骨关节炎是一种退行性关节疾病，部分由IL-1β介导的炎症驱动。IL-1β通过NF-κB、MAPK和Wnt通路促进软骨降解。尽管抗IL-1疗法在临床前研究中显示出显著的软骨保护作用，但由于骨关节炎的异质性以及复杂的细胞因子相互作用，其临床疗效仍不一致，限制了单靶点治疗策略的治疗效果。
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骨关节炎是一种退行性关节疾病，部分由IL-1β介导的炎症驱动。IL-1β通过NF-κB、MAPK和Wnt通路促进软骨降解。尽管抗IL-1疗法在临床前研究中显示出显著的软骨保护作用，但由于骨关节炎的异质性以及复杂的细胞因子相互作用，其临床疗效仍不一致，限制了单靶点治疗策略的治疗效果。
骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，也是全球老龄化人群中慢性疼痛和功能障碍的主要原因。其发病机制以关节软骨进行性退变、伴随的滑膜炎症以及异常的软骨下骨重塑为特征。尽管其确切病因是多因素的且尚未完全阐明，但慢性低度炎症已被认为是疾病进展的关键驱动因素。这种炎症微环境破坏了关节组织中合成代谢与分解代谢过程之间的稳态平衡。多种细胞因子和趋化因子构成的复杂网络维持着这一病理状态，其中白细胞介素-1（IL-1）被确认为一个关键的介导因子。IL-1，尤其是IL-1β，通过促进基质降解酶（如MMPs、ADAMTS）的表达，同时抑制II型胶原和聚集蛋白聚糖等关键细胞外基质成分的合成，发挥强烈的分解代谢作用。这种双重作用加速了软骨破坏并削弱其修复能力，使得IL-1信号通路成为一个具有治疗潜力但临床应用受限的靶点。本文综述了IL-1在骨关节炎病理生理中的核心作用，并解析其主要的下游信号通路，包括NF-κB和MAPK的激活。此外，文章还系统总结并批判性评价了当前及正在发展的针对IL-1通路的治疗策略，评估其在改变疾病进程和缓解症状方面的潜力。
骨关节炎（OA）是全球中老年人群中常见的退行性关节疾病，也是导致残疾的主要原因之一，给个人和社会带来沉重负担。OA 的特征是进行性软骨退化、滑膜炎症以及软骨下骨重塑1。越来越多的证据表明，OA 与多种危险因素相关，包括人口学特征、遗传易感性、年龄、肥胖、饮食以及个体免疫因素，同时也与关节异常应力和损伤密切相关2,3,4,5,6。目前针对 OA 的治疗策略主要采用药物和物理疗法，旨在缓解疼痛和僵硬，并维持功能活动能力。然而，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和物理治疗在内的主流临床治疗手段仅能缓解临床症状，无法逆转不可逆的关节软骨病理损伤，且目前尚无成熟的改善骨关节炎病情药物（DMOADs）被批准广泛用于临床6,7。因此，对于许多重症患者而言，最终仍需接受关节置换手术1,8,9。
既往研究表明，异常的机械应力是导致软骨破坏的最重要危险因素10。异常机械负荷可诱导软骨细胞发生微损伤，并进一步激活IL-1β介导的炎症级联反应，从而在骨关节炎（OA）中形成机械性损伤与炎症之间的双向调控环路11,12。近期研究显示，炎症因子在OA的病理变化中发挥关键作用，与滑膜和软骨的进行性破坏密切相关4,13,14,15。软骨细胞在受到异常刺激时，会大量分泌IL-1和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子，这些因子继而刺激水解酶（包括基质金属蛋白酶（MMPs））的分泌。MMPs具有特异性降解II型胶原的能力，导致软骨破坏，并打破软骨细胞合成与分解代谢之间的平衡16,17。在OA早期，软骨会主动尝试自我修复；然而，炎症因子可改变滑膜、软骨及软骨下骨的正常功能，显著削弱其修复能力。最终导致软骨中细胞外基质成分和水分含量减少，引起关节结构改变，如关节间隙变窄、软骨下骨硬化以及骨赘形成。临床上表现为疼痛、畸形和明显的活动受限18。
尽管已有大量研究，骨关节炎（OA）的确切病因和发病机制仍不明确。目前普遍认为，炎症性细胞因子及其相关信号通路在OA的发生和发展过程中发挥着关键作用19,20,21。其中最重要的炎症性细胞因子包括IL-1、TNF-α和IL-622，其他次要细胞因子如IL-15、IL-17、IL-18和IL-21也作为继发性炎症介质参与疾病进展23,24，其中IL-1在体外和体内OA模型中均被广泛研究。IL-1β具有强烈的分解代谢活性，并能够放大炎症级联反应25。它在OA早期即可引发滑膜炎症和软骨降解，并作为上游调控因子触发多种继发性炎症介质的释放，因此IL-1被认为是研究OA机制和开发治疗策略最具代表性且最具研究价值的炎症介质26,27。本文综述了促炎性细胞因子在OA病理生理过程中的作用，特别聚焦于IL-1家族；同时探讨了主要的炎症信号通路以及针对IL-1的OA治疗策略的最新研究进展，为理解OA的机制和潜在治疗方法提供了新的视角。
本综述的文献检索在 PubMed、Web of Science 和 Embase 数据库中进行，检索词包括："Osteoarthritis"、"Interleukin-1"、"Chondrocyte"、"Inflammatory signaling pathway" 和 "Anti-IL-1 therapy"。纳入以 IL-1 介导的骨关节炎机制及靶向治疗为重点的英文原创文章、系统综述和随机对照试验（RCTs），排除病例报告、会议摘要和非英文文献。初步共检索到 155 篇文献，经去重和质量评价后，最终筛选出 134 篇有效参考文献。
目前关于IL-1在骨关节炎（OA）中的综述主要集中于经典信号通路和传统治疗药物27,28。本综述通过以下四个方面填补现有知识空白：（1）总结2023年至2025年发表的抗IL-1药物的阴性临床试验结果；（2）补充NLRP3炎症小体及软骨细胞焦亡的上游调控机制；（3）提出基于生物标志物引导的分层个体化治疗策略；（4）更新基因治疗及生物材料递送系统的最新研究进展。
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IL-1 在骨关节炎（OA）进展中的作用
IL-1 与 OA 发病的密切关联
大量体外研究表明，IL-1 可诱导产生类似于骨关节炎软骨中所见的病理改变29。体内研究也明确显示，关节腔内注射 IL-1 后会产生负面效应；而在 OA 动物模型中，IL-1 拮抗剂可有效延缓软骨基质的退行性改变30。临床上，纳入研究的 OA 患者被分为非创伤性膝骨关节炎患者（平均年龄 60 岁）和创伤后膝骨关节炎患者（平均年龄 56 岁）31。临床研究提示，OA 患者外周血白细胞（PBL）中 IL-1β 表达水平升高与疼痛加剧、功能下降以及影像学上 OA 进展风险升高相关32,33,34。无论在体内还是体外，IL-1β 表达水平均与 OA 病理严重程度及临床疼痛呈正相关35。IL-1 在 OA 中的重要生物学功能主要通过两条关键分子通路介导9（图 1）。
IL-1家族因子及其受体
白细胞介素-1（IL-1）家族包括 IL-1α、IL-1β、IL-36、IL-37、IL-38 以及白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）。IL-1α 与 IL-1β 具有不同的生物学特性：IL-1α 稳定表达，并在软骨细胞死亡时释放；而成熟的 IL-1β 只有在炎性小体介导的剪切作用后才获得生物活性。36作为关键的促炎介质37IL-1β 与膜上的 IL-1RI 结合以启动下游信号。该受体在正常膝关节组织中广泛表达，在骨关节炎软骨细胞和滑膜成纤维细胞中显著上调。38,39鉴于IL-1家族细胞因子可诱导强烈的炎症反应，细胞因子拮抗剂和诱饵受体的存在对于抑制IL-1家族信号转导至关重要40IL-1RII 结合并抑制 IL-1β 的促炎反应，但不启动细胞内信号传导41关节细胞分泌的内源性IL-1Ra也具有强大的抗炎作用42血浆IL-1Ra水平与症状性膝骨关节炎患者的影像学损伤程度相关，反映了疾病进展过程中促炎与抗炎介质之间的动态平衡。
IL-1 与软骨合成及分解代谢
IL-1β 和 TNF 会抑制软骨细胞的合成代谢活性，下调关键的细胞外基质（ECM）成分，如 II 型胶原蛋白（Col-II）和聚集蛋白聚糖44,45,46,47。相反，这些细胞因子通过刺激软骨细胞分泌关键的蛋白水解酶（包括 MMP-1、MMP-3 和 MMP-1348,49 以及 ADAMTS-450,51），促进软骨组织向分解代谢状态转变。这种失调的表达在不同物种中具有保守性，并在人类骨关节炎（OA）滑膜组织中被观察到。在猪膝关节 OA 模型中，升高的 IL-1 水平增加了基质金属蛋白酶（MMP）和一氧化氮（NO）的产生，加速了软骨和半月板中 II 型胶原蛋白及蛋白聚糖的降解，这与组织力学性能下降及影像学显示的疾病进展相关52。
综合体内与体外证据表明，IL-1β 和 TNF 通过促进分解代谢酶的释放并抑制基质合成，破坏软骨细胞的代谢稳态，从而导致细胞外基质（ECM）的破坏与重塑1。这些研究结果确立了 IL-1 和 TNF 信号通路在骨关节炎（OA）软骨退变中的关键驱动作用，凸显了靶向干预这些通路的治疗潜力。
IL-1 及促炎性细胞因子和趋化因子
炎症介质失衡在骨关节炎（OA）发病机制中占主导地位。IL-1β、TNF-α 和 IL-6 可激活信号级联反应，上调分解代谢酶和趋化因子的表达，招募炎症细胞并加剧关节损伤22。IL-1β 和 TNF 由软骨细胞、单核细胞和滑膜细胞分泌，在病变组织中水平显著升高，主导软骨破坏和炎症进展19。IL-1β 对软骨稳态具有双重作用53。这一矛盾现象主要见于 C57BL/6 小鼠内侧半月板不稳定（DMM）模型。生理浓度下的低水平 IL-1β 可维持软骨细胞自噬和抗氧化能力，而过量的 IL-1β 则会引发炎症性退变。完全抑制 IL-1 可能破坏免疫稳态，这解释了高剂量单一抗 IL-1 治疗临床效果有限的原因54。
骨关节炎（OA）中存在一个恶性循环：软骨降解产物会放大促炎性细胞因子的表达，而后者反过来又加速关节结构的退变55。IL-1β 和 TNF 可诱导趋化因子（如 IL-856、MCP-1/CCL257、CCL5/RANTES58、MIP-1a19）和其他细胞因子（如 IL-6、IL-17、IL-1859,60）的产生，进一步促进分解代谢。这些细胞因子还可上调炎症介质的表达，如 PGE2、NO、环氧合酶-2（COX-2）以及可溶性磷脂酶 A219,59。NO 和 PGE2 通过激活 MMP13 和 ADAMTS-5、抑制抗炎性因子 IL-1Ra 以及促进软骨细胞凋亡，从而促进细胞外基质（ECM）的降解9,19,61。此外，IL-1β 和 TNF 还可刺激活性氧（ROS）的产生62，同时下调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶）的表达63，从而加剧软骨的氧化损伤。受损软骨细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可激活 TLR4，进一步上调 IL-1β 的表达64。综上所述，IL-1β 和 TNF 通过涉及炎症因子、趋化因子、炎症介质及氧化应激的多种途径，对软骨产生负向调控作用。
NLRP3炎性小体介导的IL-1β成熟与软骨细胞焦亡
NLRP3（NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3）炎性小体是介导成熟IL-1β生成的经典上游分子复合物65。在骨关节炎（OA）炎症微环境中，损伤相关分子模式（DAMPs）可触发NLRP3炎性小体的组装，从而激活caspase-1。活化的caspase-1将无活性的前体pro-IL-1β切割为具有生物学活性的成熟IL-1β，同时切割GSDMD形成细胞膜孔道，诱导软骨细胞发生焦亡。焦亡进一步释放细胞内炎症因子，在关节内形成不可逆的炎症恶性循环66。此外，衰老的软骨细胞表现出衰老相关分泌表型（SASP），持续分泌高水平的IL-1β，导致老年OA患者体内长期存在慢性低度炎症67。
IL-1 在骨关节炎进展中的关键信号通路
IL-1β 和 TNF 通过与其受体结合并激活多条信号通路，介导促炎性和分解代谢效应，共同加速骨关节炎的进展。主要涉及的信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、活化B细胞核因子κB轻链增强子（NF-κB）通路以及Wnt型MMTV整合位点家族（WNT）通路68,69。
MAPK 信号通路
IL-1β 通过 MAPK 信号通路诱导分解代谢过程，导致软骨基质的降解。MAPK 家族包括细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和 p38 MAPK。这些激酶通过不同的机制调控细胞增殖、分化、应激反应和代谢过程（图 2）。
ERK 信号通路
研究表明，IL-1β 可激活 MAPK/ERK1 通路，通过细胞内 Ras-Raf-MEK-ERK 信号级联反应促进 ERK 的磷酸化与活化。ERK 活化后进一步调控转录因子（如激活蛋白 1（AP-1）和 c-Fos）的表达，进而增强基质金属蛋白酶（MMP）的表达。这导致 MMP3 和 MMP13 表达上调，抑制 II 型胶原（Col-II）和聚集蛋白聚糖（aggrecan）的表达，并抑制软骨细胞增殖70,71。除了诱导关节软骨的分解代谢过程外，IL-1β 还可刺激白血病抑制因子（LIF）和 IL-6 等炎症因子的分泌，进一步放大 IL-1β 的分解代谢效应72。
研究表明，单独沉默ERK1或ERK2均可抑制IL-1β介导的COX-2和PGE2生成增加，而联合敲低则表现出协同效应。这提示ERK1和ERK2可能是骨关节炎（OA）炎症反应的潜在治疗靶点。此外，PGE2、NO和COX-2也可激活ERK信号通路，形成正反馈机制，从而增强IL-1β自身的作用73。
p38 MAPK 信号通路
IL-1β 还可通过 p38 MAPK 通路激活一系列转录因子。p38 MAPK 通路的激活可直接促进基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，包括 MMP3 和 MMP13，这些酶可降解细胞外基质（ECM）成分，如胶原蛋白和蛋白聚糖。与 ERK 通路的作用类似，这些效应可被特异性的 p38 抑制剂所逆转72,74,75。p38 MAPK 通路可激活 MKK3、p38α-MAPK 和与 runt 相关的转录因子 2（RUNX2）通路，这些通路在促进软骨细胞肥大分化及分解代谢酶上调中起关键作用76。此外，该通路还可诱导 COX-2 和 PGE2 的表达增加77。另外，p38 通路参与葡萄糖转运蛋白 GLUT1 和 GLUT6 的上调，增强葡萄糖转运，从而影响软骨细胞的代谢过程78。IL-1β 可通过激活 p38 MAPK 信号通路直接诱导促凋亡基因的表达，介导软骨细胞凋亡79，或通过 PDK1 介导的信号通路激活 p38 通路而引发凋亡80，进一步加剧软骨退变。
JNK 信号通路
IL-1β 通过激活 JNK 和活化蛋白 1（AP-1）诱导软骨细胞去分化，并通过抑制 SOX-9 基因表达下调 II 型胶原（Col-II）的表达81。JNK 信号通路激活后，ADAMTS-4 的表达增加82。与 ERK 和 p38 不同，JNK-2 的激活可上调人软骨中主要的聚集蛋白聚糖酶 ADAMTS-5 的表达，并通过肿瘤坏死因子受体相关因子 6（TRAF-6）/转化生长因子-β 激活激酶 1（TAK-1）/MKK-4/JNK-2 通路介导聚集蛋白聚糖的降解83。JNK 信号的激活还可通过 ERK 和 p38 通路增强促炎性细胞因子（如 IL-6）在软骨细胞中的分解代谢作用75。此外，IL-1β 通过 JNK 信号通路诱导软骨细胞产生血管内皮生长因子（VEGF），从而上调 MMP1 和 MMP3 的表达84。另外，磷酸化的 JNK 信号在软骨细胞凋亡中发挥关键的调控作用85。
总体而言，IL-1β通过MAPK信号通路激活ERK、JNK和p38 MAPK，从而增强软骨细胞中分解代谢酶的表达，促进软骨基质中胶原和蛋白聚糖的降解。这一过程不仅破坏了软骨的结构完整性，还进一步推动软骨退变及软骨组织功能的丧失22,26。
NF-κB 信号通路
IL-1 通过调控 NF-κB 信号通路，在骨关节炎（OA）的发生和发展中发挥关键作用。IL-1β 与 IL-1RI 结合后，促进 MyD88 依赖性信号通路的激活。IRAKs 在该复合物中起核心作用，其中 IRAK1 和 IRAK4 磷酸化并激活 TRAF6（肿瘤坏死因子受体相关因子 6）。TRAF6 与其他信号分子协同作用，激活 IKK（IκB 激酶）复合物。IKK 激活后，IκB 蛋白（NF-κB 抑制蛋白）被磷酸化并降解。IκB 的降解使 NF-κB 释放，从而使其易位进入细胞核。进入细胞核后，NF-κB 结合特定的 DNA 序列，促进炎症性细胞因子和基质金属蛋白酶（MMPs）的表达。这些作用导致软骨基质降解，诱导软骨细胞凋亡，进一步减少软骨细胞数量和功能，损害软骨修复能力，并最终加剧软骨退行性改变。
IL-1β诱导的NF-κB信号通路激活可下调SOX9基因的表达，从而抑制II型胶原（Col-II）的合成86。然而，NF-κB信号通路可能并不直接参与聚集蛋白聚糖（aggrecan）的降解过程83。NF-κB信号通路的激活还可促进基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP1和MMP13，以及聚集蛋白聚糖酶（aggrecanases）的表达与释放87,88,89,90。此外，IL-1β还可通过NF-κB通路刺激多种趋化因子的产生与释放，招募更多炎症细胞进入关节组织，进一步促进IL-1β的分泌，加剧骨关节炎（OA）中炎症恶性循环的复杂性（图2）。
此外，IL-1β通过PI3K/AKT/IKKα通路作用于AP-1，诱导促炎性细胞因子（如IL-6和TNF-α）的合成与分泌22,91。IL-1β还可激活PI3K/AKT/NF-κB通路，促进包括活性氧（ROS）、COX-2、iNOS、PGE2和NO在内的炎症介质的产生89,92,93。研究表明，腺病毒介导的NF-κBp65特异性siRNA [Ad-siRNA (NF-κBp65)]可显著下调膝关节软骨中NF-κB的活化及NF-κBp65的表达，在大鼠骨关节炎模型中明显抑制IL-1β的促炎作用，并延缓疾病进展94。
Wnt 信号通路
Wnt/β-catenin 信号通路是骨关节炎（OA）病理过程的主要驱动因素之一95，在软骨细胞合成代谢与分解代谢失衡中发挥关键作用，也是当前研究中的重要治疗靶点96。在软骨退变过程中，IL-1β 激活 Wnt/β-catenin 信号通路，促进成骨细胞和软骨细胞的异常增殖，并加剧软骨基质的降解。Wnt/β-catenin 通路的激活还可能刺激 IL-1β 的分泌，形成正反馈环路，进一步加重局部炎症反应。近期研究表明，IL-1β 可上调软骨细胞中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，促进一氧化氮（NO）释放，后者继而激活 Wnt 信号通路，刺激软骨细胞表达和释放基质金属蛋白酶（MMPs）以及 ADAMTS 蛋白酶97,98。该过程增强了 IL-1β 介导的基质降解。在 OA 小鼠模型及人类 OA 软骨组织中，Wnt 诱导信号蛋白 1（WISP-1）的表达上调，可刺激巨噬细胞和软骨细胞分泌多种 MMPs 和聚集蛋白聚糖酶（aggrecanases），导致关节软骨基质的破坏99。这一机制可能参与了与年龄相关的关节软骨基质重塑与降解过程。
IL-1β 通过激活 NF-κB 和 MAPK 等炎症通路间接调控 Wnt 信号通路。研究表明，IL-1β 可通过 JNK 通路上调 Wnt-5A 的表达，并诱导多种基质金属蛋白酶（MMP）基因的表达，同时抑制 Col-II100 的表达。有趣的是，在 IL-1β 刺激后，Wnt-11 表现出相反的作用，可通过蛋白激酶 C（PKC）通路上调 Col-II 的表达水平101。Wnt 信号通路拮抗剂（如 Frizzled 相关蛋白（FRP）和 Dkk-1）的水平与中国台湾老年女性髋关节骨关节炎（RHOA）的进展相关102。较高的 FRP 水平可降低 RHOA 的风险，而血清中 Dkk-1 水平升高则与 RHOA 进展减缓相关。这些发现提示，Wnt 信号通路在骨关节炎（OA）进展中可能不仅发挥简单的分解代谢作用，还涉及更为复杂的调控功能（图 2）。
IL-1相关信号通路的综合概述
在IL-1介导的骨关节炎进展过程中，三条核心信号通路（MAPK、NF-κB和Wnt）之间存在显著的交互作用。MAPK家族主要调控分解代谢酶的分泌及软骨细胞去分化；NF-κB作为核心的炎症性转录因子，可放大炎症级联反应；Wnt通路则驱动异常的骨重塑和软骨肥大。这三条通路共同促进关节退变，且彼此之间并非独立发挥作用103。
IL-1 抑制疗法在骨关节炎（OA）中的研究现状
目前的体外细胞研究及骨关节炎动物模型研究表明，阻断 IL-1 和 TNF 信号通路可能延缓 OA 中的软骨降解，具有潜在的临床意义。在临床研究中，针对细胞因子的骨关节炎治疗已取得显著进展。IL-1 是骨关节炎治疗中的关键治疗靶点。针对 IL-1 的策略主要包括以下方法：IL-1 抑制剂通过抑制 IL-1 的合成及其生物学活性发挥抗炎作用8,104；IL-1Ra 是一类抗炎蛋白，可结合 IL-1 受体并阻断其活性，而 IL-1 抗体则是具有中和 IL-1α 和/或 IL-1β 异构体能力的免疫球蛋白（图 3）。
IL-1 抑制剂
骨关节炎的对症慢作用药物（SYSADOA）主要用于骨关节炎（OA）的非急性期治疗，包括狄阿塞林105、氨基葡萄糖和硫酸软骨素（CS）。SYSADOA推荐用于骨关节炎的长期治疗，可单独使用或与非甾体抗炎药（NSAIDs）联合使用，其中狄阿塞林具有最多的临床研究证据106,107。狄阿塞林是一种蒽醌类衍生物，也被称为骨关节炎疾病修饰药物（DMOAD）或软骨保护剂。其主要作用机制是抑制IL-1β的产生并调节相关信号通路的激活，从而发挥抗分解代谢作用108。狄阿塞林常规口服剂量为每次50 mg，每日两次，连续治疗周期为24周109。
研究表明，对于膝关节和髋关节骨关节炎（OA）患者，二乙酰大黄素（Diacerein）具有疗效，其缓解疼痛和改善功能的效果与塞来昔布（Celecoxib）等非甾体抗炎药（NSAIDs）相当106。此外，二乙酰大黄素联合塞来昔布治疗显示出良好的安全性和有效性，能够在OA早期阶段减轻关节僵硬并改善身体功能110。这些发现提示，联合治疗可能在早期OA治疗中具有潜力。然而，近期一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机对照试验（RCT）证实，每日两次服用50 mg二乙酰大黄素治疗24周，并未显著改善经MRI证实存在积液-滑膜炎的OA患者的疼痛症状，且胃肠道不良反应发生率显著高于安慰剂组（41.7% vs 25.4%）。因此，二乙酰大黄素仅适用于轻度非渗出性早期OA，而不适用于炎性渗出性OA109。研究还表明，OA患者在使用二乙酰大黄素治疗约4周后开始出现疼痛缓解，停药后疗效可持续数月，提示该药物起效较慢但作用持续时间较长，可能存在延效作用108,111,112。此外，与非甾体抗炎药相比，二乙酰大黄素不干扰前列腺素的合成，因此具有更高的安全性。尽管二乙酰大黄素可能引起轻至中度不良反应，但其总体耐受性和安全性良好108,112，可作为轻度非炎性早期OA患者的条件性替代治疗选择。
IL-1 Ra
IL-1抑制剂的临床开发已取得显著进展。Orthokin是一种通过将全血与CrSO₄包被的玻璃珠共同孵育制备的产品，可促进IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）及其他抗炎性细胞因子的合成。其给药方式为关节腔内注射，单次注射体积为2 mL，每周两次，连续三周113。在膝骨关节炎（OA）患者中，与安慰剂相比，Orthokin治疗显著改善了症状和功能评分（膝关节损伤与骨关节炎结局评分，KOOS），值得进一步探索其作为潜在软骨保护疗法的应用价值113。
自体富集血清（autologous conditioned serum, ACS）含有包括IL-1Ra在内的内源性抗炎因子，在骨关节炎（OA）治疗中已显示出疗效。与透明质酸或生理盐水相比，关节腔内注射ACS可显著缓解症状并改善生活质量，且安全性与生理盐水相当114。类似地，自体IL-1Ra血液制品（autologous IL-1Ra blood products, AILBPs）也被证明是一种安全、耐受性良好且能有效缓解轻中度OA疼痛的关节腔内治疗手段115。然而，血液来源的产品存在固有局限性，包括患者群体异质性大、产品纯度不稳定以及临床试验样本量较小，这些因素限制了其在临床上的大规模推广应用116,117。
然而，并非所有靶向IL-1的疗法都能从临床前模型成功转化为临床疗效。在一项随机对照试验中，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（Anakinra）在改善西方安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分方面，与安慰剂相比未显示出统计学上的显著优势，尽管其耐受性良好118。类似地，使用靶向IL-1受体I型的单克隆抗体AMG 108治疗后，WOMAC疼痛评分的改善程度更大，但统计学上仍无显著差异。这可能归因于该研究人群基线疼痛程度较高的患者比例较低。AMG 108耐受性良好，并显著降低了中性粒细胞计数，支持其进一步开展临床研究的潜力119。
IL-1 抗体
Lutikizumab 是一种新型人源双特异性可变区免疫球蛋白（DVD-Ig），可结合并抑制 IL-1α 和 IL-1β 的活性，旨在缓解骨关节炎（OA）的疼痛和功能障碍。既往研究表明，接受 100 mg Lutikizumab 治疗 16 周后，患者的 WOMAC 疼痛评分显著改善。然而，在后续评估中，所有组别的 WOMAC 评分均有所下降，Lutikizumab 组与安慰剂组之间无显著差异。此外，在比较 Lutikizumab 组与安慰剂组的滑膜炎及其他症状终点时，亦未发现显著差异。而且，Lutikizumab 组的不良事件发生率（包括注射部位反应、中性粒细胞减少症及药物停用）明显高于安慰剂组。这些结果提示，尽管 Lutikizumab 可能在一定程度上改善 OA 患者的疼痛症状，但其安全性问题仍需关注120。选择性 COX-2 抑制剂在普通 OA 人群中表现出稳定的症状缓解作用，且相较于传统非甾体抗炎药（NSAIDs）具有明确的胃肠道安全性优势121。因此，Lutikizumab 在 OA 治疗中的应用仍需进一步研究。
ABT-981 是一种结构和作用机制与 Lutikizumab 非常相似的药物。研究表明，ABT-981 可降低中性粒细胞计数、血清 IL-1α/β 水平、C 反应蛋白以及 MMP 浓度122。与安慰剂相比，ABT-981 最常见的不良反应为腹泻、头痛和注射部位红斑，且无严重事件报告123。这些结果表明该药物具有良好的安全性和耐受性，可能为炎症驱动型骨关节炎患者提供一种更优的治疗选择。
此外，接受卡那单抗（Canakinumab）治疗的患者——一种靶向白细胞介素-1（IL-1）的单克隆抗体——其全膝关节或髋关节置换手术的发生率显著降低。进一步研究发现，接受卡那单抗治疗的患者心血管事件的发生率也有所下降，其中以高敏C反应蛋白（hs-CRP）和IL-6水平降低最显著的患者效果最为明显124。这表明卡那单抗可能特别适用于同时患有骨关节炎（OA）和心血管疾病的患者。
抗IL-1基因治疗
基因治疗是一种新兴的骨关节炎先进治疗方式125。Genascence公司开发了GNSC-001，这是一种编码IL-1Ra的关节内缓释基因载体，可在关节腔内持续分泌抗炎因子超过6个月。Pacira Biosciences设计了脂质纳米颗粒载体以包裹IL-1Ra质粒，从而提高软骨细胞的转染效率。
生物标志物指导的抗IL-1个体化治疗
滑液中的IL-1β、IL-1Ra和MMP-3是骨关节炎患者的核心炎症生物标志物35,126。滑液IL-1β浓度较高的患者被定义为炎症型骨关节炎表型，对此类患者进行抗IL-1干预更为敏感124,127。基于生物标志物的患者筛选可有效提高临床疗效，并降低用药错误的风险。
联合治疗与促合成协同策略
由于骨关节炎（OA）中存在复杂的细胞因子网络，单独阻断IL-1无法达到理想的治疗效果128。抗IL-1药物与促合成因子（如硫酸软骨素）联合使用，可同时抑制炎症并促进软骨基质合成，显著优化治疗效果。新型结构调节分子如MIVD118和SPR719也显示出与抗IL-1治疗的协同作用129。
临床转化障碍与未来展望
临床转化面临的挑战
尽管抗IL-1药物在临床前研究中表现出优异的软骨保护作用，但其临床转化仍面临三大核心障碍：（1）骨关节炎（OA）疾病异质性，早期与晚期OA在炎症活性方面存在显著差异130；（2）细胞因子蛋白半衰期短且治疗浓度要求高，限制了药物在靶组织的富集131；（3）单靶点治疗难以打破炎症细胞因子之间的交互调控环路132。
生物材料递送前景
为解决抗IL-1分子半衰期短的缺陷，已开发出多种生物材料载体，包括水凝胶微球和脂质纳米颗粒。这些可持续释放的生物材料可延长药物作用时间，减少关节内注射频率，并为抗IL-1治疗提供一种新的递送策略133,134。
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炎症性细胞因子，特别是 IL-1 和 TNF，已被确认为骨关节炎（OA）发病机制中的关键驱动因素，介导软骨、滑膜和骨骼的广泛降解。IL-1β 作为主要的介质，通过 IL-1RI 激活 NF-κB 和 MAPK 信号通路，上调分解代谢酶和促炎因子的表达，破坏关节稳态，导致疼痛和结构退变。尽管抗 IL-1 治疗可提供明确的症状缓解作用，且胃肠道毒性低于传统非甾体抗炎药（NSAIDs），但其存在中性粒细胞减少和注射部位刺激等独特不良反应，并未表现出绝对的安全性优势。该疗法无法明确改变疾病进展，突显出 OA 是由复杂的细胞因子网络而非单一因素驱动的。这揭示了单药治疗的根本局限性，提示 IL-1 是更广泛致病级联反应中的一个参与因素。
因此，尽管选择性抑制IL-1对症状有益，但似乎不足以完全抑制整体的炎症和分解代谢反应。对于IL-1β高表达的早期骨关节炎（OA），抗IL-1干预较为适用；而对于以骨质增生为主的晚期OA，单用抗IL-1治疗的效果较差。未来的研究必须优先阐明IL-1、其他细胞因子（如TNF、IL-6）以及免疫效应分子之间的协同作用，特别是在不同OA表型中的相互作用，以实现个体化治...
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作者声明无利益冲突。
本研究由山西省卫生健康委员会科研项目（2025YGYL015）资助。
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