青少年强迫症中疑似艾司西酞普兰相关中性粒细胞减少症的多学科诊断与再挑战工作流程

摘要

本病例报告提出了一个多学科工作流程，用于评估强迫症青少年疑似艾司西酞普兰相关中性粒细胞减少症，整合诊断评估、结构化全血细胞计数监测、认知行为疗法（含暴露与反应预防）以及监测性艾司西酞普兰再受挑战，以支持血液学不确定性下的临床决策。

摘要

选择性血清素再摄取抑制剂是基于证据的青少年强迫症（OCD）药物治疗;然而，白细胞减少症和中性粒细胞减少症等血液不良反应较为罕见且尚未完全确定。当怀疑有效药物导致临床显著的血液学异常时，管理尤其具有挑战性。本病例报告描述了一项多学科诊断和监测流程，用于评估一名14岁中度至重度强迫症及严重功能障碍女性疑似艾司西酞普兰相关中性粒细胞减少症。患者最初接受艾司西酞普兰治疗，剂量从每天10毫克调整至20毫克，根据回顾性重建的儿童耶鲁-布朗强迫症量表（CY-BOCS）评分，症状严重程度减轻了39–55%。在常规全血计数（CBC）监测中发现持续性白细胞减少症和中性粒细胞减少症，促使停药，并进行了涵盖血液学、风湿病学、传染病学、过敏与免疫学、内分泌学、神经学和心脏病学的结构化多学科评估。包括实验室检测、外周血涂片检查、脑磁共振成像和盆腔超超在内的广泛调查未能确定明确的替代病因。停药后，尽管临床心理学家进行了认知行为疗法（包括暴露和反应预防）并进行了九次每周一次的治疗，白细胞计数未恢复正常，强迫症症状仍复发。经过多学科风险-收益评估及与患者及法定监护人的共同决策后，开始重新挑战艾司西酞普兰，剂量从每天5毫克逐步增加至20毫克，历时三周，并每周全血计数监测，预定停药标准及感染监测。最终CY-BOCS评分提升至11/40（较基线下降65%），血液学参数保持稳定。本报告的程序性目标是提出一个可重复的多学科框架，用于诊断评估、风险分层、监测及谨慎药物再刺激，针对疑似SSRI相关血液异常的青少年。

引言

强迫症（OCD）定义为强迫思维（反复出现且侵入性的想法、图像或冲动）和/或强迫行为（反复行为或心理行为），这些行为扰乱日常生活并引发显著^痛苦。强迫症是十大最具残疾的医疗和精神疾病之一，终生患病率为2%–3%，2,3,4,5。几十年来，研究一直集中在识别有效的强迫症疗法，包括心理治疗、药物干预或联合方法。临床试验证据支持认知行为疗法（CBT）和选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）作为强迫症的标准治疗，因为它们具有疗效和安全性特征^6.

白细胞减少症定义为白细胞计数低于4,000细胞/μL，从而削弱宿主对感染的防御能力⁷.中性粒细胞减少症是常见亚型，指的是绝对中性粒细胞计数（ANC）为<1,500细胞/μL，可能是短暂的或慢性的，病因范围包括遗传和自身免疫疾病、感染和药物^暴露8。尽管罕见，中性粒细胞减少症及其他血液疾病被报道为某些SSRIs（如舍曲林和帕罗^西汀）的潜在不良反应，^9,10。这些不良反应带来了双重风险：血液异常本身的临床后果，以及治疗中断导致的精神疾病控制受损。

我们报告了一起疑似艾司西酞普兰相关白细胞减少症和中性粒细胞减少症的强迫症青少年病例，导致诊断和治疗上的重大不确定性。本报告旨在提出一个可重复的多学科管理框架，针对疑似SSRI相关血液异常的儿科强迫症，结合结构化诊断评估、风险分层、共享决策以及在密集血液学监测下谨慎的药物再挑战。这种方法可能为经过精心挑选的患者提供一种临床上可行的替代方案，替代永久停药，尤其是在精神状况恶化且诊断不确定性未决的情况下。

案件陈述
本病例报告根据CARE（CAse Report）报告指南编制，涵盖患者人口统计信息、临床时间线、诊断推理、治疗干预、随访结局、患者及家庭视角及知情同意文件。

一名14岁女孩，在我们科室随访，13岁时被诊断为强迫症，2024年6月，在服用艾司西酞普兰治疗期间出现了偶发性白细胞减少症。她是四个兄弟姐妹中的长女，和家人住在沙特阿拉伯泰夫市以南约200公里的一个乡村村庄，目前是中学二年级学生。她的发育史平淡无奇，既往没有精神病或重大医疗诊断。

患者在专门的儿童和青少年精神病学环境中接受了全面的精神科评估。基线评估包括对患者及其母亲的临床访谈、纵向症状及发展史、心理社会及家庭精神病史、功能障碍评估以及精神状态检查。诊断由一名儿童和青少年精神科顾问医生根据DSM-5强迫症标准进行监督，特别关注强迫症状的性质、频率、痛苦程度、洞察力及功能影响。鉴别诊断系统评估，包括精神病性障碍、自闭症谱系障碍、抽动相关强迫症、情绪障碍和原发性焦虑障碍。

强迫症的发作非常隐蔽。症状主要与污染和宗教有关，主要表现为侵入性的、自我失调的不洁恐惧、不完全的净化，以及对其宗教实践正确性和充分性的持续怀疑。这些强迫性认知被体验为重复、不受欢迎且令人痛苦，产生明显的焦虑和普遍的不完整感，患者感到必须解决这些问题。针对这些强迫思维，她发展出一套强迫行为模式，旨在暂时中和焦虑，实现主观的仪式完整性感。这些包括反复洗手、长时间且反复的净身（wudu）仪式、反复祈祷、过度寻求安慰、强迫性检查仪式完成情况，以及避免被认为的污染诱因。洗净仪式多次被连续进行，尽管已完成，但仍对清洁或仪式正确性产生持续的侵入性怀疑。祷告同样因对祷告不充分的强迫性不确定而被延长或重复。洗手的频率和持续时间都变得过于频繁，最终导致手部皮肤明显刺激和溃疡性病变。强迫行为只能带来短暂的缓解，随后强迫性怀疑迅速重新出现，延续自我强化的强迫思维循环。症状负担逐渐加重，影响了学业、日常活动和家庭互动。患者隐瞒症状数月，直到母亲观察到这些行为并寻求精神评估。

回顾性重建症状严重程度，采用儿童耶鲁-布朗强迫症量表（CY-BOCS）¹¹，因未系统记录所有临床就诊的前瞻性评分。分数通过详细的精神病学记录、连续临床评估、功能障碍记录和多学科随访记录估算。在初次精神评估时，临床表现与重度强迫症一致，估计CY-BOCS总分为31/40（强迫症：16/20;强迫行为：15/20），反映了上述明显的痛苦、功能障碍和身体后遗症。

管理工作由Eradah精神健康医院的精神科医生监督。药物治疗开始于每天10毫克的艾司西酞普兰，五天后剂量调整至20毫克/天。急性治疗期间每周安排一次精神科随访评估，之后每月进行一次。治疗前两周出现初期不良反应，包括恶心、头痛、呕吐和类流感症状，均通过支持性管理缓解。

在第一次随访（第1个月）时，患者报告强迫性洗漱时间明显倒退，完成日常活动的能力改善，家庭互动改善，祈祷时的痛苦减轻。估计的CY-BOCS总分从基线的31/40降至19/40（强迫思维：10/20;强迫行为：9/20），约减少了39%的症状严重程度。继续服用20毫克/天的艾司西酞普兰。

在第二次随访（第2个月）时，患者报告称，在第一次随访约三周后，另一位精神科医生在未明确说明的情况下停用了艾司西酞普兰，并被改为每天20毫克的氟西汀，导致症状在一周内复发。因此，我们诊所重新引入了每天20毫克的艾司西酞普兰。

在接下来的一个月（第3个月），观察到进一步改善，仪式持续时间缩短，污染困扰减轻，学校参与率提高，日常功能部分恢复。估计的CY-BOCS总分降至14/40（强迫思维：8/20;强迫行为：6/20），对应于基线严重程度约55%。

在第3个月的就诊中，患者在一家私人机构出诊，显示白细胞减少症（白细胞[白细胞]计数2.73×10³/μL）、中性粒细胞减少（中性粒细胞分数27.4%）和相对淋巴细胞增多（61.2%）。我们诊所进行的确认性全血细胞计数（CBC）显示持续性白细胞减少症（白细胞2.78×10³/μL，中性粒细胞23.4%，淋巴细胞65.1%）。临床评估中未发现感染迹象，患者在两次评估中均未报告。

诊断、评估与计划
在缺乏基线全血细胞计数且白细胞减少症在连续两次测量中持续存在的情况下，怀疑是艾司西酞普兰引起的药物诱发白细胞减少症。主治精神科医生出于预防性停药，开始了带有暴露与反应预防的认知行为疗法（CBT/ERP）。

后续实验室监测显示白细胞计数波动，白细胞短暂上升至4.3×10³/μL（实验室参考范围：3.5–10.0 ×10³/μL），随后再次下降至3.2×10³/μL，中性粒细胞分数为27.5%。接下来的一个月里，患者停止了药物治疗，强迫症症状逐渐复发，伴随着新出现的抑郁症状，并对其心理脆弱性的担忧日益加深。

体格检查显示体重35.9公斤，身高146厘米，无畸形特征或慢性病临床迹象。未发现任何迹象表明有湿疹、哮喘或自身免疫性疾病。值得注意的是，患者尚未进入初潮，且无次级性征，因此被转诊至儿科内分泌科。家族史对此无影响。心理上，患者表现出人际敏感度、低挫折容忍度和身体关注，同时保持了良好的学业表现。

鉴于诊断复杂性，进行了多学科评估以探讨白细胞减少症的次要原因。咨询内容包括血液学、风湿病学、传染病学、过敏与免疫学、内分泌学、神经学和心脏病学。

鉴别诊断包括艾司西酞普兰相关中性粒细胞减少症、良性族裔中性粒细胞减少症（BEN）/达菲无效相关中性粒细胞计数、慢性特发性中性粒细胞减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症、感染性和炎症病因、营养缺乏、内分泌异常及体质性血液学变异。精神科管理和整体护理协调由主治顾问儿童和青少年精神科医生监督。

实验室检查包括带鉴别、炎症标志物的全血计数、自身免疫面板（RF、C3和C4均在正常范围内）、内分泌指标（TSH、催乳素、雌二醇、孕酮、PTH和维生素D）、铁蛋白、叶酸、遗传性食血细胞淋巴组细胞增多症（HLH）面板、蛋白C和S（蛋白S：47%;参考范围：54–82%）及感染筛查。ESR明显升高，达到112毫米/小时。抗链球菌溶原O（ASO）滴度升高至566.9 IU/mL，爱泼斯坦-巴尔病毒核抗原（EBNA）IgG呈阳性，表明此前曾有暴露。外周血涂片显示轻度白细胞减少症和中度中性粒细胞减少症。脑磁共振成像（MRI）和盆腔超声检查均无异常。未发现血液学发现的明确替代病因。详细调查内容见补充档案。

基于这些发现，额外的考虑因素包括感染后和神经免疫疾病，特别是儿童急性神经精神综合征（PANS）和与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS）;然而，患者症状的隐蔽发作以及与急性链球菌感染无时间关联的记录，使得这些诊断的可能性较低。

尽管经过多学科评估后未确定血液学发现的明确替代病因，但由于缺乏基线全血细胞计数、停药后白细胞减少持续存在，以及白细胞计数与药物暴露无关波动，直接归因于艾司西酞普兰仍不确定。因此，作为预防措施，暂停使用艾司西酞普兰，等待病因学澄清。患者出院后接受定期血液学监测并继续进行认知行为疗法（CBT）。

方案

该病例报告是根据机构政策和标准伦理指南编制的。根据机构政策，匿名案例研究，包括不涉及实验干预的病例报告和病例系列，免于伦理委员会的批准。赫尔辛基宣言中提出的原则在整个临床评估和文档记录过程中得到遵循。已获得患者法定监护人的书面知情同意书，方可发布本病例报告及相关临床细节。努力确保患者身份完全匿名化。

1. 艾司西酞普兰的起始及初期治疗阶段

1. 在综合精神病学评估确认为中度至重度强迫症并伴有显著功能障碍后，开始使用艾司西酞普兰。该药物每天晚饭后口服一次，以优化胃肠道耐受性和依从性。
2. 治疗资格通过由儿童和青少年精神科顾问医生进行的全面精神病学评估确定。评估包括患者及照护者的临床访谈、发展和心理社会病史、功能障碍评估、精神状态检查，以及基于《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）的强迫症诊断确认。鉴别诊断被系统性排除。症状严重程度采用儿童耶鲁-布朗强迫症量表（CY-BOCS）记录，若无前瞻性评分，则通过详细临床记录进行回顾性重建。药物治疗是在严重强迫症伴随显著痛苦、功能障碍及仅靠支持措施控制症状不足的背景下考虑的。
3. 艾司西酞普兰的剂量为每天10毫克。
4. 该药物每天一次在饭后口服，以优化胃肠耐受性和治疗依从性。
5. 五天后剂量增加至20毫克/天，因临床显著症状持续且无严重不良反应报告。临床记录中未提供关于初次剂量递增期间具体耐受性评估和决策过程的详细信息;但在此期间未记录严重不良事件。
6. 剂量递增的决策基于常规临床评估，而非正式的方案。在随访时回顾了耐受性和早期治疗反应，包括不良反应和整体临床状况评估。当治疗被认为临床可接受且未发现重大安全隐患时，剂量递增。
7. 在早期治疗期间进行了临床随访评估，以评估症状反应、耐受性和不良反应。
8. 在初期治疗阶段，急性期每周进行精神科随访评估，之后每月进行一次。评估重点关注强迫症症状严重程度、功能状态、治疗反应及不良反应。通过连续CY-BOCS评估及患者报告的日常功能和痛苦变化，记录了临床进展。
9. 在初期治疗期间，出现了短暂的非重度不良反应，包括恶心、头痛、呕吐和类流感症状，并在未调整剂量或额外药物干预的情况下自行缓解。
10. 通过对患者和照护者的临床访谈及治疗耐受性评估，常规随访评估不良反应。报告的症状会在病历中记录并临床跟踪。未使用正式的不良反应评定量表或结构化评估方案。

2. 停用艾司西酞普兰及启动认知行为疗法

1. 在私人机构获得的异常全血细胞计数（CBC）被我们诊所的后续全血细胞计数确认，促使预防性停止使用艾司西酞普兰，进行多学科评估，并进行连续实验室监测，等待病因学澄清。
2. 确认基于两次相隔约一个月的异常全血细胞计数测量。初次全血细胞计数显示白细胞计数为2.73×10³/μL，中性粒细胞为27.4%，而重复全血细胞计数为2.78×10³/μL，中性粒细胞为23.4%。
3. 在重复全血细胞计数确认持续性白细胞减少症和中性粒细胞减少症后，艾司西酞普兰被暂时停药。鉴于缺乏基线全血细胞计数及因果关系不确定，作为预防措施采取停药措施，同时进行多学科评估。
4. 未使用预设的血液学阈值。停药基于连续全血计数持续性白血球减少症和中性粒细胞减少症、无法排除药物相关病因，以及临床判断倾向于在进一步药物治疗前进行诊断澄清。
5. 停药后开始了带有暴露反应预防的认知行为疗法（CBT）。
6. 心理治疗由持证临床心理学家（PhD）在儿童和青少年CBT和ERP专业培训下进行，辅导为治疗顾问儿童和青少年精神科医生。
7. 干预于2025年1月启动，包含连续九次每周门诊，每次50–60分钟。
8. 在整个治疗过程中，家庭参与均被纳入，包括心理教育、参与治疗计划、临床进展回顾，以及支持在家中实施暴露和反应预防策略。家庭参与是通过九周一次的CBT/ERP课程定期整合进行的，而不是作为单独的专属课程进行。参与的频率和时长因临床需求和治疗进展而异。
9. 在治疗期间，还提供了关于强迫症机制和焦虑循环的心理教育。
10. 治疗期间识别并审查了强迫思维和强迫行为。
11. 针对与污染恐惧和宗教仪式相关的不良适应性信念，实施了认知重构技术。
12. 暴露练习以分级方式引入，从较轻的污染相关情境开始，逐步过渡到更具挑战性的暴露。层级的晋升取决于患者对先前锻炼的反应、减轻的痛苦以及整体对进一步暴露训练的准备程度。
13. 未使用正式的暴露层级、准备量表或预设的进展标准。暴露练习根据症状目标、临床反应和治疗师在整个治疗过程中的判断进行个性化调整。
14. 反应预防针对强迫洗手、反复洗手、寻求安慰和仪式重复。通过患者反馈和分配的练习进行回顾，对进展进行了监测。
15. 未使用正式的反应预防依从性指标。进展通过临床讨论、患者自我报告、治疗师观察以及随访时对分配练习的复习进行评估。
16. 每周课程结束后会提供家庭作业，包括暴露练习、反应预防练习和症状监测任务。完成情况和遇到的困难会在后续会谈中通过患者报告和治疗师反馈进行回顾，并根据进展和治疗目标调整分配。
17. 参与度和依从性通过参加会谈、完成作业、积极参与治疗课程以及治疗师对治疗参与与合作的评估进行评估。
18. 未使用正式评估程序或验证工具来衡量参与度或依从性。
19. 临床上显著的强迫症症状在整个仅CBT阶段持续存在，包括污染强迫、强迫仪式、情绪困扰以及中重度症状严重度。CY-BOCS分数通过回顾性重建临床记录、心理治疗文件和精神科随访评估，约每月一次重新评估。
20. CBT改善了应对技能和症状意识;然而，单靠心理治疗不足以实现症状控制或功能恢复。由于中重度强迫症症状、功能障碍、情绪障碍及临床显著症状负担在完成结构化CBT/ERP后仍持续，考虑了额外的药物治疗。
21. 未使用预设反应阈值。基于持续的临床症状、持续的功能障碍及心理治疗反应不足，考虑了额外的药物治疗。

3. 停用艾司西酞普兰后的重新评估

1. 临床随访在CBT期间继续进行，未同时进行药物治疗。
2. 在停用艾司西酞普兰后的几周内，观察到强迫症症状逐渐恶化。
3. 停药后三个月（2025年1月），主治顾问儿童和青少年精神科医生在常规随访中进行了全面的精神科复评估。评估包括对患者及其母亲的临床访谈、精神状态检查、功能障碍评估、症状进展、治疗反应、可用实验室发现，以及利用同期临床记录估算的CY-BOCS分数重新评估强迫症症状严重程度。
4. 患者表现为抑郁情绪、中度强迫症症状和间歇性焦虑。
5. 症状严重程度通过CY-BOCS重新评估。
6. 估计的CY-BOCS总分提升至26/40（强迫思维：14/20;强迫行为：12/20），与中重度症状复发一致。
7. CY-BOCS评分通过当时的临床文档和随访评估进行回顾性重建。
8. 患者报告了对症状复发的沮丧以及对持续性白细胞减少症长期影响的担忧。
9. 其他症状包括头痛、弥漫性肌肉骨骼疼痛、嗜睡和疲劳。
10. 未报告睡眠障碍或食欲障碍。
11. 后续研究包括血液学、自身免疫病、感染性、内分泌学、神经学和免疫学评估，以及靶向影像学研究，以确定持续血液异常及相关临床症状的潜在原因。

4. 艾司西酞普兰重新挑战

1. 在精神病学恶化进展及单纯认知行为疗法反应不足后，进行了多学科复审。
2. 到2025年4月底，强迫症症状严重度有所增加，估计CY-BOCS评分为28/40（强迫思维：15/20;强迫行为：13/20）。
3. 同时进行血液学复查显示白细胞计数为2.7×10³/μL，中性粒细胞分数为27%。
4. 相应ANC约为729细胞/微升（0.73 × 10³/μL），符合中度中性粒细胞减少症，并在多学科风险-收益讨论中考虑了重新挑战艾司西酞普兰。
5. 仅CBT阶段症状控制不足，患者及其家属正式请求恢复药物治疗。
6. 与患者和法定监护人进行了共享决策讨论。
7. 讨论内容涵盖了诊断不确定性、潜在风险与益处、治疗替代方案、监测要求及预设的停药标准。在重新挑战启动前，已获得患者同意和监护人知情同意。
8. 重新挑战艾司西酞普兰的决定是由治疗顾问儿童和青少年精神科医生与血液学团队共同做出，并吸收了风湿病学、传染病学、过敏与免疫学、内分泌学、神经学和心脏病学的意见。在进行检查前，我们回顾了临床发现、连续实验室结果、潜在风险与益处以及加重的精神症状。
9. 艾司西酞普兰重新服用，剂量为每天5毫克。
10. 剂量逐步增加至每天20毫克，历时三周。
11. 剂量调整遵循每天5、10、15和20毫克的结构化时间表。
12. 在再挑战期间，剂量增加每一周进行一次。
13. 只有在白细胞计数和主动降噪（ANC）未下降时，才会进行剂量递增。
14. 仅在无发热性疾病、反复感染、口腔溃疡或其他临床恶化迹象的情况下进行剂量递增。升级还要求经过多学科综述后，连续CBC结果稳定。
15. 剂量递增无需预设定量的白细胞或非降噪阈值。升级决策基于连续全血计数（CBC）测量中的血液学稳定性，无进展性白细胞减少、恶化中性粒细胞减少或新出现的细胞减少的证据。
16. 系统性恶化指临床显著不良事件，包括发热性疾病、反复或严重感染、口腔或黏膜溃疡、全血细胞减少、异常周围涂片发现或其他临床特征，需紧急重新评估。

5. 血液学和临床监测

1. 在艾司西酞普兰重新挑战期间，实施了有结构的血液学监测计划。
2. 在重新挑战启动前，已进行了鉴别血常规。
3. 在剂量递增和早期稳定期间，每周进行全血细胞计数监测。
4. 稳定后，基于连续评估中持续的血液学稳定性、无感染并发症、无进展性细胞减少症及剂量递增后整体临床稳定性，继续个体化CBC监测。没有预先设定固定稳定期，监测频率根据多学科建议逐步减少。
5. 监测重点关注白细胞计数趋势、非细胞计数趋势、新增细胞减少的出现、异常的外周涂片检查结果及其他血液学恶化的实验室指标。
6. 血液学恶化表现为白细胞或非中性细胞下降趋势下降、出现更多细胞减少、异常外周涂片检查、进展为重度中性粒细胞减少症或其他显示血液状况恶化的实验室证据。
7. 主治顾问儿童和青少年精神科医生在常规随访中进行精神科监测，包括强迫症症状严重程度、情绪状态、功能障碍、治疗反应及基于CY-BOCS的回顾性症状追踪。
8. 感染监测纳入常规随访，包括发热、口腔或黏膜溃疡、喉咙痛、反复感染及其他提示全身感染的症状筛查。临床上有需要后，这些发现促使进一步评估。
9. 通过与患者和照护者的临床访谈以及随访时的不良反应回顾，评估药物耐受性。这些发现被记录在病历中，未使用正式的耐受性量表或评分系统。
10. 通过评估学校参与与表现、日常活动、家庭互动及强迫症相关干扰，临床评估功能结果。改善表现为功能障碍减少和治疗期间恢复常规活动。

6. 停止阈值及紧急重新评估标准

1. 在重新挑战艾司西酞普兰之前，已确立预先确定的安全标准，并在随访过程中进行了回顾。
2. 当ANC明显下降时，进行了紧急临床复评估。未使用预设定量ANC下降阈值，决策基于连续ANC趋势、整体血液学稳定性、伴随临床发现及多学科潜在风险评估。
3. 如实验室发现进展为重度中性粒细胞减少症（ANC < 500细胞/μL）或粒细胞增多症（ANC <100细胞/μL），并符合监测时常用的标准血液学定义，则紧急进行复评估。
4. 复评估由发烧（≥38.0°C）或其他可能感染的迹象触发，包括临床评估、重复全血细胞计数检测、感染监测以及临床适应期时的多学科复查。
5. 在出现反复或临床显著感染时进行复评估，定义为反复感染、需要医疗治疗的感染或伴随血液指标恶化的感染。
6. 当随访发现口腔或其他黏膜溃疡时，进行了复评估。
7. 当连续全血细胞计数检测显示白细胞计数较以往测量显著下降时，进行了重新评估。未使用预设的定量白细胞阈值，恶化通过连续趋势评估，尤其是在伴有加重的中性粒细胞减少、增加细胞减少或其他令人担忧的临床发现时。
8. 如果监测期间出现更多细胞减少，则进行重新评估。全血细胞减少症被定义为白细胞计数、血红蛋白水平和血小板计数同时低于各自的实验室参考范围。
9. 当外周涂片复查发现临床显著异常，包括非典型细胞、异常细胞形态或提示潜在血液学疾病需要进一步检查时，会进行重新评估。
10. 在存在显著全身不稳定（如发热、血流动力学受损、住院、严重感染或其他临床显著恶化、需紧急复查和多学科复查）的情况下进行复查。

7. 患者与家庭咨询

1. 在艾司西酞普兰再挑战前及期间，为患者及其家属提供了结构化的咨询。
2. 咨询内容包括手部卫生指导、及时报告发烧或感染迹象、按时复诊，以及持续临床和实验室监测的重要性。咨询还侧重于识别需要紧急医疗复查的警示信号，包括发热、口腔溃疡、黏膜症状、反复感染和全身恶化。
3. 咨询讨论被记录在病历中，患者和照护者的反馈在随访时确认了理解。
4. 所有随访均包含感染监测。

8. 治疗持续与时间线记录

1. 在艾司西酞普兰再挑战后的随访期间，回顾了血液学参数。
2. 监测期间未发现进行性细胞减少或感染性并发症。
3. 在达到目标剂量后，患者接受多学科随访约2至3个月，期间持续进行精神科连续评估、全血计数监测、感染监测及治疗反应评估。
4. 临床和实验室事件在治疗和随访期间按时间顺序记录。
5. 详细的临床时间线总结于 表1。

时间点	临床活动	药物治疗	重组CY-BOCS评分	血液学 （白细胞计数×103/微升）	注释
基线（2024年6月）	初步精神评估;DSM-5强迫症诊断已确认	艾司西酞普兰10毫克/天开始服用	31/40（严重）	无基线全血细胞计数	儿科医院转诊
第5天	耐受性审查	艾司西酞普兰剂量调整至每天20毫克	未评估	不可用	短暂性恶心、头痛、呕吐和类流感症状会自发缓解
第1个月（2024年7月）	第一次复诊	艾司西酞普兰20毫克/天继续服用	19/40（−39%）	不可用	功能改进记录
大约第7周（2024年8月）	另一位精神科医生停药了艾司西酞普兰;氟西汀的替代	氟西汀 20 mg/天	未评估	不可用	症状一周内复发
第2个月（2024年8月）	我们诊所的第二次随访;记录氟西汀失效	艾司西酞普兰20毫克/天重新引入	未评估	不可用	重新引入艾司西酞普兰的共同决定
第3个月（2024年9月）	第三个后续;进一步改进	艾司西酞普兰20毫克/天	14/40（−55%）	2.73（中性粒细胞27.4%）	在私人实验室检测到白细胞减少症;请求确认CBC
第4个月（2024年10月）	确认性全血计数;艾司西酞普兰已停药	艾司西酞普兰停药;启动认知行为疗法/暴露与反应预防（CBT）	未评估	2.78（中性粒细胞23.4%）	没有感染迹象;疑似埃司西酞普兰相关白细胞减少症
第4-5个月（2024年10月至11月）	连续CBC监测	停用药物治疗	未评估	4.3 → 3.2（中性粒细胞 27.5%）	白细胞计数波动;强迫症复发伴抑郁症状
第6个月（2025年1月）	重新评估;启动多学科评估	停用药物治疗;认知行为疗法/ERP正在进行中	26/40（中重度）	不可用	完成九次每周的认知行为疗法/ERP课程;进行了广泛的诊断检查
2025年1月至3月	多学科咨询（血液学、风湿病学、传染病、过敏与免疫学、内分泌学、神经学和心脏病学）	停用药物治疗;认知行为疗法/ERP正在进行中	未评估	不可用	未发现明确的替代病因;良性族群好中性粒细胞减少症的考虑;骨髓活检推迟
2025年4月（重新挑战前）	重新挑战前评估与共享决策	没有	28/40（严重）	2.7（中性粒细胞27%）	患者及家属正式提出重新挑战请求
2025年4月底（第1周）	重新启动艾司西酞普兰治疗	艾司西酞普兰5毫克/天	未评估	每周CBC监测	结构化血液监测计划实施
第2周	剂量递增	艾司西酞普兰10毫克/天	未评估	每周CBC监测	无主动降噪下降，也无感染并发症
第3-4周	进一步剂量递增	艾司西酞普兰 15–20 mg/天	未评估	每周CBC监测	耐受性确认;升级标准满足
2025年5月至7月	最终后续	艾司西酞普兰20毫克/天继续服用	11/40（−65%）	2.79（稳定）	无粒细胞增多、发热性中性粒细胞减少症或感染性并发症;认知行为疗法（CBT）正在进行中

表1：临床事件、检查及管理决策的时间线。 精神科评估、药物干预、血液学发现、多学科调查、认知行为疗法及暴露反应预防（CBT/ERP）、艾司西酞普兰停药、再挑战程序及后续结局的时间综述，涉及患有强迫症（OCD）及疑似艾司西酞普兰相关白细胞减少症/中性粒细胞减少症的青少年。症状严重程度采用儿童耶鲁-布朗强迫症量表（CY-BOCS）评估。血液学监测包括治疗和随访期间的全血球计数（CBC）测量和白细胞（WBC）趋势。缩写：ANC，绝对中性粒细胞计数;全血细胞计数，全血细胞计数;认知行为疗法（CBT）;儿童耶鲁-布朗强迫症量表CY-BOCS;ERP、暴露与反应预防;强迫症，强迫症;白细胞计数，白细胞。

结果

通过回顾性重建的CY-BOCS评分评估强迫症状严重程度，在所有治疗阶段均遵循临床进程的轨迹。基线时，估计的CY-BOCS总分为31/40，符合重度强迫症。在将艾司西酞普兰剂量调整至20毫克/天后，评分在第1个月降至19/40（−39%），在第3个月降至14/40（−55%），伴随着日常生活、学业参与和家庭互动的功能改善。停用艾司西酞普兰后，记录到症状逐渐复发，CY-BOCS评分在复评估（2025年1月）时升至26/40，复发前（2025年4月）为28/40，尽管采用了结构化的CBT/ERP。

血液学上，白细胞减少首次在第3个月被发现（白细胞计数2.73×10³/μL，中性粒细胞分数27.4%;ANC约748细胞/μL）并经重复检测确认（白细胞2.78×10³/μL，中性粒细胞23.4%;ANC约为651细胞/μL）。缺乏治疗前基线全血细胞计数，无法确定白细胞减少症是否早于艾司西酞普兰暴露。停药后，白细胞短暂上升至4.3×10³/μL，随后再次下降至3.2×10³/μL（中性粒细胞27.5%;ANC约880细胞/μL），白细胞减少在停药后持续超过两个月。在复发前评估中，白细胞计数为2.7×10³/μL，中性粒细胞分数为27%（ANC约729细胞/μL）。与此同时，广泛的多学科评估未能发现明确的替代病因。

这些发现导致关于艾司西酞普兰暴露与观察到的血液异常之间关系的诊断不确定性持续存在。鉴于尽管采用认知行为疗法/ERP，精神状况恶化，患者及其家属请求恢复药物治疗。经过多学科审查和共同决策，在结构化血液学监测下启动了艾司西酞普兰的再挑战。

在再挑战和随访期间，血液学参数保持稳定，最终记录的白细胞计数为2.79×10³/μL。随访期间未发展为严重中性白细胞减少症、颗粒细胞减少症、全血细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、复发感染、紧急复评估事件或住院，且未达到预定的停止标准。同时，最终CY-BOCS评分提升至11/40（比基线低65%），伴随着家庭功能改善、强迫行为减少以及CBT/ERP参与度提升。整体临床过程、实验室发现、多学科评估、治疗干预及随访结果总结于 图1 和 表1。

图1：针对疑似艾司西酞普兰相关中性粒细胞减少症和强迫症青少年的多学科诊断评估、工作流程监测及艾司西酞普兰再挑战策略。患者临床病程时间线，包括初始艾司西酞普兰治疗、全血细胞计数（CBC）检测白细胞减少症和中性粒细胞减少症、停药、认知行为疗法（CBT）结合暴露与反应预防（ERP）、多学科诊断评估，以及在血液学监测下重新挑战艾司西酞普兰。图中总结了儿童耶鲁-布朗强迫症量表（CY-BOCS）评分、白细胞（WBC）计数及随访期间临床结局的变化。缩写：ADR，不良药物反应;ANC，绝对中性粒细胞计数;ASO，抗溶链球菌素O;BEN，良性族裔中性粒细胞减少症;EBNA，爱泼斯坦-巴尔病毒核抗原;ESR，红细胞沉降速率;HLH，吞血性淋巴组织细胞增多症;磁共振成像，磁共振成像。请点击此处查看该图的放大版本。

讨论

本案为在不可约简诊断不确定性下管理高风险治疗决策提供了多学科框架：是以精神病恶化为代价维持预防性停药，还是在无确诊病因诊断的情况下谨慎尝试重新挑战。因此，除了表现为疑似药物诱发中性粒细胞减少症外，本案还展示了当血液学关联无法确认或反驳，但精神科负担因不作为而临床上不可接受时，所需的诊断复杂性、伦理推理和程序严谨性。所呈现的工作流程包括结构化的多学科评估、鉴别诊断、共享决策和监测的再挑战，旨在可在类似临床场景中重复，并补充默认永久停药的现有药物警戒框架。

SSRIs血液毒性^极为罕见。在我们的患者中，白细胞减少症在艾司西酞普兰治疗期间被暂时检测;然而，关于直接药物因果关系的证据有限且不一致。缺乏治疗前基线全血细胞计数是一个根本性限制，因为这无法确定白细胞减少症是否早于艾司西酞普兰暴露。此外，白细胞减少症在停药后持续超过两个月，这一模式与典型药物诱发中性粒细胞减少症不符，后者通常在停药后几天至几周内^缓解。白细胞数量的波动与药物暴露无关，进一步削弱了直接因果关系。因此，本案的血液学表现最好被视为疑似关联，而非确诊的不良反应。

本临床背景下中性粒细胞减少症的鉴别诊断范围广泛，需进行系统评估。鉴于患者有沙特阿拉伯背景，且稳定的纵向中性粒细胞减少症无感染并发症，良性族裔中性粒细胞减少症（BEN），也称为达菲零相关中性粒细胞计数，是临床上最具相关性的替代诊断¹⁴。BEN是一种广为人知的体质变异，常见于非洲、中东和也门血统人群，其特征是中性粒细胞计数持续偏低，但感染易感性增加或血液学恶化¹⁵。在本案中，BEN的最终确认受限于缺乏历史血液学记录和Duffy抗原基因分型，而我们机构无法提供这些数据。系统性考虑的其他鉴别诊断包括慢性特发性中性粒细胞减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症、营养缺乏（叶酸、维生素B12和铜）、病毒病因（爱泼斯坦-巴尔病毒[EBV]、巨细胞病毒[CMV]和细小病毒B19）、炎症性疾病、各检测平台的实验室变异性以及体质性低中性粒细胞变异¹⁶.广泛的多学科研究未能发现替代病因。观察到一些异常发现，尽管尚无定论。例如，红细胞沉降率（ESR;112 mm/h）显著升高，暗示存在非特异性炎症过程;然而，ESR缺乏诊断特异性，且缺乏感染性、自身免疫性或恶性相关证据，因此被认为不足以解释持续性中性粒细胞减少症。同样，抗链球菌溶解素O（ASO）滴度升高被谨慎解读为既往链球菌暴露证据，而非活跃性疾病。尽管考虑了PAN和PANDAS，但患者的强迫症状是逐渐演变的，而非表现出这些综合征典型的神经精神病学特征，¹⁷，且未记录与急性链球菌感染的时间性关系。Epstein–Barr核抗原（EBNA）免疫球蛋白G（IgG）血清学阳性，也与先前EBV暴露相符，而非主动感染。其他发现包括低蛋白S水平和青春期发育延迟，促使进一步专家评估，但未能揭示血液异常的机制解释。综合来看，这些发现被认为具有临床相关性，并通过多学科咨询进行了仔细审查;然而，没有任何一种能证明足以解释持续性中性粒细胞减少症的令人信服的时间、病理生理或因果关系。因此，这些发现被解释为相关发现，而非确定的病因，进一步加深了本案的诊断不确定性。因此，血液学结果最终被解释为可能的艾司西酞普兰相关现象、潜在的良性中性粒细胞减少变异，或涉及个体血液易感性的多因素过程。重要的是，缺乏感染性并发症、再挑战期间血液学稳定性以及缺乏进行性细胞减少，共同有利于良性非进展性变异株，而非真正的粒细胞增多症或骨髓抑制。

文献显示，药物诱发的中性粒细胞减少症最常与氯氮平和抗甲状腺药物相关，而SSRIs仅在零星病例报告中被提及 ^9,12。例如，Ay⁹描述了一名45岁男性长期服用舍曲林（150毫克/天）后发展为严重白细胞减少症（白细胞计数=1.26×10³/μL，ANC = 150/μL）。在这种情况下，将舍曲林逐渐减量到每天50毫克，几天内中性粒细胞迅速恢复正常。另一份报告涉及一名患有格林-巴利综合征的16岁青少年，服用舍曲林后出现了粒细胞增多症;24天后ANC降至80/μL，需要使用filgratim，停药后恢复¹³天。帕罗西汀和氟西汀也被牵涉其中：一名服用氟西汀的患者在6个月时出现中性粒细胞减少症，¹⁸日停药后迅速缓解;一名38岁患者在服用帕罗西汀（40毫克）后6个月出现中性粒细胞减少症，停药6周后中性粒细胞恢复正常。10 一名老年患者，低剂量舍曲林（50毫克）在治疗四周后诱导了颗粒细胞增多症， 需要颗粒细胞集落刺激因子支持¹⁹。另有一例静脉注射艾司西酞普兰后全细胞减少症报告，²⁰例。这些病例强调了中性粒细胞减少症在多种SSRIs中出现的特殊报告;然而，SSRI相关中性粒细胞减少症的机制解释仍然难以捉摸。值得注意的是，接受标准治疗剂量艾司西酞普兰的儿科患者中，尚无中性粒细胞减少症的既往病例报告。因此，本病例可能是首例通过药物再挑战成功控制的强迫症青少年疑似SSRI相关中性粒细胞减少症的详细报告。值得注意的是，重新挑战艾司西酞普兰后中性粒细胞减少症未加重，表明过程稳定且非进展性，而非持续的免疫介导或毒性骨髓损伤。

重新挑战艾司西酞普兰的决定是通过结构化的伦理和临床审议过程达成的，以下详细说明了其组成部分以支持重复性。在精神病情恶化且对九周结构化CBT/ERP反应不良反应不足后，多学科团队与患者及其法定监护人进行了多次共享决策讨论。这些讨论明确讨论了关于中性粒细胞减少症病因的诊断不确定性;继续停药的精神风险，包括功能衰退和新出现的情感症状;儿童强迫症中可用的替代药物选择及其证据基础;基于先前记录的精神科治疗预期收益;结构化再挑战方案，包括渐进剂量调节;预设的停止标准和紧急升级阈值;以及感染监测和家庭教育计划。在重新挑战启动前，已获得患者同意和监护人知情同意。该框架不同于传统药物警戒原则，即在疑似药物诱导的细胞减少症后永久避免，但鉴于该青少年治疗不足的强迫症高精神病发病率、无确凿的替代病因、非进展性血液学病程及无感染并发症，这一框架被认为在伦理上是合理的。类比地，个体化风险-收益再评估已被应用于其他精神病学领域，这些领域药物治疗存在血液学风险且治疗替代方案有限。然而，这种推理不能直接从氯氮平方案中迁移，因为氯氮平方案在特定、机构强制的监测框架内运作，且有明确的ANC阈值，而艾司西酞普兰²¹并不存在。因此，本案的重新挑战决定基于临床个体化，而非既定方案，在考虑可重复性时应保持这一区别。SSRIs代表了循证的药物选择，且^{在药物治疗}被指征时仍是儿童强迫症的一线药物。在本例中，尽管需要仔细监测和可能的非适应症考虑，仍根据患者和家属的个体化风险-收益评估并根据患者及家属的偏好选择了艾司西酞普兰。重新挑战的监测策略设计为结构化、分级且可重复。艾司西酞普兰剂量从每天5毫克调整至20毫克，历时三周，剂量递增取决于每一步的血液学稳定性。在剂量递增和早期稳定期间，进行了每周一次的差别式全血细胞计数，重点关注总白细胞计数、主动降噪趋势及细胞减少进展的证据。在可行的情况下，在同一实验室系统内进行序列测量，以最大限度减少实验室间的变异。感染监测融入了每一次临床接触，家属接受了有关发烧、口腔溃疡、黏膜症状及紧急复诊指征的结构化咨询。预设的停止阈值包括显著的中性降噪（ANC）下降、向重度中性粒细胞减少或无粒细胞增多的进展、发热性中性粒细胞减少、反复感染、全血细胞减少或全身性恶化。

有几个实施方面值得关注。首先，治疗开始前缺乏基线全血细胞计数是最严重的操作限制;对于可能血液学易感的患者，应考虑基线血液学评估。其次，达菲抗原基因分型的不可得性阻碍了BEN的最终确认，拥有该检测的中心应在鉴别检查早期纳入该检测。第三，跨学科框架可能并非普遍适用。在资源较少的环境中，结合连续全血细胞计数监测、血液学会诊和预设停止标准的简化方法，可能是一种务实的替代方案。最后，通过结构化教育和共享决策促进的患者和家庭参与，是成功实施的重要组成部分。特别是症状改善和血液学进展的缺失支持了本病例中有利的利益与风险平衡。本案例凸显了若干临床教导，可考虑其更广泛的适用性。首次发现中性粒细胞减少症时，应及时停用疑似病原体，并进行周围涂片确认和感染评估。当精神科益处显著且血液学风险尚不确定时，需要谨慎的临床判断。在严重或发热病例中可能需要使用支持措施，包括经验性抗生素或粒细胞集落刺激因子（G-CSF），但本患者未采用这些措施。中性粒细胞减少症在预期恢复窗口之外持续存在，应促使广泛鉴别诊断和多学科评估，而非过早归因药物，尤其是如SSRIs等药物，血液学不良反应极为罕见。在严重、难治性精神疾病中，当替代方案被证明不足、替代病因经过系统评估、血液学过程非进展性，且决策通过结构化的共享决策和预定监测和停止标准时，可以谨慎考虑再挑战。常规全血细胞计数监测并非普遍推荐用于SSRIs;然而，当临床怀疑血液学风险时，基线检测和情境驱动的随访是谨慎的。本案所述的程序性和伦理框架旨在补充而非取代现有药物警戒指导，并为临床医生在面对类似诊断和治疗困境时提供可重复的参考。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
抗链球菌溶血素O（ASO）滴度检测	不适用于回溯性	不适用于回溯性	链球菌暴露评估
自身免疫面板（RF，C3，C4）	不适用于回溯性	不适用于回溯性	自身免疫评估
脑磁共振成像（MRI）系统	不适用于回溯性	不适用于回溯性	排除神经病理
耶鲁大学儿童强迫症评估量表（CY-BOCS）	耶鲁大学强迫症项目	N/A	强迫症严重程度评估
临床医疗记录系统	Oasis Plus电子医疗记录（EMR）系统	N/A	回溯性临床数据检索
认知行为治疗（CBT）方案	临床心理服务	N/A	心理治疗干预
全血细胞计数（CBC）分析仪	不适用于回溯性	不适用于回溯性	血液学监测
精神障碍诊断和统计手册第五版（DSM-5）诊断标准	美国精神病学协会	N/A	强迫症诊断
内分泌实验室面板（TSH，催乳素，雌二醇，孕酮，甲状旁腺激素[PTH]，维生素D）	不适用于回溯性	不适用于回溯性	内分泌评估
Epstein-Barr病毒（EBV）血清学检测	不适用于回溯性	不适用于回溯性	传染病评估
红细胞沉降率（ESR）检测	不适用于回溯性	不适用于回溯性	炎症评估
依他普仑	Lundbeck	未记录	SSRI治疗和重新挑战
暴露和反应预防（ERP）材料	临床心理服务	N/A	ERP干预
铁蛋白检测	不适用于回溯性	不适用于回溯性	营养和血液学评估
叶酸检测	不适用于回溯性	不适用于回溯性	营养评估
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）筛查面板	不适用于回溯性	不适用于回溯性	排除血液学疾病
知情同意文件	机构临床记录系统	N/A	监护人同意出版
多学科咨询工作流程	精神病学，血液学，风湿病学，传染病学，过敏和免疫学，内分泌学，神经病学和心脏病学服务	N/A	诊断评估和治疗决策
盆腔超声系统	不适用于回溯性	不适用于回溯性	内分泌和发育评估
外周血涂片分析	机构临床实验室	N/A	形态学血液学评估
蛋白C和蛋白S检测	不适用于回溯性	不适用于回溯性	血液学评估
结构化临床精神病学面谈	儿童和青少年精神病学诊所	N/A	基线和随访精神评估