以及凝血通路调节失常，导致止血功能发生显著紊乱。这种促凝和抗凝通路的异常激活通常由脓毒症和全身性炎症介导20，可导致止血生物系统失衡，增加出血倾向。微血管出血主要表现为毛细血管水平的弥散性出血，而非大血管出血，其发生原因在于内皮损伤和糖萼层丢失。这一现象在重症监护病房（ICU）患者群体中尤为突出，如脓毒症、全身性炎症和休克患者。在无局灶性血管损伤的情况下，内皮功能障碍可导致渗血、黏膜出血以及与操作相关的出血。在严重疾病状态下21，内皮损伤和糖萼层降解进一步加剧了微血管出血的风险。
器官功能障碍也会影响新型口服抗凝药（NOACs）的药效学和药代动力学。急性肾功能衰竭可导致药物蓄积，尤其是以肾脏排泄为主的药物如达比加群；而肝功能障碍则可能降低Ⅹa因子抑制剂的代谢5,22。低白蛋白血症在危重患者中常见，可能增加药物的游离分数，从而增加出血风险。这些机制表明，使用NOACs的危重患者发生出血不能简单归因于抗凝强度，而应视为药物暴露与危重疾病特异性病理生理之间相互作用的结果。然而，目前关于这些机制的大部分证据来自观察性研究，或由非危重人群数据推断而来，这限制了结论的强度，也凸显了开展针对重症监护病房（ICU）人群的机制性和临床研究的必要性。本节综合了四项研究。基于概念的定性合成分析见图1，展示了危重病相关的病理生理改变与药代动力学–药效学变化如何相互作用，从而在ICU使用NOACs的患者中产生动态且情境特异性的出血风险。这些病理生理变化体现在出血的临床表现中，提示接受NOACs治疗的危重患者之间出血模式和严重程度存在差异。
图1。接受新型口服抗凝药（NOACs）的危重症患者出血风险决定因素的概念框架（A–D）展示了危重症相关病理生理变化与药代动力学–药效动力学改变之间的相互作用，这些因素共同促成出血风险。（A）总结了全身性炎症反应、内皮细胞及糖萼层破坏、凝血功能障碍以及器官功能障碍。（B）概述了药代动力学变化，包括吸收改变、分布容积增加、清除率降低以及低白蛋白血症。（C 和 D）展示了主要出血表现形式，包括胃肠道出血、颅内出血以及与操作相关的出血。微血管出血指与内皮功能障碍相关的弥漫性毛细血管水平出血。请点击此处查看该图的高清版本。
使用新型口服抗凝药（NOACs）的危重患者出血的模式与类型。
接受新型口服抗凝药（NOACs）治疗的危重患者出血并发症的表现模式与稳定人群不同。胃肠道出血是最常报告的出血性并发症，多见于合并恶性肿瘤、肝病或近期接受过内镜或外科手术的患者23,24。危重患者的胃肠道出血可能还与应激性黏膜病变、内脏灌注异常以及同时使用抗血小板药物等因素有关25。尽管颅内出血并不常见，但在重症监护病房（ICU）环境中，其常伴随较高的发病率和死亡率26。
此外，其他具有临床意义的出血模式包括与穿刺部位相关的出血、腹膜后出血，以及在接受手术或中心静脉导管置入术后发生的干预相关性出血27。这些表现与危重疾病相关的内皮功能障碍和凝血功能障碍所诱发的潜在微血管出血倾向相关，导致患者在接受抗凝治疗时大血管出血风险受到抑制。由于危重症患者常需紧急实施操作，且清除抗凝药物的机会有限，因此操作相关性出血在该人群中尤为突出18。值得注意的是，传统的出血风险评估工具，如高血压、肾/肝功能异常、卒中、出血史或出血倾向、国际标准化比值（INR）波动、高龄以及药物/酒精使用评分（HAS-BLED评分）和房颤抗凝风险评分（ATRIA评分），在危重症患者中未能达到预期效果，因此在重症监护病房（ICU）患者中用于预测出血并发症的价值有限23。这些数据表明，流行病学因素和操作相关因素共同调节危重症患者的出血模式，而现有的风险预测工具未能充分反映这种异质性。这凸显了建立针对ICU的特异性模型的重要性，以优化出血风险分层并指导抗凝药物的合理使用。表2系统总结了最常见的出血表现及其临床特征。本部分内容的综合分析共纳入了六项研究。此外，鉴于出血表现的多样性，必须制定恰当的临床管理策略，以支持对危重症患者的决策制定。
| 出血类型 | 临床背景 | 易感因素 | 临床意义 | 参考文献 |
| 胃肠道出血 | 恶性肿瘤、肝病、内镜或手术后 | 应激性黏膜病变、内脏灌注异常、抗血小板药物使用 | 最常被报道 | 23, 25 |
| 颅内出血 | 重症监护病房环境 | 危重症相关因素 | 发病率和死亡率高 | 26 |
| 操作相关出血 | 中心静脉导管置入、手术 | 紧急干预、未充分清除抗凝药物 | 具有临床意义 | 18, 27 |
| 穿刺部位出血 | 导管插入术 | 抗凝治疗、血管损伤 | 具有临床意义 | 27 |
| 腹膜后出血 | 危重症 | 凝血功能障碍、抗凝治疗 | 较少见但具有重要意义 | 27 |
表2：接受新型口服抗凝药（NOACs）的危重患者出血模式总结。 危重患者主要出血类型的概述，及其相关的临床背景和易感因素。
危重病患者中与NOAC相关出血的处理指南。
对于接受NOAC治疗的危重病患者，一旦发生急性出血，应迅速评估出血严重程度、血流动力学状态、器官功能以及抗凝药物末次给药时间。总体而言，支持性治疗仍是关键，包括血流动力学复苏、血液制品输注、纠正凝血功能障碍，以及在可能的情况下实施局部止血措施28,29。对于轻微出血，鉴于NOAC半衰期较短，暂时停用抗凝药物可能已足够；然而，对于严重或危及生命的出血，则需要采取特异性逆转策略。早期联合多学科团队（包括重症医学、血液学及介入治疗团队）参与，对于优化出血控制、减少并发症至关重要30。
由于合并器官功能障碍以及需要紧急操作，危重患者的管理变得更加困难。肾功能障碍可能减慢药物清除，而肝功能损害和全身性炎症会进一步破坏凝血稳态31,32。此外，与危重症相关的贫血、血小板减少症及凝血功能障碍可能独立增加出血风险33。根据现有数据，治疗策略主要为支持性治疗并个体化实施，凸显了目前缺乏针对重症监护病房（ICU）患者的标准治疗方案。治疗决策在很大程度上依赖于临床医生的判断，暴露出证据体系中的空白，提示亟需建立针对危重患者人群的结构化、基于证据的治疗策略。此外，在危及生命的出血病例中，关于如何逆转抗凝作用并决定何时恢复抗凝治疗的具体策略，成为管理中最关键的组成部分。本节内容综合了六项研究的结果。
抗凝逆转策略及抗凝治疗的重新启用。
特异性逆转剂已被证实可用于管理与新型口服抗凝药（NOACs）相关的严重出血。伊达鲁珠单抗（idarucizumab）可快速逆转达比加群的抗凝作用，而andexanet alfa的开发旨在逆转Ⅹa因子抑制剂的作用，以应对发生无法控制或危及生命的出血事件29,34。尽管现有证据表明这些药物可有效逆转抗凝活性，但在重症患者中改善临床预后的证据仍有限，且逆转后发生血栓栓塞事件的风险仍是当前关注的重点26。
当缺乏特异性解毒剂时，可尝试使用非特异性药物（例如凝血酶原复合物浓缩物），但其疗效的证据尚不一致。对于危重症患者，在出血后恢复抗凝治疗是一个具有挑战性的临床难题。目前的观察性数据表明，延迟恢复抗凝会增加血栓栓塞风险，而恢复过快则可能导致再出血，尤其是在出血源尚未清除或存在器官功能障碍的患者中23。目前专家支持根据出血严重程度、血栓风险及器官功能恢复情况制定个体化的恢复方案，而非采用固定的时间间隔35。然而，这些指南主要基于观察性数据和专家意见，在重症监护病房（ICU）环境中尚缺乏前瞻性研究来指导抗凝治疗恢复的最佳时机和策略。这构成了关键的证据空白，亟需建立适用于危重症人群的经验证的临床框架。因此，相关决策应在ICU治疗过程中进行个体化制定，并持续重新评估。图2为针对危重症患者使用新型口服抗凝药（NOACs）的建议决策框架，整合了多个重要维度（如出血严重程度、血栓风险、器官功能障碍以及逆转或恢复抗凝的时机），以生成研究假设。该框架在临床实践中的进一步应用有待前瞻性研究的验证。总体而言，这些发现凸显了接受NOAC治疗的危重症患者出血风险的复杂性和异质性，从而为后续研究提供了基础。本节内容综合了五项研究的结果。
图2：危重患者中新型口服抗凝药（NOACs）管理的临床决策概念框架。 该图总结了影响抗凝管理的关键因素，包括出血风险、血栓风险、器官功能障碍以及抗凝逆转和重新启动的时机，强调了这些因素在重症监护室（ICU）环境中的动态相互作用。请点击此处查看此图的放大版本。
讨论
本范围综述强调了危重症相关病理生理学与使用新型口服抗凝药（NOACs）时所观察到的药代动力学-药效学变化之间的复杂性、动态性及其相互作用，这些因素共同影响危重症患者的出血风险，而不仅仅取决于抗凝药物的种类。共整合了50项研究，所有研究均表明，当前证据具有异质性，主要来源于观察性研究或二次文献，针对重症监护病房（ICU）人群的前瞻性数据较少。这种外推而来的证据显然是该领域的一个根本性局限，也提示在将其应用于病情严重人群时需格外谨慎。
本综述的一个关键发现是，危重症患者构成一个独特的临床亚组，其血栓与出血之间的平衡尤为脆弱。全身性炎症、内皮功能障碍、糖萼层破坏以及脓毒症相关凝血病等因素共同作用，破坏了凝血与纤溶之间的平衡，使患者同时面临血栓事件和出血的风险。这些改变叠加了器官功能障碍（主要是肾功能和肝功能障碍）的影响，进而影响新型口服抗凝药（NOACs）的药代动力学和药物暴露水平36,37。同样，危重症患者整体处于一种双重风险状态，其炎症和内皮机制与癌症相关血栓形成中观察到的情况相似，即肿瘤驱动的高凝状态与出血倾向并存24。这进一步强调，在这些人群中，出血不能单纯归因于抗凝作用，而应放在疾病相关的止血功能紊乱这一更广泛的背景下加以理解。
本综述中报道的胃肠道出血比例也与关于新型口服抗凝药（NOACs）安全性特征的更广泛数据一致。胃肠道出血仍然是口服抗凝治疗最常见的并发症，受药物相关因素和宿主相关因素的共同影响。尽管已有证据表明新型口服抗凝药可降低颅内出血风险，但在大规模随机对照试验中，某些药物（例如利伐沙班和高剂量达比加群）与华法林相比，胃肠道出血风险更高2,3,4。从作用机制角度看，Xa因子抑制剂吸收不充分以及局部黏膜暴露可能增加出血风险，尤其是在这种敏感的黏膜环境中23。在危重症患者中，应激性黏膜病变、内脏灌注受损以及频繁联用的药物（包括抗血小板药物）进一步增加了该风险。尽管颅内出血发生率较低，但其伴随的高死亡率突显了及时识别和治疗的临床重要性。
另一个显著的观察结果是，传统的出血风险预测工具在重症监护人群中的应用价值有限，这些工具包括高血压、肾/肝功能异常、卒中、出血史或易感倾向、血压波动、高龄、药物/酒精评分以及心房颤动抗凝治疗风险评分。尽管这些工具在普通人群中显示出中等程度的预测效能，但在存在急性生理不稳定和临床状况快速变化的环境中，其应用价值可能很小38,39。迄今为止，肿瘤学人群的数据进一步凸显了这一局限性，表明现有的风险模型无法准确预测疾病特异性的出血风险24,40。总体而言，这些发现支持应考虑采用针对ICU的特异性风险分层模型，整合器官功能、炎症状态和侵入性操作暴露等动态因素。
由于缺乏针对重症监护病房（ICU）的坚实证据，与新型口服抗凝药（NOACs）相关的出血在危重患者中的管理在很大程度上仍需个体化处理。目前的处理策略优先考虑早期临床评估、血流动力学稳定以及暂时停用抗凝药物，逆转剂仅用于危及生命的出血。随着特异性逆转剂（如idarucizumab和andexanet alfa）的应用，严重出血的管理已得到改善，尽管人们对逆转后发生血栓栓塞事件的潜在风险仍存担忧30,41。重症医学科医师、血液科医师与介入专科医师的多学科协作有助于实现最佳治疗结局。值得注意的是，新兴证据表明，在出血控制后早期恢复抗凝治疗可能通过减少血栓栓塞并发症而带来生存获益23，但恢复抗凝的时机应根据出血的范围与严重程度以及器官功能的恢复情况谨慎进行个体化决策。
尽管新型口服抗凝药（NOACs）的临床应用日益广泛，但关于其仍存在显著的知识空白。尤其值得注意的是，本综述中识别出的研究均未涉及接受体外生命支持治疗（如连续性肾脏替代治疗或体外膜氧合）的危重症患者中与NOACs相关的出血问题。由于这些干预措施会显著改变药物的药代动力学和止血机制，因此该领域亟需进一步研究。此外，目前缺乏在重症监护病房（ICU）环境中对不同NOACs药物之间的直接比较，导致无法判断在危重症人群中是否存在安全性更优的特定药物。同样，由于代谢改变以及在肝病人群中开展直接口服抗凝药（DOAC）临床试验获取明确数据的困难，NOACs在晚期疾病患者中的安全性仍不明确42，43。
总之，临床决策应超越被动、静态的风险模型，转向一种动态的、个体化的方法，整合患者的核心特征、所治疗疾病的潜在病理生理机制以及不断变化的临床状况。未来的研究应优先开展基于重症监护病房（ICU）的前瞻性研究，开发定制化的风险分层工具，并在高风险亚组患者中评估抗凝策略，以提高非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）在重症监护环境中的使用安全性和有效性。
局限性
尽管本综述提供了若干重要见解，但在解读研究结果时仍需考虑其局限性。作为一项范围综述，证据总结采用叙述性方式，未对不同抗凝药物进行比较有效性分析。因此，未通过定量建模、回归分析或方差分解等方法，对出血风险在患者或疾病相关因素与抗凝药物特性之间的分布情况进行分析，所提出的概念框架也未经过统计学验证。因此，无法准确描述不同重症监护病房亚组中异质性的程度，也无法评估各出血风险决定因素的相对重要性。
现有文献具有异质性，通常基于在重症患者群体中开展的研究或回顾性设计，这限制了其结果向重症监护病房（ICU）的直接外推。此外，在重症患者群体中，不同新型口服抗凝药（NOAC）药物之间的出血结局尚无直接的头对头比较。各研究之间在出血定义和结局报告方面的差异进一步限制了结果的可比性。
本文未采用指南制定的正式步骤，例如使用推荐等级评估、制定与评价（GRADE）框架进行结构化证据分级，或专家之间的正式共识流程，且所提出的框架尚未在重症监护病房（ICU）人群中进行前瞻性验证。
这些局限性凸显了当前证据基础的固有缺陷，包括对间接数据的依赖、方法学上的异质性以及前瞻性验证的不足，这些因素共同限制了结论的力度及其向临床实践的转化。
最后，本综述的结果可能受到发表偏倚的影响，且前瞻性基于重症监护病房（ICU）的研究可获得性有限。证据通过叙述性方式综合，并提供了有关方法学要素的信息，以确保透明度和可重复性。
未来展望
鉴于现有证据的空白和局限性，有必要开展未来研究以推动对该领域的深入理解。在重症患者中，有必要开展关于新型口服抗凝药（NOACs）药代动力学、出血表型及临床结局的前瞻性研究。特别是，亟需设计良好的基于重症监护病房（ICU）的前瞻性队列研究和随机研究，以更全面地描述该人群中的药物暴露、出血风险及临床结局。
开发和验证针对重症监护病房（ICU）的出血风险分层工具及动态临床决策框架，可能改善危重患者的抗凝治疗管理。需要进一步的研究来明确危重患者中断、逆转和恢复抗凝治疗的最佳策略。未来的研究应优先确定恢复抗凝治疗的循证时机，评估逆转药物在危重人群中的安全性和有效性，并制定标准化的临床决策支持方案，以在临床诊疗点提供指导。
结论
非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOACs）在危重患者中使用相关的出血风险具有高度异质性，主要由患者特征、疾病严重程度以及动态的病理生理变化之间的复杂相互作用所驱动。本综述指出，目前的证据仍然有限，尚不足以充分解释不同重症监护病房（ICU）环境中出血风险的变异性，特别是在药物特异性效应和随时间变化的临床因素方面。
该人群中最具临床意义且危及生命的出血表现是胃肠道和颅内出血。这些发现对重症监护室（ICU）环境下的临床决策具有重要意义，强调需要进行个体化风险评估、严密监测以及基于具体情境的抗凝策略。
从临床和研究的角度来看，缺乏经过验证的重症监护病房（ICU）特异性出血风险模型以及标准化管理方案，是当前实践中存在的重大空白。未来的研究应着重于开展前瞻性的ICU基础研究、开发动态风险分层工具，以及进行药代动力学研究，以更好地指导危重患者抗凝药物的使用。
在该领域推进证据积累对于提高患者安全性、优化抗凝策略以及制定针对危重患者的循证指南至关重要。
补充图 S1：该补充图展示了范围综述所选研究的流程图。 该流程图显示了研究的筛选或识别过程、初步筛选与评估以及纳入标准。通过检索数据库（如 Scopus、PubMed、Web of Science 和 Embase）共识别出约 1,047 项研究或记录。然而，在参考文献筛选过程中又额外识别出 3 项研究，总计获得 1,050 条记录。经过初步筛选，根据标题和摘要仅选出 443 项，其中因缺少摘要而排除 139 项。在进一步的合格性评估中，304 篇文章中有 254 篇因与出血结局及重症监护病房（ICU）背景相关性较低而被剔除。最终，共有 50 项研究被纳入本次范围综述请点击此处下载该文件。
披露
利益冲突
作者声明，他们不存在与本稿件相关的任何竞争性利益或利益冲突。
资金
作者未获得本工作的任何资助。作者在无任何公共、商业或非营利性资助机构提供经济支持的情况下完成了本综述。
数据可用性
本文为范围综述，未生成或分析任何新数据。
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