本研究全面评估了肺炎支原体肺炎患儿的临床表现、实验室指标和影像学特征，以确定难治性肺炎支原体肺炎的独立危险因素，并建立用于早期预测的在线动态列线图。
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本研究全面评估了肺炎支原体肺炎患儿的临床表现、实验室指标和影像学特征，以确定难治性肺炎支原体肺炎的独立危险因素，并建立用于早期预测的在线动态列线图。
儿童难治性Mycoplasma pneumoniae肺炎（RMPP）与更强烈的炎症反应、更复杂的治疗管理以及更高的肺部并发症风险相关。早期识别高危患儿可能有助于及时调整治疗方案。本回顾性研究纳入了2022年11月至2023年11月期间住院的500例Mycoplasma pneumoniae肺炎患儿。研究队列被随机分为训练集（n = 375）和验证集（n = 125）。通过单变量和多变量逻辑回归分析，确定了RMPP的六个独立预测因素：入院前发热持续时间、最高体温、乳酸脱氢酶水平、痰栓或胸腔积液、肺实变以及低氧血症。基于这些变量构建了一个基于网络的动态列线图。该模型具有良好的区分能力，在训练集中的受试者工作特征曲线下面积/C指数为0.840（95% CI，0.785–0.892），在验证集中为0.831（95% CI，0.743–0.906）。校准曲线显示预测风险与实际观察风险之间具有良好一致性，决策曲线分析表明在大多数阈值概率下具有临床净获益。对于发热时间较长、最高体温较高、乳酸脱氢酶升高、存在低氧血症以及CT显示肺实变或痰栓/胸腔积液的患儿，应视为RMPP高风险人群，可能需要更密切的监测和及时调整治疗方案。
Mycoplasma pneumoniae（MP）是儿童社区获得性肺炎的主要病原体，尤其在学龄前和学龄期人群中更为常见1。Mycoplasma pneumoniae 肺炎（MPP）占小儿肺炎的相当大比例，且近年来发病率呈上升趋势2。大多数患儿经适当治疗后预后良好；然而，部分患儿在接受至少7天的标准大环内酯类治疗后仍出现持续发热、呼吸道症状加重或影像学表现进行性恶化，这一现象可能与大环内酯类耐药和/或治疗延迟有关。此种情况通常被定义为难治性Mycoplasma pneumoniae肺炎（RMPP）。RMPP进展更快、治疗更复杂，并伴有更高的肺部及肺外并发症风险，因此早期识别其危险因素在临床上具有重要意义。
多种临床、实验室和影像学指标已与难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）相关联。已报道的预测因子包括乳酸脱氢酶（LDH）、D-二聚体、白细胞介素（IL）-6、IL-10、胸腔积液、黏液栓塞、肺实变、发热持续时间延长、高热峰值、较大年龄以及低氧血症3,4,5,6,7,8,9。这些变量反映了疾病活动的不同方面，包括炎症反应、组织损伤、凝血系统激活、气道阻塞以及氧合功能受损。然而，RMPP通常由多种相互作用的因素共同驱动，单一变量评估可能无法提供充分的个体化风险预测。
目前的临床预测主要依赖于医生判断、基于阈值的实验室结果解读、影像学评估或静态评分模型。临床判断具有灵活性，但存在主观性；而单一指标阈值虽简单，却可能忽略临床严重程度、炎症反应和影像学进展的综合作用。列线图（nomogram）可将多个独立预测因子整合为个体化的概率估计，相较于孤立变量能提供更直观的风险评估。基于网络的动态列线图进一步支持患者数据的直接输入和床旁快速计算，有助于实现早期监测和及时调整治疗方案。
预测模型仍然是决策支持工具，不能取代临床判断。其性能取决于数据质量、变量定义以及在独立人群中的验证情况。已有研究报道基于列线图的RMPP预测模型6,7；然而，仍需经过外部验证的动态工具以及对不同模型进行系统性比较。本研究开发的基于网页的列线图旨在用于儿科科室和急诊环境，这些场所通常可常规开展胸部CT、乳酸脱氢酶（LDH）检测和血氧饱和度监测。当应用于流行病学特征明显不同的群体、影像资源有限的医疗机构，或已在入院前接受糖皮质激素或二线抗生素治疗（可能影响炎症标志物）的患者时，临床医生应谨慎解读预测结果。
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本研究经金华市妇女儿童医院伦理委员会批准（编号：2024KY099）。已获得儿童法定监护人的知情同意。
患者数据
这项回顾性研究纳入了患有儿童 肺炎支原体 2022年11月至2023年11月期间在中国金华市妇女儿童医院附属儿童医院住院的肺炎（MPP）患者。MPP的诊断依据为呼吸道症状、胸部影像学表现及阳性结果 肺炎支原体 DNA或RNA检测。普通肺炎支原体肺炎（GMPP）指对标准大环内酯类治疗反应良好的患儿，而难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）定义为接受至少7天标准大环内酯类治疗后仍持续发热、症状加重或影像学表现进展者10纳入标准为年龄 <14年，已确认 肺炎支原体 感染、呼吸道症状及影像学表现符合肺炎。排除标准包括：发病后10天内存在混合感染、白血病、慢性肺部疾病、免疫缺陷、既往接受过免疫抑制治疗、处于恢复期入院或病历资料不完整。标准治疗指阿奇霉素每日一次，剂量为10 mg/kg，口服或静脉给药，最大剂量为500 mg/天。不符合难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）标准的患儿被归类为普通肺炎支原体肺炎（GMPP）。共纳入500例符合条件的患儿，使用R软件4.1.2版（函数：sample()，set.seed = 42）随机分为训练队列（n = 375）和验证队列（n = 125）。验证队列仅用于模型的外部评估，在模型构建的任何步骤中均未使用。采用预先制定的标准化提取模板提取电子病历数据，数据字段包括人口统计学信息、临床表现、实验室检查结果、影像学发现及治疗记录。两名经过培训的研究人员独立提取数据，分歧通过协商一致解决。胸部CT影像由对临床分组和实验室结果不知情的放射科医生进行评估。采用Cohen's kappa统计量评估CT影像解读的评分者间信度，用于二分类影像学表现（痰栓或胸腔积液：是/否；肺实变：是/否）。最终，129例患儿被归类为RMPP，371例被归类为普通MPP。
变量
人口统计学、临床、实验室和影像学变量通过预定义表格从电子病历中提取。临床变量包括年龄、性别、入院前发热持续时间、最高体温以及低氧血症。发热持续时间定义为从发热开始至入院的时间间隔。最高体温是指入院前或入院后24小时内记录的最高体温。低氧血症定义为在室内空气中外周动脉血氧饱和度<92%，或需要补充氧气。实验室变量包括白细胞计数（WBC）、血红蛋白（HB）、血小板计数（PLT）、C反应蛋白（CRP）、白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、D-二聚体、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-17（IL-17）、降钙素原（PCT）和中性粒细胞弹性蛋白酶百分比（NE%）。入院后24小时内采集空腹静脉血样本，并在可获得的情况下记录采样时间相对于发热开始和抗生素使用开始的时间点。Mycoplasma pneumoniae DNA或RNA检测用于病因学确诊。咽拭子实时定量PCR检测Mycoplasma pneumoniae DNA或RNA结果为阳性。未纳入定量DNA/RNA载量数据，因为所有患者缺乏标准化的载量数据。对入院前3天内或入院后3天内进行的胸部CT影像进行回顾，评估痰栓、胸腔积液和肺实变情况。当存在痰栓或胸腔积液任一表现时，记录为“痰栓或胸腔积液阳性”。肺实变定义为CT上出现节段性或大叶性肺实质密度增高影。使用256层CT扫描仪。儿童取仰卧位，在屏气或睡眠状态下，采用适当宽度探测器进行低剂量轴向胸部扫描。扫描范围从肺尖至肺底，覆盖全部肺实质。扫描参数设置如下：管电压100 kVp，层厚5 mm，重建层厚1.25 mm，矩阵512 × 512，机架旋转时间0.28 s，噪声指数12。图像采用ASIR-V和DLIR算法进行重建。每组包含ASIR-V权重分别为20%、50%和80%的重建图像，以及DLIR-L、DLIR-M和DLIR-H图像。获取的图像数据导入工作站。所有图像由两名具有五年以上临床经验的放射科医师以双盲方式独立审阅。他们评估肺部异常征象的存在情况，并总结主要影像学特征。对于判读结果不一致的病例，通过共同讨论达成共识。
统计分析
统计分析使用 R 软件 4.1.2 版本进行。分类变量以 n（%）表示，采用卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较。连续变量根据分布情况以均值 ± 标准差或中位数（四分位距）表示。正态性通过 Shapiro-Wilk 检验进行评估。符合正态分布的变量采用独立样本 t 检验，非正态分布变量采用Mann-Whitney U检验。在模型构建前，使用χ²检验确认训练队列与验证队列之间的基线可比性。2 或对所有候选预测因子采用 Mann-Whitney U 检验，结果显示队列间无显著差异（均 P > 0.05）。在训练队列中，具有 P < 在单变量逻辑回归中 P 值小于 0.05 的变量被纳入多变量逻辑回归分析。采用方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性，VIF 通过以下方法计算得出： "汽车" 包装；所有选定的预测因子均具有 VIF < 5，表明不存在显著的多重共线性。采用对数变换和限制性立方样条法（使用 "均方根" 在模型拟合未改善时保留线性形式（似然比检验：在第10、50和90百分位处设置3个结点的样条函数）； P > 0.05，支持线性设定）。基于最终的多变量模型构建了列线图 "均方根" 软件包（版本 6.3-0；函数：lrm 用于逻辑回归，Predict 用于数值预测，nomogram 用于图形化表示）。采用受试者工作特征曲线、曲线下面积及 C 指数（95% 置信区间）评估区分度。"pROC" 通过使用含1,000次自助重复抽样的校准曲线来评估校准效果。"均方根" 软件包：校准函数）。最优预测截断值在每个队列中使用约登指数独立确定 通过 pROC 包：训练队列中为 0.222，验证队列中为 0.247。训练队列得出的截断值（0.222）也被应用于验证队列，以进行跨队列性能比较，这符合标准的内部验证实践。例如，预测概率的 95% 置信区间是基于 logit 尺度上的模型标准误计算得出的。决策曲线分析用于评估不同阈值概率下的净获益"rmda" 包：decision_curve 和 plot_decision_curve 函数）。双侧 P < 0.05 被视为具有统计学意义。完整的 R 脚本（包括数据预处理、模型构建、验证及列线图生成）可应通讯作者要求提供。
缺失数据极少（所有变量的缺失率均<2%），分析前对连续型变量采用中位数填补法，对分类变量采用众数填补法进行处理。所有分类预测变量均编码为二元（0/1）指示变量。连续型预测变量（发热持续时间、最高体温、乳酸脱氢酶）保留其原始临床单位，未进行分类。在多变量建模前，未根据单变量筛选进行变量选择；而是纳入文献中确定的所有具有临床相关性的候选变量，并将训练队列单变量分析中 P < 0.05 的变量纳入多变量模型。
网页计算器的实现
基于网络的动态列线图是使用以下方法部署的 "有光泽的" 使用 R 中的 package（版本 1.7.4）。用户界面采用 shiny::fluidPage()、shiny::sidebarLayout() 构建，连续变量（发热持续时间、最高体温、乳酸脱氢酶）使用 shiny::sliderInput()，二分类变量（痰栓或胸腔积液、肺实变、低氧血症）使用 shiny::selectInput()。服务器逻辑调用已拟合的 lrm 模型中的 predict() 函数以计算个体风险估计值，并将得到的概率结果进行渲染 通过 renderPlot() 和 renderText()。该应用程序托管于 ShinyApps.io（https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/）。
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临床数据为回顾性收集，并根据机构的保密要求进行处理。
研究人群
共纳入500名符合条件的儿童，包括272名男孩和228名女孩。训练队列包括375名儿童，其中286名为GMPP（普通MPP），89名为RMPP。验证队列包括125名儿童，其中85名为GMPP，40名为RMPP。训练队列与验证队列在年龄（中位数分别为5.2岁与5.4岁，P = 0.681）、性别分布（男性分别为54.1% vs. 53.6%，P = 0.924）、RMPP比例（23.7% vs. 32.0%，P = 0.078）以及所有基线临床、实验室和影像学变量（所有 P > 0.05）方面具有可比性，表明随机分配实现了队列间的均衡，适用于模型的构建与验证。在训练队列中，GMPP组与RMPP组在年龄和性别方面相似。与GMPP患儿相比，RMPP患儿入院前发热持续时间更长，体温峰值更高，CRP、D-二聚体、LDH、IL-6...
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难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）与持续性炎症、对标准大环内酯类治疗反应不佳以及肺内外并发症风险增加相关。因此，早期识别高危患儿对于及时调整治疗方案具有重要意义。本研究发现，入院前发热持续时间、体温峰值、乳酸脱氢酶（LDH）水平、痰栓或胸腔积液、肺实变以及低氧血症均与RMPP独立相关。基于上述变量构建的基于网页的动态列线图显示出稳定的区分能力、可接受的校准度及临床净获益。
发热持续时间和最高体温仍是重要的临床预测指标。持续发热可能反映炎症反应持续存在以及早期治疗反应不足11,12，而高热峰值则提示全身反应更强烈。既往研究也报道，难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）患儿的发热持续时间更长，体温更高4,8,13。这些指标在入院时易于获取，可能有助于识别需要密切观察的患儿。
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作者无相关利益冲突需要披露。
本研究由金华市公益技术应用研究项目（编号：2024-4-147）资助。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| R 软件版本 4.1.2 | R 统计计算基金会，奥地利维也纳 | http://www.r-project.org | |
| Revolution 256层CT扫描仪 | GE 医疗，美国 | www.gehealthcare.com |
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