胰腺腺泡细胞癌相关高凝状态所致急性肢体缺血和糖尿病足坏疽的保肢治疗

摘要

胰腺腺泡细胞癌相关的高凝状态，合并糖尿病性血管病变，导致了急性肢体缺血和坏疽。通过分阶段的多学科保肢治疗策略，实现了伤口愈合、功能保留，并确保了肿瘤治疗的连续性，凸显了整合性、序贯式管理的重要性。

摘要

恶性肿瘤相关的高凝状态可能导致动脉血栓事件和急性肢体缺血。当合并糖尿病性血管病变时，可迅速进展为坏疽和严重感染。

我们报告一例2型糖尿病患者，该患者出现急性肢体缺血及进行性糖尿病足坏疽。尽管此前已接受血管内治疗，但仍发展为严重感染，伴有坏死性软组织感染和骨髓炎。通过分阶段的保肢治疗策略，包括积极清创、切除感染骨组织、带蒂皮瓣重建、抗菌治疗、抗凝、代谢优化以及减压措施，最终实现了创面成功闭合和功能恢复。后续检查发现胰腺腺泡细胞癌，患者随后接受了针对肝转移灶的全身治疗和射频消融治疗。

本病例凸显了外周动脉疾病晚期、严重糖尿病足感染以及胰腺腺泡细胞癌（ACC）相关高凝状态之间的复杂相互作用。通过整合多学科策略，结合血管介入、积极的外科感染源控制、分期重建、抗菌治疗、抗凝治疗、代谢优化及肿瘤学管理，成功实现了保肢。尽管无法明确建立ACC相关高凝状态与急性肢体缺血之间的因果关系，但本病例表明，在高度复杂的患者中，只要在分期、多学科协作的治疗框架下进行协调处理，仍可实现持久的伤口愈合和功能性肢体保留。

引言

糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病患者致残和医疗负担的主要原因之一。系统性综述估计其全球患病率约为6.3%，终生风险在19%至34%之间，且愈合后复发率较高^1,2,3。从公共卫生角度来看，DFU常导致反复住院、长期伤口护理、高昂的医疗费用，以及活动能力下降、生活质量受损和死亡率升高。临床上，DFU不良结局通常由三个关键因素相互作用所致：感染未得到控制、组织灌注不足以及异常的机械负荷。此外，慢性炎症、血管生成受损、神经病变和代谢紊乱也共同导致糖尿病足病中伤口愈合延迟和溃疡持续存在⁴。

目前的指南和专家共识强调，糖尿病足的管理应同时关注以下三个领域。首先，必须仔细评估感染情况并及时进行感染源控制，包括在必要时尽早实施清创、引流以及切除感染的骨骼或坏死组织。其次，血管评估和外周动脉疾病（PAD）的管理至关重要，在适当情况下应考虑血运重建。第三，应实施基于证据的减压策略，并优化代谢和心血管危险因素，例如血糖控制、营养支持、戒烟、血脂管理以及抗血小板治疗^5,6,7。对于中重度感染、坏疽或深部组织受累的患者，指南一致指出，抗菌治疗不能替代外科感染源控制；延迟清创和感染组织切除会显著增加截肢风险⁵。溃疡愈合后的长期管理同样重要。由于复发率较高，伤口闭合并不意味着风险已解除。有效的减压措施、合适的鞋具或矫形支持，以及维持正常的步态力学和踝关节背屈活动能力，对于将短期伤口愈合转化为持久的功能性结局至关重要⁷。

恶性肿瘤相关的高凝状态，通常称为Trousseau综合征谱系，可能表现为反复发生的血栓事件。除了静脉血栓栓塞外，也可能出现急性动脉血栓形成或栓塞，潜在导致急性肢体缺血^8,9。胰腺恶性肿瘤尤其与血栓风险升高相关。其潜在机制是多因素的，包括组织因子表达增加、炎症驱动的凝血级联激活、血小板异常活化以及黏蛋白-选择素通路内的相互作用^10,11。当肿瘤相关高凝状态与糖尿病性动脉粥样硬化性狭窄及微血管功能障碍并存时，患者可能发展为一种极具挑战性的临床情况：尽管进行了血运重建，仍持续存在缺血，并形成缺血与感染之间相互加剧的恶性循环，显著增加了保肢难度。

胰腺腺泡细胞癌（ACC）是一种罕见的胰腺恶性肿瘤。其诊断依赖于腺泡分化的免疫组织化学标志物，如胰蛋白酶和BCL-10，并且在临床和分子特征上与胰腺导管腺癌明显不同^12,13。对于合并严重伤口感染的患者，维持肿瘤治疗的连续性同样重要。如果开放性伤口管理期与全身抗肿瘤治疗重叠，治疗相关的骨髓抑制和营养不稳定可能增加感染复发的风险，并干扰既定的肿瘤治疗计划。因此，在可行的情况下，尽早实现伤口闭合和功能恢复在临床上至关重要，以确保后续癌症治疗的耐受性和连续性。此外，复杂感染与伤口管理领域的病例文献通过展示整合了适当标本采集、微生物学确认和外科感染源控制的标准化工作流程，提供了方法学上的参考价值¹⁴。在本报告中，我们报道一例由ACC相关高凝状态引发的急性肢体缺血合并糖尿病足坏疽的病例。我们进一步探讨了恶性肿瘤相关血栓在动脉事件中的潜在作用、保肢治疗与肿瘤治疗时机之间的协调，以及对反复溃疡和再缺血风险进行系统性管理的策略。

病例报告

一名68岁男性患者，患有2型糖尿病、高血压病史超过6年，以及严重的外周动脉疾病，因右足进行性坏疽伴严重感染和缺血性恶化而就诊。其既往病史包括下肢动脉闭塞性疾病，曾接受导管定向溶栓治疗及右胫动脉球囊血管成形术。患者否认吸烟及饮酒史。入院前一个月内，其右足伤口持续恶化，伴有疼痛、组织坏死和行走能力受损，并出现约5公斤的非意愿性体重下降。入院时检查显示右足明显发绀、皮肤温度降低，远端动脉搏动减弱或消失。随后出现进行性肿胀和渗出，坏疽逐渐形成并累及深层组织。

诊断、评估与方案

临床表现符合坏死性软组织感染，特征为剧烈疼痛和肿胀、皮肤变色、局部组织张力增高以及脓性分泌物。实验室检查提示明显的炎症活动，白细胞计数最高达约 17.98 × 10⁹/L，中性粒细胞约占 94%。高敏C反应蛋白（hsCRP）超过 200 mg/L，降钙素原约为 0.16 ng/mL。感染范围超出浅表糖尿病溃疡，合并前足坏疽、坏死性筋膜炎、跖骨骨髓炎及趾骨骨髓炎。从伤口渗出物中获得的微生物培养结果显示为Staphylococcus simulans。抗菌药物敏感性试验显示该菌对苯唑西林、万古霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星、克林霉素及甲氧苄啶-磺胺甲噁唑敏感，无耐甲氧西林证据。凝血功能检查提示高凝状态，D-二聚体水平为 1050 µg/L FEU，纤维蛋白原水平为 8.77 g/L。其他凝血指标显示活化部分凝血活酶时间（APTT）为 49.1 s，凝血酶时间（TT）为 20.1 s，国际标准化比值（INR）为 1.24（表 1）。下肢计算机断层血管成像（CTA）显示双侧下肢动脉存在广泛动脉粥样硬化病变，腹部主动脉、双侧髂总动脉及髂外动脉可见弥漫性钙化斑块。右侧股深动脉近段发现一软斑块，导致管腔严重狭窄，远端动脉节段亦存在多处中度狭窄病变。上述结果提示严重的外周动脉疾病，为急性肢体缺血的发生提供了重要的解剖学基础。此外，胰腺影像学检查发现胰头部占位性病变，怀疑恶性，随后经活检确诊为胰腺腺泡细胞癌（ACC）（图 1）。

计划采用一种综合性的多学科策略，结合血管介入、积极的外科感染源控制、分期重建、抗菌治疗、抗凝治疗、代谢优化以及肿瘤学管理。

方案

本研究遵循赫尔辛基宣言进行，并获得浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会的批准。已从患者处获得参与研究及发表临床数据和图像的书面知情同意书。所有临床操作，包括外科干预、标本处理和影像采集，均按照机构标准和国家临床实践指南执行。

1. 初始临床评估

1. 患者病史
   1. 获取全面的临床病史，重点关注症状的持续时间与进展过程，包括肢体疼痛、麻木、发绀及进行性组织坏死的急性发作情况。
   2. 记录相关合并症，如2型糖尿病、心血管危险因素、既往血管干预史（包括溶栓治疗和血管成形术）以及用药史。
   3. 特别关注高凝状态的危险因素，包括原因不明的血栓事件及可能与恶性肿瘤相关的特征。
2. 体格检查
   1. 对受累肢体进行详细体格检查，包括评估皮肤温度、颜色变化、毛细血管再充盈情况、发绀或坏疽的存在、组织张力、水肿、渗出以及深部感染的体征。
   2. 触诊远端动脉搏动，并评估感觉和运动功能。仔细评估提示坏死性软组织感染的临床表现，如疼痛程度与体征不符、病情进展迅速、皮肤变色及脓性分泌物等。
   3. 进行全身系统性检查，以评估脓毒症或器官功能障碍的体征。

2. 影像学检查

1. 下肢计算机断层扫描血管成像（CTA）
   1. 采用多探测器CT系统进行下肢CTA，以评估动脉通畅性，并识别狭窄或闭塞性病变。
   2. 患者取仰卧位，扫描范围从腹主动脉至远端足部动脉。
   3. 常规参数包括：120 kVp，200–300 mAs（采用自动曝光控制），准直宽度0.6–1.0 mm，螺距1.0–1.2，层厚1 mm。
   4. 经肘前静脉以3–4 mL/s的速度注射静脉对比剂（非离子型碘化造影剂，1.2–1.5 mL/kg），并通过团注追踪法进行动脉期图像采集。
   5. 图像在轴状面、冠状面和矢状面进行重建，以评估动脉狭窄程度、斑块形态及远端灌注情况。
2. 患肢局部成像
   1. 根据临床指征，获取受累足部的平片或CT图像，以评估骨组织受累情况，包括骨溶解、皮质破坏以及提示骨髓炎的关节受累。
   2. 成像范围包括前足和中足区域，适当调整体位以清晰显示软组织肿胀及是否存在气体形成。
3. 腹部成像用于恶性肿瘤筛查
   1. 进行腹部横断面成像（增强CT或MRI），以在不明原因高凝状态下排查潜在恶性肿瘤。
   2. 扫描覆盖胰腺及肝胆系统。对于增强CT，参数包括：120 kVp，250–300 mAs，在注射碘化对比剂（1.5 mL/kg）后70–80秒进行门静脉期图像采集。
   3. 如发现提示胰腺肿瘤的影像学表现，将进一步评估。

3. 实验室与诊断检测

1. 血液学与炎症标志物
   1. 采集外周血样本以评估全身性炎症及感染严重程度，包括白细胞（WBC）计数、分类计数、超敏C反应蛋白（hsCRP）和降钙素原。
   2. 对这些标志物进行连续监测，以评估疾病进展及对治疗的反应。
2. 凝血功能检查
   1. 获取全面的凝血功能检测指标，包括D-二聚体、纤维蛋白原、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和国际标准化比值（INR），以评估高凝状态并指导抗血栓治疗。
   2. 结合恶性肿瘤相关血栓风险背景，解读升高的D-二聚体和纤维蛋白原水平。
3. 微生物学评估
   1. 在无菌条件下采集术中组织标本和伤口渗出物，用于微生物培养。
   2. 标本置于无固定液的无菌容器中，并迅速送往微生物学实验室。进行需氧菌、厌氧菌以及真菌病原体的培养。
   3. 当怀疑骨髓炎时，优先采集骨组织标本进行培养及药敏试验。
4. 组织病理学检查
   1. 清创所得的软组织和骨组织标本用10%中性缓冲福尔马林固定，石蜡包埋，切片厚度为4 µm，并进行苏木精-伊红染色。
   2. 组织学评估重点包括坏死、炎症细胞浸润、血管改变以及骨髓炎的确认。
5. 肿瘤学诊断
   1. 在影像引导下对胰腺病变进行活检。免疫组织化学染色包括腺泡细胞分化标志物（胰蛋白酶、BCL-10）和神经内分泌标志物（嗜铬粒蛋白A、突触素），以及Ki-67增殖指数。
   2. 上述结果用于确诊胰腺腺泡细胞癌。

4. 诊断评估

1. 急性/亚急性肢体缺血
   1. 患者最初表现为远端肢体疼痛、麻木、发绀及皮肤温度降低，均提示存在肢体缺血。
   2. 在另一家医院接受血管内再通治疗后，临床改善有限，表明灌注障碍持续存在。
   3. 计算机断层血管成像（CTA）显示明显的动脉粥样硬化病变伴严重动脉狭窄，为缺血事件提供了解剖学基础。
   4. 结合临床表现及疾病进程，这些发现符合在结构性动脉疾病基础上发生的急性或亚急性缺血事件。
2. 严重糖尿病足感染（坏死性筋膜炎和骨髓炎）
   1. 观察到局部坏疽、深部软组织感染的临床体征以及术中所见，提示组织受累广泛。
   2. 诊断框架包括累及足趾及跖骨的坏死性筋膜炎和骨髓炎。这些发现表明单靠抗菌治疗不足以控制病情，需采取以感染源控制为核心的积极外科干预。
3. 胰腺腺泡细胞癌（ACC）
   1. 经活检证实胰腺占位为胰腺腺泡细胞癌（ACC）。
   2. 免疫组织化学分析显示腺泡分化标志物（胰蛋白酶和BCL-10）阳性，而神经内分泌标志物（嗜铬粒蛋白A和突触素）阴性。
   3. 增殖指数显著升高，Ki-67阳性率约为70%，支持高度增殖性ACC的诊断，并提示具有侵袭性的生物学行为。
4. 动脉血栓形成因素分析
   1. 本例中观察到明确的动脉狭窄，提示缺血事件不应单纯归因于恶性肿瘤相关的高凝状态。
      注：更全面的解释是，潜在的动脉狭窄为缺血提供了结构性解剖基础，而ACC相关的高凝状态可能作为触发或放大因素发挥作用。这种促血栓状态可能增加了血栓形成和复发的倾向，使缺血更难缓解，并加速了缺血、感染与组织坏死的病理级联过程。

5. 治疗干预

1. 总体管理策略
   1. 总体管理策略围绕四个关键原则制定：优先控制感染源、分阶段保肢重建、持续抗微生物和抗血栓治疗，以及通过生物力学减压实现代谢优化。
   2. 在确诊肿瘤学诊断后，进一步纳入多学科肿瘤学管理。
2. 外科管理
   1. 采用分阶段保肢手术策略（图2）。
   2. 第一阶段手术：
      1. 实施广泛清创术，以清除大面积坏死软组织、失活的肌腱及感染骨组织。
      2. 术中发现证实为坏死性筋膜炎合并跖骨和趾骨骨髓炎。切除受累的跖骨和趾骨节段，直至达到活性组织边缘。
      3. 彻底冲洗后，旋转带蒂筋膜瓣覆盖暴露的骨面，并使用额外的带蒂皮瓣重建足底软组织缺损。
      4. 在残留高风险区域应用载抗生素骨水泥，并放置多根引流管以控制术后感染。
   3. 第二阶段手术：
      1. 在感染得到控制且创面稳定后，进行第二阶段重建手术。
      2. 切除残留的慢性溃疡组织，必要时对足部和足趾关节行滑膜切除术，并通过额外的带蒂筋膜瓣重建以加强软组织覆盖。
      3. 优化引流管理和创面准备，以促进最终创面愈合和肢体功能保留。
3. 抗微生物治疗
   1. 抗微生物治疗遵循“先控制感染源，抗生素作为辅助治疗”的原则。在手术清创和引流基础上，启动广谱抗微生物治疗，并根据微生物学结果和药敏试验结果进行后续调整。
   2. 创面培养分离出Staphylococcus simulans，该菌对苯唑西林、万古霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星、克林霉素及甲氧苄啶–磺胺甲噁唑敏感（表2）。
   3. 在整个治疗过程中，通过连续监测炎症标志物、创面外观、引流液特征及临床反应，指导抗微生物治疗的优化。
4. 抗凝与灌注管理
   1. 鉴于存在缺血表现以及恶性肿瘤相关的血栓风险升高，在整个治疗过程中实施抗凝和抗血栓治疗。
   2. 低分子肝素（那屈肝素钙，4100 IU，皮下注射，每日一次）作为主要抗凝药物使用。
   3. 此外，处方口服沙格雷酯和贝前列素钠，以降低血栓风险并改善外周循环。
   4. 住院及随访期间定期监测凝血参数、D-二聚体水平、出血事件及远端肢体灌注情况。
   5. 特别注意预防可能损害皮瓣存活、延迟创面愈合或导致组织再次坏死的复发性缺血。
5. 代谢优化与康复
   1. 在整个治疗过程中维持严格的血糖控制，并纠正营养相关风险因素。
   2. 一旦创面进入稳定期，即引入基于证据的减压策略和步态训练，以减少残肢局部压力，预防胼胝形成、溃疡及再感染的循环发生。
   3. 同时强调在行走过程中维持踝关节背屈活动度及适当的生物力学对线。

6. 随访

1. 伤口愈合后，患者继续接受胰腺腺泡细胞癌（ACC）的全身治疗。在随访过程中发现肝转移灶，并根据疾病进展情况，采用超声引导下射频消融进行治疗，必要时重复进行该操作。
2. 患者在随访期间临床状况保持稳定。未观察到肢体感染复发、溃疡复发、伤口裂开、进行性组织坏死或缺血事件复发的证据。
3. 无需进一步的肢体相关外科干预。
4. 在患者继续接受后续肿瘤学治疗（包括全身治疗和肝转移灶射频消融）的同时，成功实现了肢体保留。
   注：这些结果强调了在面临肢体威胁性感染的患者中，尤其是需要接受强化癌症治疗的患者，实现早期伤口闭合和功能恢复的临床重要性。

结果

患者最终成功保留了肢体，无需进行大截肢手术（图3）。伤口逐渐稳定并实现了完全闭合。在最后一次重建手术后5个月的最新随访中，伤口已实现持久愈合，软组织覆盖稳定，皮肤屏障功能恢复（图3）。患者恢复了独立站立和行走能力，无需辅助器械。重要的是，在随访期间未出现感染复发、溃疡复发、进行性缺血、皮瓣失败或额外的肢体相关手术。值得注意的是，皮肤屏障和肢体功能的恢复是在启动更强化的肿瘤治疗及转移性疾病局部治疗之前完成的。这一治疗顺序为感染控制和功能恢复提供了稳定的平台，从而保障了后续癌症治疗的连续性和耐受性。这一良好的局部治疗结果使患者得以顺利过渡到全身性肿瘤治疗。

讨论

糖尿病足溃疡（DFU）在人群层面构成了重大且持续的负担。一项系统性综述估计其全球患病率约为6.3%¹。其他大规模综述表明，糖尿病患者一生中发生足部溃疡的风险可能高达19–34%，且溃疡愈合后复发十分常见，常导致感染、住院甚至截肢^2,3。这些观察结果强调，糖尿病足的管理并非一次性的清创或伤口闭合，而是长期慢性疾病管理的一部分。感染控制、组织灌注恢复、异常足底压力的纠正以及代谢风险的管理都需要同时进行。若该链条中的任一环节失败，患者便可能再次陷入溃疡复发、感染和住院的循环。目前的临床指南将这一综合管理策略归纳为三个实践领域：优先进行感染的早期评估并注重感染源控制；系统性地评估血管状况，并在必要时实施血运重建；采用循证依据的减压措施，同时结合持续的风险管理以促进伤口愈合^5,6,7。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
Adobe Illustrator	Adobe Inc. (San Jose, CA, USA)	Illustrator 2024	图像制备
需氧培养基	BD Diagnostics (Franklin Lakes, NJ, USA)	https://www.bd.com/en-in/products-and-solutions/solutions/capabilities/bd-bactec-blood-culture-media	细菌培养
厌氧培养基	BD Diagnostics (Franklin Lakes, NJ, USA)	https://www.bd.com/en-in/products-and-solutions/solutions/capabilities/bd-bactec-blood-culture-media	厌氧细菌培养
载抗生素骨水泥	Heraeus Medical (Wehrheim, Germany)	PALACOS R+G	临时局部抗生素递送
BCL-10 抗体	Abcam (Cambridge, UK)	ab33994	腺样囊性癌的免疫组织化学标志物；稀释比例依据制造商说明
贝前列素钠片	Toray Industries (Tokyo, Japan)	Dorner	改善外周循环
嗜铬粒蛋白 A 抗体	Dako (Glostrup, Denmark)	M0869	神经内分泌标志物；稀释比例依据制造商说明
福尔马林溶液（10%）	国药集团化学试剂有限公司（上海，中国）	N/A	组织固定
苏木精-伊红染色试剂盒	Solarbio (北京，中国)	G1120	组织病理学评估
Ki-67 抗体	Dako (Glostrup, Denmark)	M7240	增殖指数评估
利奈唑胺片	辉瑞（纽约，纽约州，美国）	Zyvox	抗菌治疗
磁共振成像系统	GE Healthcare (芝加哥，伊利诺伊州，美国)	Discovery Series	用于胰腺成像
多排探测器 CT 扫描仪	西门子医疗（Erlangen，德国）	Somatom Series	用于下肢 CTA
那屈肝素钙注射液	Aspen Pharma (都柏林，爱尔兰)	Fraxiparine	抗凝治疗
非离子型碘对比剂	拜耳医疗（Leverkusen，德国）	Ultravist 370	CTA 造影剂
带蒂筋膜瓣技术	N/A	N/A	外科重建技术
哌拉西林/他唑巴坦	辉瑞（纽约，纽约州，美国）	Zosyn	抗菌治疗
盐酸沙格雷酯片	三菱田边制药（大阪，日本）	N/A	抗血小板治疗
统计分析软件	IBM Corp. (Armonk, NY, USA)	SPSS Version 26.0	数据分析（如适用）
外科引流管	B. Braun (Melsungen, Germany)	https://catalogs.bbraun.com/en-01/c/PRODUCTS/b-braun-standard-product-catalog	术后引流
突触素抗体	Dako (Glostrup, Denmark)	M0776	神经内分泌标志物；稀释比例依据制造商说明
胰蛋白酶抗体	Abcam (Cambridge, UK)	ab200997	腺样囊性癌的免疫组织化学标志物；稀释比例依据制造商说明
VITEK 2 Compact 系统	bioMérieux (Marcy-l'Étoile, France)	https://www.biomerieux.com/corp/en/our-offer/clinical-products/vitek-2-compact.html	细菌鉴定与药敏试验