本项回顾性研究发现，免疫功能障碍和肺外并发症是儿童重症Mycoplasma pneumoniae肺炎预后不良的独立预测因素。血清IgA、IgG、IgM和C反应蛋白（CRP）具有探索性的预后价值，但仍需前瞻性研究验证其临床适用性。
本文内容
摘要
摘要
儿童重症Mycoplasma pneumoniae肺炎（MPP）与免疫失调及不良预后相关；然而，常规检测的免疫和炎症标志物的临床意义尚不明确。本项回顾性探索性研究评估了与不良预后相关的因素，以及免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）和C反应蛋白（CRP）各自的判别效能。研究共纳入2018年4月至2021年4月期间接受治疗的172例MPP患儿及40例健康对照者。比较了不同疾病严重程度和预后分组间的生物标志物水平，并进行个体受试者工作特征（ROC）曲线分析和探索性逻辑回归分析。重症患儿及预后不良患儿的血清IgA、IgG和IgM水平显著降低，而CRP水平显著升高，与相应对照组相比差异具有统计学意义（P < 0.05）。IgA、IgG、IgM和CRP的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.788、0.707、0.696和0.796。发热持续时间、病灶类型、免疫功能障碍、CRP升高以及肺外并发症在不同预后组间差异显著。探索性多变量分析显示，免疫功能障碍和肺外并发症是与不良预后独立相关的因素。上述结果支持进一步研究免疫和炎症生物标志物在儿童重症MPP风险分层中的应用价值；然而，仍需前瞻性研究验证其临床实用性，且当前结果不应被视为已验证的临床预测模型。
引言
重症肺炎仍是儿童发病的重要原因，由病原体感染、宿主免疫反应以及炎症级联反应之间复杂的相互作用所致1,2,3。Mycoplasma pneumoniae（MP）是儿童社区获得性肺炎的常见病因，M. pneumoniae 肺炎（MPP）在儿科肺炎病例中占相当大的比例4。尽管大多数儿童经适当治疗后可康复，但部分患儿会发展为重症或难治性疾病，表现为持续发热、进行性肺部病变、肺外并发症及其他不良结局5,6,7,8。因此，早期识别具有不良预后高风险的患儿具有重要的临床意义。
既往研究已探讨了与肺炎支原体肺炎（MPP）严重程度及预后相关的炎症生物标志物、影像学表现和临床特征；然而，已报道的免疫指标的预测价值尚不一致9。本研究并未构建临床预测模型，而是对健康对照组、轻中度MPP患儿、重度MPP患儿以及不同预后组之间常规检测的免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）和C反应蛋白（CRP）水平进行了分层比较。此外，还对重度MPP患儿中与不良预后相关的因素进行了探索性分析。研究的主要目的是明确这些常规检测的生物标志物和临床特征是否与不良预后相关。研究假设认为，较低的免疫球蛋白水平、较高的CRP水平、免疫功能紊乱以及肺外并发症与不良结局相关。
方案
本项回顾性研究遵循机构要求和《赫尔辛基宣言》，并已获得东南大学医学院附属南京同仁医院伦理委员会批准（批件号：2024-03-039-K001）。由于本研究为回顾性设计且使用匿名化数据，故免除个体知情同意要求。
临床数据
纳入2018年4月至2021年4月期间收治的172例MPP患儿作为病例组，另设40例健康儿童作为对照组。病例组包括103例男孩和69例女孩，平均年龄为7.15 ± 2.97岁；对照组包括24例男孩和16例女孩，平均年龄为7.02 ± 2.31岁。两组在基线年龄和性别构成上差异无统计学意义（P > 0.05）。根据文献所述标准10，若患儿出现以下至少两项表现，则被归类为重症MPP：明显呼吸困难、心率>120次/分钟、发热持续>10天、多肺叶受累或大面积肺部浸润。其余病例归类为轻中度MPP。
纳入标准
所有肺炎支原体肺炎（MPP）患儿均符合MPP的临床诊断标准11。诊断依据包括肺炎支原体抗体滴度＞1:160、肺炎支原体DNA检测阳性，或急性期与恢复期血清中肺炎支原体特异性IgG抗体滴度呈4倍或以上升高。临床表现包括咳嗽、呼吸急促、心动过速、发绀或呼吸困难，胸部影像学显示单侧或双侧肺部病变。纳入对象年龄范围为8个月至10岁。
如果儿童确诊为病毒性、细菌性或真菌性肺炎；主要器官（包括心脏、脑、肝或肾）严重功能障碍；患有其他肺部疾病；恶性肿瘤；先天性免疫功能障碍；或缺乏进行必要分析所需的足够临床信息，则被排除在外。
对照组儿童年龄为8个月至10岁，健康状况良好，体格检查结果正常。对照组仅用于生物标志物比较，不参与预后或回归分析。
数据采集
通过医院信息系统回顾了患者的年龄、性别、发热持续时间、病变类型及部位、免疫功能状态、C反应蛋白（CRP）水平、肺外并发症、治疗信息及随访结局。免疫功能障碍的判定依据为结局评估前同期病历中免疫球蛋白水平低于本院实验室基于年龄设定的参考区间。数据最初由Boling Han提取，并由Rui Wang对照原始病历进行核对。所有分歧均通过两位研究者讨论解决。分析前已确认数据的完整性。完整的变量定义、编码规则及去标识化的队列数据集详见补充文件1。
免疫功能指标和炎症标志物的测定
在入组后24小时内，采集每位参与者的4 mL空腹静脉血。样本在4°C条件下以1,500 × g离心10分钟，所得血清按照机构实验室规程保存至检测。血清IgA、IgG和IgM浓度采用免疫比浊法测定，CRP采用酶联免疫吸附试验测定。具体而言，血清样本在分析前于–80 °C保存不超过3个月，并避免反复冻融。
治疗方案
治疗方案根据临床严重程度及适用的机构诊疗规范进行个体化制定。常规管理措施包括抗感染治疗和对症支持治疗，如氧疗、雾化吸入、液体补充及水电解质平衡维持、退热治疗，以及其他根据临床需要采取的对症处理措施。重症肺炎支原体肺炎患儿接受阿奇霉素治疗，当临床需要时，加用甲泼尼龙作为辅助性抗炎治疗。尽管所有患者均依据相同的机构诊疗原则进行管理，但具体的支持治疗措施是个体化的，而非严格标准化。由于本研究为回顾性设计，所有研究对象的治疗起始时间及具体治疗方案的详细信息并不完全可获取。
预后随访
重症MPP患儿通过门诊随访和电话联系每月随访，直至2022年4月。当体温恢复正常、呼吸道症状改善、肺部病变被吸收或消散时，预后被归类为良好。预后不良定义为复合结局，包括持续发热、咳嗽或呼吸困难加重、影像学无改善或影像学恶化、转院至其他医院或死亡12。这些组成部分可能存在重叠，未作为互斥结局进行分析。所有114例重症MPP患儿均完成了随访，无一例失访。
统计学分析
采用 IBM SPSS Statistics 22.0 版本进行数据分析。连续变量以均值 ± 标准差表示。两组之间的比较采用独立样本 t 检验，多于两组之间的比较采用单因素方差分析。分类变量以例数（百分比）表示，并采用卡方检验进行比较。采用受试者工作特征曲线（ROC 曲线）分别评估 IgA、IgG、IgM 和 CRP，报告曲线下面积（AUC）、95% 置信区间、临界值、敏感性和特异性。这四种生物标志物未被组合成多变量预测模型。在单变量分析中与预后相关的变量被纳入探索性逐步二元逻辑回归分析。回归结果以 beta 系数、标准误、Wald 统计量、比值比（OR）、95% 置信区间和 P 值表示。由于预后不良事件数量有限，该回归分析被解释为探索性关联分析，而非经过验证的预测模型。双侧 P < 0.05 被认为具有统计学显著性。连续变量的正态性通过 Shapiro-Wilk 检验进行评估，方差齐性通过 Levene 检验进行评估。分析所包含变量无缺失值，因此未进行缺失值填补，采用完整病例分析。
结果
各组间免疫与炎症标志物的比较
重症组的IgA、IgG和IgM水平低于轻中度组，而轻中度组的这些指标又低于对照组。CRP则呈现相反的趋势。两两比较的差异具有统计学意义（P < 0.05；表1）。
不同预后组间免疫与炎症标志物的比较
在重症MPP患儿中，预后不良组的IgA、IgG和IgM水平低于预后良好组，且C反应蛋白（CRP）水平高于预后良好组（均 P ＜ 0.05；表2）。
单个免疫和炎症标志物的鉴别能力
IgA、IgG、IgM 和 CRP 的 AUC 分别为 0.788（95% CI，0.659–0.885）、0.707（95% CI，0.571–0.820）、0.696（95% CI，0.560–0.811）和 0.796（95% CI，0.668–0.891）。相应的临界值分别为 1.10 g/L、8.35 g/L、1.21 g/L 和 51.05 mg/L。敏感性和特异性数据如下所示 表3这些单独的ROC分析为探索性分析。相应的ROC曲线如下所示 图1.
与预后相关的因素的单变量分析
发热持续时间、病变类型、免疫功能障碍、C反应蛋白 >51.05 mg/L 以及肺外并发症在预后良好组与预后不良组之间差异均有统计学意义（均 P < 0.05）。年龄、性别和病变部位在两组间差异无统计学意义（均 P > 0.05；表4）。
预后因素的多变量逻辑回归分析
将预后不良作为因变量。将发热持续时间、病灶类型、免疫功能障碍、C反应蛋白（CRP）>51.05 mg/L以及肺外并发症作为候选自变量。病灶类型编码为：大片状阴影记为1，斑片状或絮状阴影记为0；免疫功能障碍和肺外并发症存在时记为1，不存在时记为0；CRP >51.05 mg/L记为1，≤51.05 mg/L记为0。在探索性多变量分析中，免疫功能障碍（OR，2.061；95% CI，1.518–2.798；P < 0.001）和肺外并发症（OR，1.732；95% CI，1.374–2.182；P < 0.001）仍与预后不良独立相关（表5）。
数据可用性：
本研究的去标识化原始数据已在 Figshare 公开提供，网址为 https://doi.org/10.6084/m9.figshare.33155195。
图1：用于预测重症儿童预后不良的单个生物标志物的受试者工作特征（ROC）曲线 肺炎支原体 肺炎 分别针对血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）和C反应蛋白（CRP）绘制ROC曲线。纵轴表示敏感性，横轴表示1－特异性。对角线表示参考线（AUC = 0.5）。图中显示了曲线下面积（AUC）及其95%置信区间。ROC分析作为探索性评估，用于评价各生物标志物的区分能力。 请点击此处查看此图的放大版本。
| 分组 | 病例数 | IgA (g/L) | IgG (g/L) | IgM (g/L) | CRP (mg/L) |
| 重症组 | 114 | 0.95 ± 0.31 b | 8.45 ± 1.06 b | 1.24 ± 0.55 b | 49.92 ± 6.25 b |
| 轻中度组 | 58 | 1.28 ± 0.40 a | 8.97 ± 1.23 a | 1.53 ± 0.63 a | 30.37 ± 6.10 a |
| 对照组 | 40 | 2.63 ± 0.36 ab | 10.82 ± 1.38 ab | 2.41 ± 0.69 ab | 9.80 ± 4.49 ab |
| F | 350.852 | 60.599 | 56.208 | 730.412 | |
| P | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 |
表1：重症患者血清免疫球蛋白和C反应蛋白水平比较 肺炎支原体 肺炎（MPP）、轻度至中度MPP及健康对照组 以均值表示 ± 标准差（SD）。组间比较采用单因素方差分析。P < 0.05 与重度 MPP 组相比；bP < 0.05 对比轻度至中度 MPP 组。
| 组别 | 病例数 | IgA (g/L) | IgG (g/L) | IgM (g/L) | CRP (mg/L) |
| 预后良好组 | 75 | 1.12 ± 0.36 | 8.76 ± 1.12 | 1.35 ± 0.62 | 41.89 ± 5.20 |
| 预后不良组 | 39 | 0.63 ± 0.22 | 7.85 ± 0.94 | 1.03 ± 0.42 | 65.36 ± 8.27 |
| t | 7.77 | 4.339 | 2.893 | 18.551 | |
| P | < 0.001 | < 0.001 | 0.005 | < 0.001 |
表2：重症患儿中预后良好与预后不良儿童血清免疫球蛋白和C反应蛋白水平的比较 肺炎支原体 肺炎 以均值表示 ± SD。采用独立样本t检验进行比较。
| 指标 | 临界值 | AUC | 敏感性 | 特异性 | 95 % CI | P |
| IgA (g/L) | 1.10 | 0.788 | 59.5 | 95 | 0.659–0.885 | < 0.001 |
| IgG (g/L) | 8.35 | 0.707 | 70.2 | 70 | 0.571–0.820 | 0.001 |
| IgM (g/L) | 1.21 | 0.696 | 59.5 | 75 | 0.560–0.811 | 0.006 |
| CRP (mg/L) | 51.05 | 0.796 | 75.7 | 80 | 0.668–0.891 | < 0.001 |
| 联合检测 | 0.920 | 91.8 | 80 | 0.817–0.975 | < 0.001 |
表3：针对重症儿童预后不良预测的单个生物标志物的受试者工作特征（ROC）分析 肺炎支原体 肺炎 该表格总结了IgA、IgG、IgM和CRP的最佳截断值、曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性、95%置信区间（CI）以及P值。
| 临床信息 | 预后良好 (n = 75) | 预后不良 (n = 39) | χ 2 / t | P | |
| 性别 | 男性 | 42 (56.00) | 24 (61.54) | 0.323 | 0.570 |
| 女性 | 33 (44.00) | 15 (38.46) | |||
| 年龄 | 7.34 ± 2.36 | 6.96 ± 2.82 | 0.762 | 0.448 | |
| 发热持续时间 (d) | 4.63 ± 1.22 | 7.85 ± 2.34 | 9.676 | < 0.001 | |
| 病灶类型 | 斑点状、絮状阴影 | 52 (69.33) | 10 (25.64) | 19.745 | < 0.001 |
| 大片状阴影 | 23 (30.67) | 29 (74.36) | |||
| 病灶部位 | 左上叶 | 14 (18.67) | 8 (20.51) | 1.056 | 0.788 |
| 左下叶 | 23 (30.67) | 14 (35.90) | |||
| 右上叶 | 16 (21.33) | 9 (23.08) | |||
| 右下叶 | 22 (29.33) | 8 (20.51) | |||
| 免疫功能障碍 | 有 | 15 (20.00) | 32 (82.05) | 40.772 | < 0.001 |
| 无 | 60 (80.00) | 7 (17.95) | |||
| CRP | > 51.05 mg /L | 14 (18.67) | 26 (66.67) | 25.955 | < 0.001 |
| < 51.05 mg /L | 61 (81.33) | 13 (33.33) | |||
| 肺外并发症 | 有 | 12 (16.00) | 28 (71.79) | 35.069 | < 0.001 |
| 无 | 63 (84.00) | 11 (28.21) | |||
表4：儿童重症患者临床特征与预后的单因素分析 肺炎支原体 肺炎 连续变量以均值表示 ± SD，分类变量以 n（%）表示。组间比较采用独立样本 t 检验或卡方检验。χ2）检验，视情况而定。
| 风险因素 | β 值 | 标准误值 | Wald χ2 | 95 % CI | OR | P |
| 免疫功能障碍 | 0.723 | 0.156 | 21.48 | 1.518–2.798 | 2.061 | < 0.001 |
| 肺外并发症 | 0.549 | 0.118 | 21.646 | 1.374–2.182 | 1.732 | < 0.001 |
表5：儿童重症患者预后不良相关因素的探索性多变量逻辑回归分析 肺炎支原体 肺炎 回归结果以回归系数（β）、标准误（SE）、Wald χ2 统计学，比值比（ORs），95%置信区间（CIs），以及 P 数值。在探索性多变量分析中，免疫功能障碍和肺外并发症仍独立地与不良预后相关。
补充文件 1： 队列数据集与变量字典。 本补充文件包含去标识化的研究数据集（Cohort_Data）及配套的变量字典，其中涵盖分析中使用的所有研究变量的定义、编码规则、数据类型和可用性。请点击此处下载该文件。
讨论
本项回顾性研究探讨了与重症肺炎支原体肺炎儿童预后不良相关的常规可获取的免疫和炎症标志物以及临床因素。本研究的主要贡献并非提供一种新的经过验证的预测工具，而是对不同严重程度和预后分组中IgA、IgG、IgM和CRP进行了分层描述，并对与不良结局相关的临床因素进行了探索性评估。这一研究定位至关重要，因为类似的生物标志物此前已有研究，而其临床应用价值仍有赖于前瞻性验证13,14,15。
IgA、IgG 和 IgM 水平随疾病严重程度加重而降低，而 CRP 则升高；在不良预后组与良好预后组比较时也观察到相同模式。这些发现与已有证据一致，即 MPP 的严重程度与宿主免疫反应和全身性炎症均相关16。CRP 反映急性炎症反应，在儿童肺炎中已被证实与疾病负担相关17,18,19。然而，CRP 及其他炎症标志物不具有病原特异性，可能难以区分临床表现相似的感染。因此，本研究中的个体 ROC 结果应被解读为在该队列内部的探索性区分，而非诊断特异性或直接临床应用的证据。
各AUC值介于0.696至0.796之间，提示区分度为中等偏低至中等。在不同预后组之间，发热持续时间、皮损类型、免疫功能障碍、C反应蛋白（CRP）升高以及肺外并发症存在差异；而在探索性多变量分析中，免疫功能障碍和肺外并发症仍与不良预后相关。既往研究同样发现持续发热、广泛的影像学异常以及肺外受累与难治性或重症MPP相关20,21,22。CRP在单变量分析中具有显著性，但在多变量分析中未被保留。这一差异可能反映了CRP与其他疾病严重程度指标之间的相关性、统计效能有限、在51.05 mg/L处进行二分类化处理，或队列特异性的变异。其他研究曾报道CRP为独立影响因素，但也强调其预后作用仍不明确23。
本研究存在若干局限性。研究为回顾性设计，且在单一中心开展，预后不良事件的数量有限，探索性回归模型未进行内部或外部验证。治疗时机、大环内酯类耐药性、糖皮质激素使用时机、入院前病程持续时间、合并感染以及基线合并症等数据并非全部可及，因此无法作为协变量纳入分析，仍存在残余混杂的可能。复合的预后不良结局包含异质性且可能相互重叠的组分，且不同受试者的随访时间可能存在差异。因此，研究结果仅能建立关联性，而非因果关系，不应作为独立的临床决策依据。
综上所述，在该队列中，较低的免疫球蛋白水平、较高的C反应蛋白（CRP）、免疫功能障碍以及肺外并发症与不良预后相关。这些发现属于探索性结果，需在采用标准化结局指标开展的更大规模前瞻性多中心研究验证之前，不应将其应用于临床实践。
披露
作者声明，他们与本研究无任何竞争利益。不存在任何财务或非财务冲突，包括受雇关系、咨询、股票所有权、酬金或有偿专家证词。
致谢
不适用。本研究未获得任何特定资助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 临床化学/免疫比浊分析仪 | Siemens Healthineers | BN II | 用于IgA、IgG和IgM检测的仪器 |
| C反应蛋白ELISA试剂盒 | Thermo Fisher Scientific / Invitrogen | BMS288INST | 血清CRP的常规临床实验室检测 |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Version 22.0 | 统计分析 |
| IgA免疫比浊测定试剂/试剂 | Siemens Healthineers | NA | 血清IgA的常规临床实验室检测 |
| IgG免疫比浊测定试剂/试剂 | Siemens Healthineers | NA | 血清IgG的常规临床实验室检测 |
| IgM免疫比浊测定试剂/试剂 | Siemens Healthineers | NA | 血清IgM的常规临床实验室检测 |
| 酶标仪 | Thermo Fisher Scientific | Multiskan FC | 用于ELISA检测的仪器 |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Version 2024 | 数据整理与表格制作 |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Version 2024 | 论文撰写 |
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