本文介绍了一种标准化的诊断流程，该流程结合尿液细胞学、组织病理学和免疫组织化学，用于诊断老年患者的原发性膀胱大细胞神经内分泌癌。
病例报告
膀胱大细胞神经内分泌癌（LCNEC）：一例脱落细胞学与病理特征的病例报告
* These authors contributed equally
本文内容
摘要
摘要
膀胱原发性大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种极为罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，预后极差，给临床诊断与治疗带来重大挑战。本文报道一例77岁男性患者，因反复肉眼血尿持续8个月以上，并伴有尿频、尿急及腰骶部疼痛就诊。影像学检查显示膀胱后壁存在一较大软组织肿块，但无特征性影像学表现。尿脱落细胞学检查发现异型肿瘤细胞，细胞体积大，核质比高，胞质稀少，核异型性显著。鉴于患者高龄且合并多种基础疾病，行经尿道膀胱肿瘤切除术。组织病理学显示，肿瘤呈弥漫片状及器官样结构排列，由大而多边形的细胞组成，细胞异型性明显，核分裂活跃，局部可见坏死及血管内瘤栓。免疫组织化学结果显示：广谱细胞角蛋白（CK-Pan）呈胞质旁点状表达；神经内分泌标志物INSM1、Syn和CD56弥漫强阳性；Ki-67增殖指数高；P53呈弥漫强表达。结合形态学与免疫组织化学结果，最终确诊为膀胱原发性LCNEC。术前增强CT评估临床分期为cT3N0M0（美国癌症联合委员会AJCC第8版）。患者术后接受辅助化疗，3个月随访时发现肿瘤复发，但在观察期间全身状况稳定。本病例提示，膀胱LCNEC缺乏特异性的临床及影像学表现。尿脱落细胞学是检测泌尿道高级别恶性细胞的一种有价值的无创辅助手段，而组织病理学联合免疫组织化学仍是确诊的金标准。手术切除联合个体化化疗为主要治疗方案，对该类高度侵袭性肿瘤必须进行密切的长期随访。未来仍需进一步的临床研究以优化治疗策略，改善患者预后。
引言
膀胱癌包含多种组织学亚型，其中原发性膀胱神经内分泌癌占所有膀胱癌的比例不足1%。根据《WHO第五版泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类》，膀胱神经内分泌癌分为四种亚型：小细胞神经内分泌癌（SCCB）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、高分化神经内分泌肿瘤和副神经节瘤。大多数膀胱神经内分泌癌为小细胞类型，而原发性膀胱大细胞神经内分泌癌是一种极为罕见的高级别神经内分泌癌，具有侵袭性强、进展迅速和高转移风险的特点。该病通常在临床晚期才被诊断，长期预后极差1,2由于其发病率较低、临床表现和影像学特征不典型，以及已发表的临床数据较少，膀胱LCNEC的诊断与治疗仍具挑战性。
与盆腔计算机断层扫描、膀胱镜检查和手术活检相比，尿液脱落细胞学检查具有无创、经济的优点，适用于恶性细胞的初步检测以及术后随访，尤其适用于因患有多种基础疾病而无法耐受侵入性检查的老年患者，尽管其单独使用时无法确定肿瘤分期。
我们近期收治了一例老年膀胱LCNEC患者，现报道如下，旨在提高临床医生对该罕见疾病的认识，并为该肿瘤的规范化诊断流程提供参考。
病例报告：
一名77岁男性患者于2024年11月16日入院，主诉反复发作的肉眼血尿持续超过8个月。患者表现为中等量肉眼血尿，偶见血凝块，伴有尿频、尿急及腰骶部疼痛，但无排尿困难、腹胀、寒战或发热。经经验性抗感染及止血治疗后症状仍反复发作。患者既往有慢性阻塞性肺疾病和脑梗死病史，遗留左侧肢体运动功能障碍，无药物过敏史，无既往手术史。病程中未见明显体重下降。
入院时体格检查
入院时生命体征如下：体温 36.6 °C，心率 82 次/分，呼吸频率 20 次/分，血压 140/79 mmHg。体格检查显示桶状胸，肺部未闻及异常啰音。腹部平坦柔软，无压痛、反跳痛、可触及包块或移动性浊音。双侧肾区叩击痛阴性。膀胱区及输尿管走行区无压痛，尿道外口未见出血。直肠指检示良性前列腺增生 II 度，未触及盆腔包块，无直肠异常出血。
术前胸部及腹盆腔增强CT显示，膀胱后壁起源一巨大软组织肿块，怀疑侵犯膀胱壁全层，影像学表现提示可能存在膀胱外肿瘤扩散，并伴有左侧输尿管口受累。全身胸腹盆成像未发现盆腔淋巴结肿大或远处器官转移病灶。因此，根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版膀胱癌分期标准，该患者的肿瘤临床TNM分期被确定为cT3N0M0。值得注意的是，经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）仅获得碎片状组织标本，缺乏完整的膀胱壁全层组织，因此术后无法完成确切的病理pTNM分期。
诊断、评估与方案：
鉴于患者反复出现肉眼血尿及临床表现，首先安排影像学检查以明确膀胱内病变。同时进行常规尿液检测及尿沉渣脱落细胞学检查，以筛查恶性细胞。考虑到患者年龄较大，合并心肺基础疾病，且手术耐受性差，故计划行经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），以达到止血目的并明确病变的病理性质。术后安排组织病理学及免疫组织化学检查，以确诊并指导后续治疗方案的制定。
方案
本研究经附属医院伦理委员会批准（批准号：2026-015），并得到福建省科学技术厅2025年科技人才培养项目（资助号：2025350709）的支持。在进行所有临床检查和手术干预之前，已从患者及其家属获得书面知情同意。
本方案中使用的所有试剂、仪器和耗材均列于单独上传的材料表中。
1. 影像学检查
- 采用64排螺旋CT扫描仪进行胸部及全腹部计算机断层扫描（CT）。扫描参数设置如下：120 kVp，视野37.5 × 37.5 cm，层厚5.0 mm。应用迭代重建技术，并在冠状面和矢状面进行多平面重建（MPR），以评估膀胱壁病变、肿瘤范围及潜在的远处器官转移。
- 所有影像数据由两名资深放射科医师独立判读，并通过共识讨论达成统一诊断结论。
2. 尿液检查与脱落细胞学检测
- 完成常规尿液检查，以检测尿液中胆红素原、酮体、隐血、蛋白质及其他指标的水平，并观察尿液的理化性质。
- 进行尿沉渣脱落细胞学检查（Wright-Giemsa染色）时，将尿液在室温下以400 ×g的相对离心力离心5分钟，吸除并弃去上清液，保留0.2 mL尿沉渣用于涂片制备。
- 涂片制备参照血液涂片方法，并根据黏稠度进行调整。涂片自然晾干后，进行Wright-Giemsa染色：将A液均匀覆盖涂片，固定3分钟，然后按1:2比例加入B液缓冲液，孵育5分钟。
- 冲洗时使用缓慢流动的平行自来水冲洗2分钟；避免直接垂直冲洗涂片表面及冲洗时间过长，以防细胞脱落和染色褪色。冲洗前不得倾倒染色液。
- 染色后的涂片由两名资深细胞学专家在光学显微镜下观察，并记录和分析细胞的形态学特征。
3. 组织病理学检查
- 切除的肿瘤组织用10%中性缓冲甲醛固定，常规处理后包埋于石蜡中。连续切片厚度为3–5 µm，随后在60 °C下烘烤120分钟。
- 切片经二甲苯和梯度乙醇进行标准脱蜡和水化后，采用苏木精-伊红（HE）染色，并在光学显微镜下观察，以评估组织病理学形态特征。
4. 免疫组织化学检测
所有一抗的完整元数据（包括克隆号、生产商、目录号、工作稀释度、检测系统以及配对的阳性/阴性组织对照）均在补充材料的耗材表中详细列出。
- 对连续石蜡切片进行免疫组织化学（IHC）染色，检测标志物广谱细胞角蛋白（CK-Pan）、CK8/18、INSM1、突触素（Synaptophysin, Syn）、CD56、Ki-67 和 P53。抗原修复采用 EDTA 缓冲液（pH 8.0）在压力锅中进行；以 1600 W 功率加热至 210 °C 产生蒸汽后，再于 800 W 功率下维持 130 °C 持续 260 分钟。
- 阻断内源性过氧化物酶活性后，所有一抗均在室温下孵育 30 分钟，随后孵育相应的二抗。DAB 显色反应在室温下进行 1–10 分钟，并持续在显微镜下监测以控制染色强度。
- 所有染色切片均由两位资深病理医师独立评估，以确定各生物标志物的阳性表达定位及阳性率。
5. 生物安全与废物处理
- 所有生物样本，包括患者尿液样本和切除的肿瘤组织，均严格按照医院生物安全管理规范进行处理。所有实验操作均在标准化病理实验室中进行，并全程穿戴个人防护装备。
- 生物废弃物（如剩余尿液样本、石蜡碎屑、染色玻片及受污染的耗材）按类别分类、密封，并作为医疗生物危害废物处置。化学废弃物（包括福尔马林固定液、二甲苯、乙醇、EDTA缓冲液、瑞氏-吉姆萨染色液和DAB显色液）分别收集至专用的化学废弃物容器中，以避免环境污染。
- 所有废弃物均由具备资质的医疗废物处理机构统一回收和处理，确保完全符合生物安全与环境保护法规要求。
结果
结合影像学、尿液脱落细胞学、组织病理学和免疫组织化学的综合结果，最终确诊为原发性膀胱大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。尿液细胞学检查实现了对恶性异型细胞的无创识别，组织病理学显示了典型的神经内分泌肿瘤形态特征，免疫组织化学则证实了神经内分泌分化及高增殖活性。诊断汇总表整合了所有检测方法的关键结果，以支持准确且可重复的诊断（Table 1）。
影像学检查结果
胸部及全腹CT检查显示以下发现：1. 慢性支气管肺疾病，合并肺气肿及左下肺轻度炎性病灶；2. 双肺多发小钙化灶；3. 起源于膀胱后壁并突入膀胱腔内的较大软组织肿块，大小约为73 × 74 × 65 mm。该肿块密度不均，平均CT值为38 HU，边缘不规则，部分钙化，累及左侧输尿管开口，怀疑存在膀胱壁全层浸润及周围脂肪组织受累。4. 前列腺少量钙化；5. 肝脏多发单纯性囊性病变（图1）。胸部与腹部未见明显区域淋巴结肿大或远处转移病灶。影像学仅显示膀胱占位性病变，缺乏确诊膀胱壁全层穿透及膀胱周围脂肪侵犯的特异性影像学特征。根据提示存在膀胱壁全层浸润及可能累及膀胱周围脂肪的影像学表现，临床怀疑分期为cT3N0M0。
尿液检查结果
术前常规尿液检查显示尿胆原3+，酮体3+，隐血3+，蛋白质3+，亚硝酸盐阳性，白细胞酯酶3+，比重为1.015，pH值为5.0。尿液标本肉眼可见呈红色且浑浊，符合血尿表现。显微镜检查提示存在异常的尿路细胞，因此进一步对尿沉渣进行了脱落细胞学检查。
尿液脱落细胞学的光学显微镜检查显示恶性异型细胞，呈现多种聚集模式：单个异型细胞（图2A）；由三个肿瘤细胞组成的小细胞簇（图2B）；以及致密堆积的大片肿瘤细胞聚集体（图2C）。这些细胞形态不规则，胞质稀少且呈嗜碱性，可见胞质突起和空泡，细胞核明显增大且形态不规则，染色质呈粗颗粒状，核仁显著，符合高级别恶性异型性特征。
组织病理学结果
经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）获取的标本进行了苏木精-伊红（HE）染色。肿瘤组织呈弥漫性片状及器官样排列（图3A）；间质血管内可见肿瘤瘤栓（图3B），并伴有病变区域内大量散在的间质微血管。肿瘤细胞体积较大，呈多边形，细胞异型性明显，胞质丰富，染色质呈粗颗粒状（图3C）。高倍镜下可见肿瘤细胞核仁显著，非典型核分裂象频繁，局部可见血管侵犯（图3D）。TURBT标本显示肿瘤已侵犯至肌层固有层，相当于至少病理学T2期；由于碎片状切除标本中未包含完整的膀胱壁全层及膀胱周围脂肪组织，因此无法评估更高的病理T分期。共处理了8个来自TURBT切除术的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织块，所有连续组织切片均由两位资深病理医师独立复核。在所有取样切片中，均未发现小细胞神经内分泌癌、普通尿路上皮癌或鳞状细胞癌的形态学病灶。该诊断仅限于送检的TURBT标本，不能完全排除原发肿瘤未取样区域存在混合性异源性组织学成分的可能性。
免疫组织化学结果
对经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）获取的标本进行免疫组织化学染色，以进一步明确肿瘤表型。肿瘤细胞显示泛角蛋白（CK-Pan）呈点状胞质旁核表达（图4A）；低分子量角蛋白CK8/18呈部分胞质阳性。在神经内分泌标志物中，INSM1呈核表达（图4B）；Syn呈胞质阳性（图4C）；CD56主要呈膜阳性，局灶区域伴有胞质着色（图4D）。Ki-67增殖指数在热点区域约为80%，提示肿瘤增殖活性高（图4E）。P53在约80%的肿瘤细胞中呈弥漫性强阳性，提示为突变型表达模式（图4F）。
图1：膀胱的CT图像。可见一软组织病灶起源于膀胱后壁，向膀胱腔内突出，密度不均，并见局灶性钙化。CT未发现明确的淋巴结肿大或远处转移性病灶。
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图2：术前尿液脱落细胞学检查（Wright-Giemsa染色，1000×）。（A–C）术前尿液脱落细胞学标本在油镜下的代表性视野。请点击此处查看该图的放大版本。
图 3：组织病理学显微形态（HE染色）。 (A) 肿瘤的特征性生长模式（100×）。(B) 间质血管内的瘤栓（100×）。(C) 非典型肿瘤细胞的形态（200×）。(D) 非典型核分裂象及局灶性血管侵犯（400×）。请点击此处查看该图的放大版本。
图 4：免疫组织化学染色结果。（A）CK-Pan 免疫组织化学染色（400×）；（B）INSM1 免疫组织化学染色（400×）；（C）Syn 免疫组织化学染色（400×）；（D）CD56 免疫组织化学染色（400×）；（E）Ki-67 免疫组织化学染色（400×）；（F）P53 免疫组织化学染色（400×）。请点击此处查看此图的放大版本。
| 诊断方法 | 主要发现 | |||
| 计算机断层扫描（CT） | 自膀胱后壁起源并向膀胱腔内突出一个大小为73 × 74 × 65 mm的异质性软组织肿块，病灶内可见局灶性钙化。腹部及胸部扫描未见盆腔淋巴结肿大或远处脏器转移。 | |||
| 尿液脱落细胞学检查 | 在尿沉渣中观察到恶性大异型细胞，表现为核质比升高、嗜碱性胞质稀少、染色质粗颗粒状聚集并伴有明显核仁。肿瘤细胞以单个细胞、小的三细胞簇以及大的紧密细胞团块形式存在。细胞学提示为高级别恶性尿路上皮病变，但无LCNEC亚型特异性特征。 | |||
| 组织病理学（HE染色） | 肿瘤组织呈弥漫片状及典型的神经内分泌器官样结构生长。病变由大而多边形的肿瘤细胞构成，核异型性显著，核分裂象多见，伴有局灶性肿瘤坏死及管腔内血管瘤栓，并可见丰富的间质微血管增生；未发现混合性尿路上皮癌或鳞状细胞癌成分。 | |||
表1：影像学、细胞学、组织病理学和免疫组织化学诊断结果汇总。 该表格整合了所有检测方法的关键结果，以支持准确且可重复的诊断。
讨论
膀胱癌是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，多发于老年男性。近三十年来，中国膀胱癌的发病率逐渐上升，已超过全球平均水平，且死亡风险随年龄增长显著升高3,4,5。膀胱原发性大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见的高级别亚型，于1986年首次被描述，具有高度侵袭性和总体预后差的特点6。该病主要影响50岁以上的男性，男女比例约为4:16。约50%的膀胱LCNEC病例表现为与尿路上皮癌或鳞状细胞癌混合存在的混合性肿瘤，而纯LCNEC极为罕见7,8。膀胱LCNEC的细胞来源尚存争议，可能的来源包括黏膜下神经内分泌细胞、尿路上皮化生或脐尿管上皮细胞7,8。
膀胱大细胞神经内分泌癌缺乏特异性的临床表现，最常见的初发症状为无痛性肉眼血尿。部分患者还可表现为尿频、尿急、盆腔不适或副肿瘤综合征，这些症状常导致早期临床识别的延误。影像学检查可明确肿瘤的大小和局部范围，但由于影像学特征不具特异性，无法确认病理亚型。多数病例因早期症状隐匿而在晚期才得以确诊，部分患者已出现局部浸润或转移性病变，导致总体预后较差9,10,11,12。与这一临床特征一致，本例患者经CT影像学表现为跨壁性膀胱壁浸润及可能的膀胱周围脂肪组织受累，结合左侧输尿管口浸润的发现，被判定为原发性膀胱大细胞神经内分泌癌，临床分期疑似为cT3N0M0；横断面影像学检查未发现区域淋巴结肿大或远处转移病灶，符合晚期临床肿瘤分期。尿液脱落细胞学、组织病理学与免疫组织化学的联合应用，有助于初步识别高级别恶性尿路上皮细胞，并实现最终的病理确诊。
组织学上，大细胞神经内分泌癌（LCNEC）表现出典型的神经内分泌结构，包括器官样结构和玫瑰花环样排列。肿瘤细胞体积较大，直径通常超过三个淋巴细胞，具有粗大的染色质、明显的核仁、频繁的有丝分裂象，且常伴有局灶性出血和坏死。LCNEC 通常表达神经内分泌标志物，包括突触素（Syn）、CD56、嗜铬粒蛋白 A（CgA）和 INSM113,14。典型的形态学特征结合至少一种神经内分泌标志物呈阳性，可支持该诊断。此外，上皮标志物（如广谱细胞角蛋白 CK-Pan）也常呈阳性表达。超微结构下可见胞质内的神经内分泌颗粒。
在本病例中，胸部和腹部CT检查未发现淋巴结肿大或远处转移性病灶，支持膀胱原发肿瘤且无全身播散。采集新鲜中段尿液进行脱落细胞学检查，这是一种简单、无创的检测方法，适用于恶性尿路上皮细胞的初步识别。
膀胱大细胞神经内分泌癌容易将肿瘤细胞脱落至尿液中，通过细胞学检查可检测到高级别非典型细胞。然而，大细胞神经内分泌癌、高级别尿路上皮癌及其他膀胱恶性肿瘤之间存在形态学重叠。仅凭尿液细胞学无法确认确切的病理亚型，仅可作为辅助诊断手段；最终诊断完全依赖于组织病理学和免疫组织化学检查。本病例的细胞学发现表现为高级别恶性非典型性，符合神经内分泌肿瘤表型。
术后组织病理学显示弥漫性片状生长及类器官样结构，符合神经内分泌肿瘤特征。肿瘤细胞体积较大，呈多边形，具有明显异型性、活跃的核分裂象、局灶性坏死及局灶性血管内肿瘤血栓。免疫组织化学显示，肿瘤细胞胞质周围呈点状CK-Pan表达，神经内分泌标志物阳性（INSM1、Syn、CD56），Ki-67增殖指数较高，并表达突变型P53。这些免疫表型特征不支持肿瘤细胞具有典型的尿路上皮或鳞状上皮分化，黑色素瘤、淋巴样及间叶源性标志物阴性，可排除相应的鉴别诊断实体。
目前，膀胱大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的治疗尚无统一的国际指南。结合手术与化疗的多学科综合治疗是主流策略。对于合并多种基础疾病、无法耐受根治性膀胱切除术的老年患者，经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）是一种可行的选择。15,16,17值得注意的是，经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）仅能提供部分组织标本，无法支持完整的TNM分期。在本病例中，仅能确定基于影像学的临床cT3N0M0分期。由于TURBT获取的组织标本呈碎片化，未能包含完整的膀胱壁全层结构，因而无法准确评估肿瘤浸润深度，故无法实现完整的病理pTNM分期，这与经尿道活检/切除术在膀胱恶性肿瘤诊疗中的常规临床局限性一致。本例患者接受TURBT后进行了辅助化疗，3个月随访时发现肿瘤复发，但一般状况保持稳定。
标准化的标本处理、涂片制备、染色质量控制以及经验丰富的病理学判读对于避免尿液细胞学和免疫组织化学结果的误诊至关重要。严格的流程标准化有助于提高罕见膀胱神经内分泌肿瘤的诊断准确性。
本研究作为单一病例报告存在固有的局限性。样本量较小，长期生存率和复发结果需要进一步延长随访时间。仍需开展大样本前瞻性研究，以统一诊断标准并优化治疗方案。
综上所述，原发性膀胱大细胞神经内分泌癌是一种罕见但高度侵袭性的恶性肿瘤。无创尿液脱落细胞学检查是识别高级别恶性尿路上皮细胞的一种有价值的辅助检测方法，而组织病理学联合免疫组织化学检测仍是确诊的金标准。对于这位合并多种基础疾病的高龄患者，采用了经尿道肿瘤切除术联合膀胱内灌注治疗及严格的长期随访方案。本个案无法推广出通用的标准化全身化疗方案，仍需大规模前瞻性临床试验以优化膀胱大细胞神经内分泌癌的治疗策略。未来还需进一步开展临床研究，以建立标准化的管理方案并改善患者的预后。
披露
作者声明无利益冲突。
致谢
本研究由福建省科学技术厅2025年科技人才培育项目（编号：2025350709）资助。我们感谢参与患者诊断与治疗的医务人员，以及患者及其家属的配合。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 64排螺旋CT扫描仪（LightSpeed VCT） | GE Medical Systems, LLC | SFDA(I)20113300100；序列号：VCTC1001CT | |
| 抗CD56抗体 | AnBiPing | 1216241224 | |
| 抗广谱细胞角蛋白抗体 | AnBiPing | 0714251118 | |
| 抗CK8/18抗体 | AnBiPing | 0827240911 | |
| 抗INSM1抗体 | AnBiPing | 1122241126 | |
| 抗Ki-67抗体 | AnBiPing | 0209260320 | |
| 抗P53抗体 | AnBiPing | 0105260121 | |
| 抗突触素（Syn）抗体 | AnBiPing | 0819250901 | |
| DAB显色试剂盒 | AnBiPing | T2603001 | |
| EDTA缓冲液 | AnBiPing | 1224251225 | |
| 软性膀胱镜 | RUIDE | 069772520300066 | |
| 苏木精-伊红（HE）染色试剂盒 | JinShengLai | 2025102178, 2025061277 | |
| 中性缓冲福尔马林固定液 | TongHe Bio | 20260301 | |
| 电切镜系统 | Zhuhai Simai Technology Co., Ltd. | 1550085C | |
| 瑞氏-吉姆萨染色液 | BASO Diagnostics Inc., Zhuhai | C240807 | |
| 二甲苯 | FuYu Chemical | 20260201F |
参考文献
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