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研究文章

基于牙周参数的脑小血管病负荷探索性列线图的开发与内部验证

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DOI：

10.3791/71563

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2026年8月21日

 , 
1Department of Stomatology, Changzhou No.2 People's Hospital

本文内容

摘要

本方案描述了一种探索性列线图的开发及内部验证过程，该列线图整合了牙周参数与传统危险因素，用于估算脑小血管病负担，实现个体化的风险分层。

摘要

脑小血管病（CSVD）是卒中和认知功能下降的主要原因，但牙周病对整体CSVD负担的贡献尚不明确。本研究旨在开发并进行内部验证一种探索性临床列线图，纳入牙周参数以评估较高的CSVD负担。共234名个体接受了磁共振成像（MRI）以评估总体CSVD负担（评分0–4）。记录牙周炎严重程度和保留牙齿数量。通过最小绝对收缩与选择算子（LASSO）回归筛选出最优预测因子，并将其纳入多变量逻辑回归模型以构建列线图，随后对该列线图的区分度、校准度及临床效用进行评估。限制性立方样条分析显示牙齿缺失与高CSVD负担之间存在线性剂量-反应关系（非线性检验P值 = 0.332）。多变量分析确定高龄和高血压为独立预后因素；然而，在校正后，重度牙周炎（P = 0.580）和重度牙齿缺失（P = 0.112）的关联减弱，且不再独立地与高CSVD负担相关。该列线图表现出中等程度的区分能力（曲线下面积 = 0.675）以及良好的自助法验证校准度（平均绝对误差 = 0.038）。决策曲线分析提示在选定的风险阈值范围内具有潜在临床效用，但由于缺乏外部验证，解释仍属探索性质。尽管重度牙周炎和牙齿缺失在单变量分析中与高CSVD负担相关，但在多变量校正后并非独立预测因子。这一探索性列线图为个体化风险分层提供了初步可视化框架，但在临床应用前仍需进一步的外部验证。

引言

脑小血管病（CSVD）是一种慢性且隐匿性的脑微血管疾病，被广泛认为是老年人群中卒中、认知功能下降和运动障碍的主要血管性病因1。传统上，CSVD 的各个磁共振成像（MRI）标志物，包括白质高信号（WMH）、腔隙性梗死、脑微出血（CMBs）和扩大的血管周围间隙（EPVS），均被独立评估。然而，这些神经影像学表型常共同存在，并由共同的病理机制驱动，尤其是内皮功能障碍和微血管渗漏2。因此，近期的共识声明推荐采用总CSVD负荷评分系统3。这一整合性指标相较于单一影像标志物，能更全面地反映脑微血管损伤的累积影响，并为整体神经系统功能恶化提供更优的预测指标4。

脑小血管病（CSVD）的病因尚未完全明确；然而，慢性低度全身性炎症 increasingly 被认为是导致脑血管内皮损伤和血脑屏障破坏的关键因素5。在此背景下，牙周炎——一种由菌群失调的生物膜引发、影响牙齿支持组织的高发性炎症性疾病——在“口腔-脑轴”的框架下，已被视为神经血管疾病中一种潜在可干预的危险因素6。重度牙周炎不仅会导致牙槽骨进行性破坏并最终引发牙齿脱落，还可作为牙周致病菌和促炎性细胞因子的持续储存库7。这些炎症介质可进入全身循环，从而促进血管重塑和动脉粥样硬化形成8。

近期的流行病学研究已表明，重度牙周炎与缺血性卒中风险增加之间存在关联9。然而，关于其与脑小血管病（CSVD）累积负担之间关系的证据仍有限且零散。此外，牙齿缺失作为牙周病最终的临床后果，已被证实与认知功能下降及心血管死亡率相关10。但牙齿缺失与脑血管损伤之间的剂量-反应关系仍不明确。具体而言，尚不清楚在剩余牙齿数量达到某一临界阈值后，CSVD 风险是否随之增加，或该风险是否遵循连续线性的剂量-反应模式。

尽管牙周破坏与脑微血管损伤之间的关联在生物学上是合理的，但介导这一关联的全身免疫炎症机制仍需进一步阐明。传统的炎症生物标志物，包括单独的白细胞亚群计数和高敏C反应蛋白，可能无法充分反映临床环境中宿主免疫炎症反应的复杂性。全身免疫炎症指数（Systemic Immune-Inflammation Index, SII）是近年来出现的一种综合性炎症生物标志物11，其通过外周血血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数计算得出。SII反映了全身炎症活性与免疫状态之间的平衡。升高的SII水平在多种脑血管疾病中已显示出预后价值，可用于预测急性脑卒中严重程度和不良功能结局，同时也与总体脑小血管病负荷、认知功能障碍以及牙周炎的分级诊断相关12,13。由于牙周炎可引发慢性全身性炎症，联合评估SII与牙周参数可能有助于更好地识别隐匿性脑微血管损伤的高危个体。

尽管口腔-脑轴的研究日益受到关注，但现有文献仍存在若干方法学上的局限性。大多数研究仅聚焦于单个脑小血管病（CSVD）影像学标志物或单一的口腔健康参数，未能将牙周炎严重程度、其最终临床结局（牙齿缺失）以及全身免疫炎症反应整合到统一的评估体系中。更重要的是，临床实践需要实用的风险评估工具，然而目前仍缺乏基于口腔与全身炎症特征联合分析、用于识别CSVD高风险患者的可视化工具，例如列线图（nomograms）。现有的CSVD风险评估方法主要依赖于个别生物标志物或传统的 demographics 因素，可能无法充分反映全身性炎症与口腔健康之间的多因素相互作用。此外，构建可靠的预测模型需要稳健的变量筛选方法。传统方法（如逐步回归）在应用于高维临床数据集时可能不稳定，并易受相关预测变量的影响。最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归通过系数惩罚机制减少过拟合，能够识别出对模型构建最具信息量的预测因子，从而应对上述挑战14。

鉴于上述知识空白，本研究设计了一项回顾性横断面研究，旨在实现两个主要目标。首先，我们拟通过限制性立方样条（RCS）分析，刻画残余牙数量与高负荷脑小血管病（CSVD）之间的剂量-反应关系，以评估潜在的非线性阈值效应及线性趋势。其次，我们尝试基于LASSO方法进行变量筛选，构建一个探索性临床列线图，并评估牙周参数在传统危险因素基础上对风险重新分类的增量贡献。我们假设，将牙周状况、牙齿缺失和全身免疫炎症指数（SII）整合到一个多维模型中，可为估算累积性脑小血管病负荷提供一种探索性可视化框架，并提升个体化风险分层的准确性。在临床实践中，所提出的列线图旨在作为一种快速、无创的辅助工具，帮助神经科医生识别可能从早期脑血管评估或多学科牙科评估中获益的患者。然而，由于该模型具有探索性质，判别能力有限，且缺乏外部验证，因此不应将其视为基于磁共振成像（MRI）诊断的替代手段。此外，在存在活动性急性感染、严重自身免疫性疾病或近期创伤的患者中，其应用可能受限，因为这些情况可能显著影响全身性炎症生物标志物，进而干扰风险评估的准确性。

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方案

本项回顾性横断面关联研究连续纳入了2022年1月至2024年12月期间因头晕、头痛、脑卒中筛查或认知功能评估而入住常州市第二人民医院神经内科的患者。由于本研究为回顾性、非干预性研究，且使用完全匿名化数据，因此免除了知情同意要求。本研究已获常州市第二人民医院临床医学技术伦理委员会批准（伦理审查批件号：[2023] YLJSA069），并按照机构指南开展。

研究设计与患者人群

最初共评估了850名患者。排除标准严格定义如下：（1）缺乏完整的颅脑MRI序列（特别是缺少易感性加权成像[SWI]，导致无法准确评估微出血）；（2）缺乏详细的牙周探诊记录或全口牙齿计数数据；（3）血常规数据不完整，无法计算全身免疫炎症指数（SII）；（4）有大面积脑卒中、脑肿瘤、创伤性脑损伤或中枢神经系统感染病史；（5）在过去一个月内存在活动性急性感染、严重自身免疫性疾病或恶性肿瘤，以尽量减少对全身炎症标志物的混杂影响。为确保数据完整性，采用完整病例分析方法，即缺失任何核心临床或影像学参数的个体均被排除。经筛选后，共有234名符合条件的参与者被纳入分析。该样本包含129例高负担事件，满足每变量事件数（EPV）>10的经验法则，适用于稳定的多变量建模。

牙周状况与炎症的评估

两名经过校准的牙周病专家使用标准化的牙周探针进行所有临床口腔评估。

研究开始前，两名检查员均接受了标准化培训，且检查者之间的可靠性极佳（Cohen’s κ = 0.82）。每个牙齿在六个位点测量探诊袋深度（PPD）和临床附着水平（CAL）。根据Tonetti等人15提出的2018年分类框架，牙周病被分为轻度/无、中度或重度。具体分类如下：（1）轻度/无牙周炎（包括牙周健康和I期牙周炎），定义为最大附着丧失位点的邻面临床附着水平（CAL）≤2 mm，探诊袋深度（PPD）≤4 mm，且无牙周炎相关的牙齿缺失；（2）中度牙周炎（II期牙周炎），定义为邻面CAL为3–4 mm，最大PPD ≤5 mm，且因牙周炎导致的牙齿缺失不超过四颗；（3）重度牙周炎（III/IV期牙周炎），定义为邻面CAL ≥5 mm，PPD ≥6 mm，和/或因牙周破坏导致四颗及以上牙齿缺失15。

每位参与者的留存牙数量也被记录。由于维持至少20颗功能牙是公认的保留基本口腔功能和实现成功口腔老化的临床标准16,17,18，原始牙齿数量被转换为二分类变量：重度牙齿丧失（<20颗牙）与非重度牙齿丧失（≥20颗牙）。

关于全身性炎症，系统性免疫炎症指数（SII）基于入院时采集的空腹血样得出。静脉血样采集至含EDTA的试管中，按照医院临床检验实验室的标准操作流程进行处理，随后使用全自动血液分析仪检测中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数。该指数的计算公式如下：

SII 公式：血小板计数 × 中性粒细胞计数 / 淋巴细胞计数；免疫反应方程。

为校正 SII 值分布的高度偏斜性，在纳入统计分析前对其进行了自然对数转换（Log_SII）。

MRI 采集与总体脑小血管病负担

所有受试者均使用配备标准头部线圈的3.0 T MRI扫描仪进行标准化颅脑MRI检查。成像方案包括层厚为5 mm的T1加权、T2加权、液体衰减反转恢复（FLAIR）和磁敏感加权成像（SWI）序列。标准成像参数设置如下：T1加权成像（重复时间[TR] = 2,000 ms，回波时间[TE] = 9 ms，视野[FOV] = 230 × 230 mm2，矩阵大小 = 256 × 256）；T2加权成像（TR = 4,500 ms，TE = 85 ms，FOV = 230 × 230 mm2，矩阵大小 = 256 × 256）；液体衰减反转恢复（FLAIR）成像（TR = 8,500 ms，TE = 120 ms，反转时间[TI] = 2,400 ms，FOV = 230 × 230 mm2，矩阵大小 = 256 × 256）；以及磁敏感加权成像（SWI）（TR = 28 ms，TE = 20 ms，翻转角 = 15°，FOV = 230 × 230 mm2，矩阵大小 = 256 × 256）。所有序列的层厚均为5 mm，层间距为1.0 mm。具体扫描仪型号列于材料表中。脑小血管病（CSVD）的影像学标志由两名对受试者临床资料设盲的神经影像科医师独立评估。总体CSVD负荷评分的评估者间信度较高（Cohen’s κ = 0.85）。任何分歧均由第三位高级医师共同协商达成一致解决。

根据既往确立的国际共识1,3，通过评估四种神经影像学特征，将脑小血管病（CSVD）的累积负担量化为0至4分。以下每项MRI发现各计1分：（1）至少存在一个腔隙性梗死灶；（2）一个或多个脑微出血（CMBs）；（3）基底节区中至重度扩大的血管周围间隙（EPVS）（分级≥2）；（4）严重的脑白质高信号（WMH），定义为深部白质Fazekas评分≥2或脑室旁区域Fazekas评分3。诊断标准严格遵循《神经影像血管改变报告标准》（STRIVE-1）国际共识1。脑白质高信号（WMH）采用Fazekas量表进行分级19，基底节区扩大的血管周围间隙（EPVS）则采用Potter等人提出的经验证的4分视觉评分量表进行评估20。在构建风险评估模型时，将CSVD总负担评分≥2的患者归类为高CSVD负担，因为该阈值始终与认知功能加速下降及死亡风险增加相关21,22,23。

协变量数据收集

从机构的电子健康记录中提取了患者的 demographics 特征和临床病史。收集的变量包括年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟状况和饮酒情况。此外，还记录了每位参与者的 cardiometabolic 和血管共病情况，包括血脂异常、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病（CAD）、心肌梗死（MI）病史以及既往缺血性卒中史。

所有合并症均通过查阅住院病历中记录的医师诊断、用药史以及常规入院实验室和影像学检查结果，并依据既定的临床指南予以确认。高血压定义为收缩压≥140 mmHg、舒张压≥90 mmHg，或正在接受抗高血压治疗。糖尿病定义为空腹血浆葡萄糖浓度≥7.0 mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%，或正在使用降糖药物。血脂异常定义为存在空腹血清脂质异常或正在接受降脂治疗。冠状动脉疾病（CAD）、心肌梗死（MI）病史以及既往缺血性脑卒中均通过电子健康记录系统中记载的临床病史及既往神经血管或心脏影像学报告予以确认。

统计分析与模型构建

在进行统计分析之前，使用Shapiro-Wilk检验评估连续变量的正态性。分类变量的描述性统计结果以例数（百分比）表示，并根据情况采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验进行比较。符合正态分布的连续变量以均值±标准差表示，并采用Student t检验进行组间比较；非正态分布的连续变量则以中位数（四分位间距）表示，并采用Mann-Whitney U检验进行比较。为探讨保留牙数量与高负荷脑小血管病（CSVD）风险之间可能存在的非线性剂量-反应关系，构建了一个限制性立方样条（RCS）模型，调整了年龄、高血压和Log_SII等因素，该模型在牙齿数量分布的第5、35、65和95百分位数处设置四个节点。通过方差分析（ANOVA）对非线性关系进行正式检验，以确定阈值效应或连续线性趋势哪种更能解释所观察到的关联。

在存在相关预测变量的情况下进行变量选择时，将所有基线变量纳入LASSO回归模型。通过10折交叉验证确定最优调参参数（λ），并根据最小二项偏差准则（λmin）进行选择。保留具有非零系数的变量用于后续分析。随后将所选变量纳入多变量逻辑回归模型，以估计其与高脑小血管病（CSVD）负荷关联的优势比（OR）及95%置信区间（CI）。最终的多变量模型进一步用于构建探索性临床列线图，以实现个体化风险预测。

为了评估牙周参数的增量价值，将一个基线模型（包含年龄、高血压和Log_SII）与一个纳入牙周炎分级和牙齿数量的扩展模型进行比较。采用多种互补指标评估模型性能。通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型的区分能力，并使用DeLong检验比较模型间的差异。24在由最大约登指数确定的最佳截断值处，还计算了灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。采用连续净重新分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI）来量化扩展模型提供的额外风险重新分类程度。25校准通过使用 rms 软件包生成的 1,000 次自助重采样校准图进行评估，并计算预测风险与观察风险之间的平均绝对误差。为考虑潜在的过拟合问题并提供对模型性能的无偏评估，自助验证包含了乐观性校正，同时报告了经偏倚校正和表观的模型性能。采用决策曲线分析（DCA）通过估计一系列阈值概率下的净获益来评估模型潜在的临床实用性。所有统计分析和可视化均使用统计软件及 rms、glmnet、pROC、PredictABEL 和 dcurves 软件包完成。统计显著性定义为双侧 P 值 <0.05.

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结果

研究设计与患者人群

在排除了因严重混杂性疾病或缺乏临床影像学数据的616名个体后，最终分析纳入了234名因神经系统评估而入院的合格参与者（图1）。根据总体脑小血管病（CSVD）评分，参与者被分为高负荷组（n = 129）和低负荷组（n = 105）。两组的基线人口统计学和临床特征见表1。高CSVD负荷组的参与者年龄大于低负荷组（67.71 ± 7.41岁 vs. 64.91 ± 7.74岁，P = 0.005），且高血压患病率更高（63.6% vs. 48.6%，P = 0.024）。高负荷组既往缺血性卒中的患病率也较高，但差异未达到统计学显著性（21.7% vs. 12.4%，P = 0.076）。在口腔健康参数方面，高负荷组重度牙周炎的患病率更高（52.7% vs. 16.2%，P < 0.001），平均探诊袋深度（PPD；4.88 mm vs. 2.54 mm，P<...

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讨论

本研究探讨了牙周组织破坏、存留牙数与脑小血管病（CSVD）累积负荷之间的关系，并据此构建了一个探索性临床列线图。尽管单变量分析显示重度牙周炎、牙齿缺失与高CSVD负荷之间存在关联，但在调整了年龄、高血压等传统心血管危险因素后，多变量逻辑回归分析表明，重度牙周炎（P = 0.580）和存留牙数（P = 0.112）与高CSVD负荷之间并无独立关联。因此，在本队列中，这些牙周参数不应被视为高CSVD负荷的独立预测因子。相反，其观察到的关联在多变量校正后减弱。以往关于口腔健康与脑血管疾病关系的研究主要关注单一神经影像学标志物，例如腔隙性梗死或脑白质高信号负荷26。相比之下，本研究依据当前神经影像学建议及脑小血管病的概念框架，采用总的CSVD负荷评分作为主要结局指标，从而更全面地评估弥漫性脑微血管损伤1,3,27。

RCS...

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披露

利益冲突：

作者声明不存在任何利益冲突。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
全自动血液分析仪SysmexXN-1000用于获取外周血细胞计数，以计算全身免疫炎症指数（SII）。
EDTA 血液采集管（K2 EDTA）Becton, Dickinson and Company367841用于空腹静脉血采集。
电子病历系统（EMR）卫宁健康科技集团Winning EMR v6.0用于提取患者人口学和临床信息。
磁共振成像（MRI）扫描仪（3.0 T）西门子医疗MAGNETOM Prisma 3.0T用于标准化颅脑磁共振成像检查。
MRI 头部线圈西门子医疗64通道头颈部线圈MRI 采集所用的标准头部线圈。
牙周探针（UNC-15）Hu-FriedyPCPUNC15用于测量牙周探诊深度（PPD）和临床附着水平（CAL）。
R 软件包：dcurvesCRANVersion 0.4.0用于决策曲线分析（DCA）。
R 软件包：glmnetCRANVersion 4.1-8用于最小绝对收缩与选择算子（LASSO）回归及变量筛选。
R 软件包：pROCCRANVersion 1.18.5用于受试者工作特征（ROC）曲线分析及 DeLong 检验。
R 软件包：PredictABELCRANVersion 1.2-4用于计算连续净重分类改善度（NRI）和综合判别改善度（IDI）。
R 软件包：rmsCRANVersion 6.7-1用于限制性立方样条（RCS）分析、列线图构建及自助法校准。
用于统计计算的 R 软件R Foundation for Statistical ComputingVersion 4.3.1用于所有分析的统计计算环境。

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