本研究评估了酰胺质子转移（APT）成像结合常规磁共振成像（MRI）在区分脑膜瘤与低级别及高级别胶质瘤中的应用，并分析了与肿瘤浸润相关的影像学特征，表明该技术有望提高术前分类的准确性，并提供基于影像的信息以指导手术规划。
本文内容
摘要
摘要
区分胶质瘤与脑膜瘤以及评估与胶质瘤浸润相关的影像学特征在常规磁共振成像（MRI）中仍具挑战性。酰胺质子转移（Amide Proton Transfer, APT）成像是一种化学交换饱和转移技术，可检测组织蛋白质含量和pH值的变化，为脑肿瘤提供潜在的功能信息。本项回顾性研究纳入105例经病理证实的脑肿瘤患者（55例脑膜瘤、20例低级别胶质瘤[low-grade gliomas, LGGs]和30例高级别胶质瘤[high-grade gliomas, HGGs]），评估APT成像联合常规MRI的应用价值。采用APT成像-derived平均信号强度（APT平均值以及测量并比较了各组间APT异常区域与T2高信号区域的比值（RAPT/T2）和与对比增强区域的比值（RAPT/E）。APTmean在高级别胶质瘤（HGGs）中显著高于低级别胶质瘤（LGGs）和脑膜瘤（中位值分别为4.60%、2.95%和2.70%，P < 0.001）。在高级别胶质瘤（HGGs）中，RAPT/T2和RAPT/E也显著升高。在区分高级别胶质瘤与脑膜瘤时，APTmean表现出优异的诊断效能（曲线下面积[AUC] = 0.969），优于RAPT/E（0.836）和RAPT/T2（0.800）。在区分低级别胶质瘤（LGGs）与脑膜瘤时，RAPT/E（AUC = 0.781）和RAPT/T2（AUC = 0.734）表现出良好的诊断性能，而APT平均值 差异无统计学意义。在胶质瘤分级（高级别胶质瘤 vs. 低级别胶质瘤）中，APTmean的AUC为0.916，优于对比增强程度（0.823）。这些结果表明，APT成像可有效区分脑膜瘤与不同级别的胶质瘤，并为推断肿瘤浸润范围提供有价值的影像学信息。APTmean与空间范围比值的联合应用为术前诊断的优化和手术规划的制定提供了实用的影像学工具，尤其适用于难以判断的非典型病例。
引言
颅内肿瘤是神经系统最常见的疾病之一。其全球发病率正在上升，对人类健康构成严重威胁1。根据组织病理学起源，颅内肿瘤可分为两大类：原发性肿瘤和继发性（转移性）肿瘤。在原发性颅内肿瘤中，脑膜瘤和胶质瘤是最常见的两种类型，其起源和生物学行为截然不同2。胶质瘤起源于胶质细胞，是最常见的恶性颅内肿瘤，具有浸润性生长、边界不清、高复发倾向以及预后差的特点3,4。世界卫生组织（WHO）根据其恶性程度将胶质瘤分为I至IV级。其中，高级别胶质瘤（HGG，WHO III–IV级）侵袭性强，患者生存期短5,6。相比之下，脑膜瘤起源于蛛网膜帽细胞，绝大多数为良性（WHO I级），生长缓慢，与周围脑组织界限清晰。在完全手术切除后，患者通常预后良好7,8。因此，术前准确通过影像学区分这两种肿瘤类型，并评估与胶质瘤浸润范围相关的影像学特征，具有重要的临床意义。这对于制定个体化的手术方案、确定安全的切除边界，以及最终改善患者预后至关重要。
目前，由于磁共振成像（MRI）具有优异的软组织分辨率、多参数成像能力以及非电离辐射的优势，已成为颅内肿瘤术前诊断与评估的常用影像学方法9,10。常规MRI序列，如T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、液体衰减反转恢复（FLAIR）以及增强后T1加权成像（CE-T1WI），能够清晰显示肿瘤的位置、大小、形态、内部结构及其与邻近组织的关系11,12。典型的脑膜瘤在MRI上表现为边界清楚的脑外占位，T1WI上呈等信号或稍低信号，T2WI上呈等信号或稍高信号，增强后呈现明显且均匀的强化，常伴有"硬脑膜尾征"13。相比之下，高级别胶质瘤（HGGs）通常表现为形态不规则、边界不清的肿块，T2WI/FLAIR序列上常见广泛的瘤周水肿，增强后呈现不均匀的环形或花环样强化14,15。
然而，常规MRI在临床实践中仍面临诸多挑战。在鉴别诊断方面，某些病例表现出非典型特征。例如，某些高级别胶质瘤（HGG）可能呈现相对边界清晰、均匀强化的"假包膜"，使其难以与脑膜瘤相区分。相反，某些高级别、细胞密集的非典型或间变性脑膜瘤（WHO II-III级）由于其侵袭性生长模式，在影像学上也可能模拟胶质瘤的表现16。此外，常规MRI在准确评估胶质瘤浸润范围方面能力有限。T2加权成像（T2WI）/液体衰减反转恢复序列（FLAIR）上观察到的高信号区域，病理学已证实为肿瘤细胞浸润、血管源性水肿和反应性胶质增生的混合物。常规MRI无法有效区分这些成分17。同样，增强T1加权成像（CE-T1WI）上显示的强化区域主要代表血脑屏障破坏的肿瘤核心。大量增殖的肿瘤细胞已浸润至该强化区域之外，进入甚至超出周围正常脑实质中T2高信号区域18,19。这种影像学边界与病理学边界之间的不匹配，是导致胶质瘤术后高复发率的关键因素。因此，临床上迫切需要新型的分子影像工具，以更直接、更敏感地反映肿瘤细胞密度和代谢活性。
酰胺质子转移（Amide Proton Transfer, APT）成像是近年来发展起来的一种分子磁共振成像技术，其原理基于化学交换饱和转移（Chemical Exchange Saturation Transfer, CEST）机制20,21。该技术通过选择性饱和组织中可移动蛋白质和多肽骨架上的酰胺质子（-NH），并将该磁化状态传递至周围的水分子，从而间接检测组织蛋白质含量以及细胞内/外pH值的变化22,23。在肿瘤微环境中，恶性细胞通常表现出强烈的增殖活性，导致蛋白质合成显著增加24。同时，肿瘤组织中糖酵解增强（即Warburg效应）常引起细胞外微环境酸化25。这些病理生理改变通常导致APT信号在高级别恶性肿瘤中呈现特征性的高信号。此外，APT在鉴别胶质瘤复发与放射性坏死方面展现出潜在应用价值，可为常规MRI及其他功能成像技术提供补充信息26。这是因为复发性肿瘤组织具有细胞密度高、代谢活跃的特点，表现为较高的APT信号；而放射性坏死主要由细胞碎片和炎性反应构成，其APT信号较低。多项临床研究已证实，APT在区分肿瘤复发与治疗相关改变方面优于常规MRI27。
然而，目前的研究主要集中在胶质瘤的分级或与其他颅内病变（如转移瘤或淋巴瘤）的鉴别诊断上28,29,30。专门针对APT成像在区分脑膜瘤与不同级别胶质瘤（尤其是同时包含低级别和高级别胶质瘤）中的应用价值的系统性研究仍相对有限。此外，APT信号异常区域是否可作为影像学替代指标，更准确地反映胶质瘤（特别是高级别胶质瘤，HGGs）细胞浸润的实际范围，仍有待进一步深入研究。
在临床上，APT成像可能有助于术前鉴别高级别胶质瘤（HGGs）与脑膜瘤，并评估与胶质瘤浸润相关的影像学特征，尤其是在常规MRI结果不明确时。然而，其常规应用面临实际挑战：较长的扫描时间增加了运动伪影的风险；信号定量对磁场不均匀性和后处理算法较为敏感，需要标准化的扫描协议；此外，由于某些低级别胶质瘤（LGGs）与良性脑膜瘤之间可能存在信号重叠，APT指标应作为常规MRI的补充而非替代。为推动临床应用，我们建议从疑难病例开始，待本地技术经验与质量控制体系建立后，再逐步将其纳入常规实践。最终，APT成像可提供独特的生物学信息，但应在多参数MRI框架内谨慎合理地使用。
Zhang 等人先前的研究31初步探讨了APT成像在区分脑膜瘤与胶质瘤方面的应用价值，提出了RAPT/T2和RAPT/E比值作为肿瘤浸润的潜在标志物。然而，该研究受限于相对较小的样本量（50例患者），且未通过全面的受试者工作特征（ROC）曲线分析，系统评估APT参数与传统MRI特征在所有临床相关成对鉴别中的诊断效能。此外，关于APT所定义的空间异常范围在手术及放射治疗规划中的临床意义，尚未得到充分讨论。基于上述背景，本研究旨在回顾性分析经病理确诊的不同级别脑膜瘤与胶质瘤患者的APT及传统MRI数据。我们系统比较了这两类肿瘤之间的APT参数，以评估APT成像在术前区分脑膜瘤与胶质瘤方面的诊断效能。同时，通过比较APT异常区域与T2WI高信号区域及CE-T1WI增强区域的空间范围，本研究初步探索APT成像作为推断肿瘤浸润性生长边界的影像学工具的潜在应用价值。目标是为临床医生提供基于影像的信息，以增强手术规划的依据，尽管此类推断尚需病理学验证。
方案
本研究方案遵循《赫尔辛基宣言》中规定的伦理原则，并已获得深圳市宝安区松岗人民医院伦理审查委员会批准（批准号：IRB-YJ-2025-045）。由于本研究为回顾性设计，仅涉及对存档的临床和影像学数据的分析，所有可识别患者身份的信息均被严格匿名化处理。
研究设计与研究对象
本研究为回顾性诊断分析。我们回顾性收集了2024年1月至2025年6月期间在中国广东省深圳市宝安区松岗人民医院神经外科肿瘤科和深圳市第二人民医院收治的脑肿瘤患者的临床及影像学资料。所有患者均经术后病理确诊。最终共纳入105例患者，所有患者术前均接受了常规磁共振成像（MRI）和酰胺质子转移（APT）成像检查。根据2021年《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类》32，将患者分为三组：脑膜瘤组：55例，病理确诊为WHO I-II级；低级别胶质瘤（LGG）组：20例，病理确诊为WHO I-II级；高级别胶质瘤（HGG）组：30例，病理确诊为WHO III-IV级。所有患者术前均接受了常规MRI和APT成像检查。详细的研究流程图见图1。
纳入与排除标准
纳入标准为：（1）接受初次手术切除，并经组织病理学确诊为脑膜瘤（WHO Ⅰ-Ⅱ级）、低级别胶质瘤（LGGs，WHO Ⅰ-Ⅱ级）或高级别胶质瘤（HGGs，WHO Ⅲ-Ⅳ级）的患者；（2）术前一周内完成无对比剂头颅 MRI、T1 加权增强扫描及 APT 成像；（3）具备完整的影像学数据，图像质量良好，无明显伪影，适用于诊断评估和测量；（4）具备完整的临床资料和随访记录。
排除标准包括：（1）术前接受过任何抗肿瘤治疗（如放疗、化疗、靶向治疗或免疫治疗）的患者；（2）存在复发性脑肿瘤或其他颅内占位性病变的患者；（3）存在磁共振成像（MRI）检查禁忌证的患者；（4）图像存在严重运动伪影或磁敏感伪影，影响后续数据分析的患者；（5）经病理诊断为上述规定类型以外的中枢神经系统肿瘤的患者。
样本量计算
本研究为回顾性诊断分析，样本量主要由研究期间所有符合纳入标准的可获得病例决定。为评估当前样本量是否足以检测组间APT参数的统计学显著差异，我们参考了既往文献中报道的不同级别胶质瘤与脑膜瘤之间APT信号值的差异33。设定α = 0.05，统计检验效能为0.80，并采用两样本均数比较公式进行估算，确定每组至少需要15例样本。基于最终纳入的105例患者（55例脑膜瘤、20例低级别胶质瘤、30例高级别胶质瘤），事后效能分析显示，当前样本量下检测三组间APTmean差异的检验效能超过0.95。这表明本研究的样本量足以支持统计推断。
图像采集与后期处理
MRI 扫描方案：
所有患者均使用配备标准8通道头部线圈的磁共振（MR）扫描仪进行扫描34。扫描序列及参数如下：
常规序列：采用三维扰相梯度回波序列（3D T1-SPGR，重复时间/回波时间 [TR/TE] = 8.5/3.4 ms，翻转角 = 12°，层厚 = 1.2 mm，层间距 = 0 mm，视野 [FOV] = 24 cm × 24 cm，矩阵 = 256 × 256）进行轴位T1加权成像（T1WI）。轴位T2加权成像（T2WI）采用快速自旋回波序列（TR/TE = 4,500/102 ms，层厚 = 5 mm，层间距 = 1.5 mm，FOV = 24 cm × 24 cm，矩阵 = 384 × 224）获取。液体衰减反转恢复（FLAIR）图像的参数为重复时间/回波时间/反转时间（TR/TE/TI）= 9,000/120/2,250 ms。
增强扫描：静脉团注钆喷酸葡胺，剂量为0.1 mmol/kg体重，注射速率为2 mL/s，随后以20 mL生理盐水冲管，采用与增强前3D T1-SPGR序列相同的参数，获取轴位、矢状位和冠状位增强T1加权图像。
APT成像序列：采用二维梯度回波脉冲序列进行APT成像，成像参数如下：TR/TE = 3,000/3.5 ms，层厚 = 5 mm，视野（FOV）= 24 cm × 24 cm，矩阵 = 128 × 128，激发次数 = 2，总采集时间为4分32秒。在频率偏移范围为−6至+6百万分之一（ppm）（以0.5 ppm为步长）的条件下，施加持续时间为2秒、功率（B₁）为2 µT的连续波饱和脉冲，其中包含水共振频率（0 ppm）。在主磁场（B₀）下，饱和脉冲特异性地施加于相对于水质子共振频率（0 ppm）的+3.5 ppm低场共振频率处，该频率对应于酰胺质子化学交换速率。在APT数据采集前，采用水饱和位移参考（WASSR）方法校正B₀不均匀性，其饱和参数与主APT扫描相同，但B₁幅度降低至0.5 µT。扫描完成后，通过扫描仪内置软件自动计算磁化转移率不对称性，生成APT加权图像及3.5 ppm处的磁化转移率不对称性（MTRasym）图谱：MTRasym(3.5 ppm) = [S(−3.5 ppm) − S(+3.5 ppm)] / S(0 ppm)，其中S(Δω)表示相对于水共振频率在指定频率偏移Δω处施加饱和脉冲时的信号强度。3.5 ppm处的正MTRasym值主要反映酰胺质子转移效应，因为磁化转移（MT）和核Overhauser效应在水共振频率附近大致对称，因此在不对称性计算中被抵消。
图像分析：
两名具有五年以上经验的神经放射科医师使用图像阅片软件工作站，独立分析了所有影像数据。根据以下标准化流程进行感兴趣区域（ROI）的勾画：
肿瘤实性区域：在增强T1加权成像图像上，手动沿肿瘤强化边缘绘制感兴趣区（ROI），并仔细避开坏死、囊变及瘤周水肿区域。ROI应覆盖最大肿瘤直径层面的整个实性强化部分。
T2 高信号区域：在 T2WI 图像上，手动绘制感兴趣区（ROI），以包含整个高信号区域，包括肿瘤本身及周围瘤周水肿区域。边界的定义为高信号区域与外观正常的脑实质相接处的可见边缘。
APT 异常信号区域：在 APT 加权的 MTRasym 图上，以对侧正常表现的白质作为参考，手动绘制 ROI，以包含所有信号强度高于参考正常组织平均信号加 2 个标准差的区域。该基于阈值的方法应用于显示最大肿瘤直径的同一层面。对侧参考 ROI 置于肿瘤对侧半卵圆中心的镜像位置，面积约为 100 mm²。2.
为保持一致性，每个感兴趣区域（ROI）均在以肿瘤最大直径为中心的连续切片上测量三次，并记录平均值用于分析。所有ROI的勾画均由两位评审者独立完成，任何分歧均通过协商解决。采用组内相关系数（ICC）评估观察者间的一致性，ICC > 0.80 表示一致性极佳。
测量并计算了以下参数：
平均 APT 信号强度（APTmean）：在肿瘤实性区域 ROI 内 3.5 ppm 处的 MTRasym 平均值。
区域比值计算：
RAPT/T2：APT异常信号区域面积与T2WI高信号区域面积的比值（RAPT / RT2）。
RAPT/E：APT异常信号区域面积与T1WI增强区域面积的比值（RAPT / RE）。
临床结局指标
本研究的主要评估指标为影像学参数及其诊断效能，而非治疗性临床结局。主要影像学结局：各组（脑膜瘤、低级别胶质瘤、高级别胶质瘤）的APTmean值，以及低级别胶质瘤和高级别胶质瘤组的RAPT/T2和RAPT/E比值。
统计分析
使用Shapiro-Wilk检验对连续变量进行正态性检验。符合正态分布的数据以均值 ± 标准差（SD）表示，并采用单因素方差分析（ANOVA）（Bonferroni事后检验）进行比较。非正态分布数据和有序数据以中位数（第1四分位数，第3四分位数）[M (Q₁, Q₃)]表示，并采用Kruskal-Wallis H检验（Dunn检验，Bonferroni校正）进行比较。分类数据以例数（百分比）[n (%)]表示，并采用卡方检验或Fisher确切概率法进行比较。绘制ROC曲线以评估诊断效能。所有检验均为双侧检验；P < 0.05被认为具有统计学意义。
结果
基线与临床特征
在年龄、卡诺夫斯基功能状态（Karnofsky Performance Status, KPS）评分、首发症状及世界卫生组织（WHO）分级方面，三组患者之间存在显著差异（P < 0.001）。高级别胶质瘤（HGG）组患者年龄较大，KPS评分较低，且更常以局灶性神经功能缺损作为首发症状。相比之下，低级别胶质瘤（LGG）组患者主要以癫痫发作为首发症状。三组患者在性别、体重指数（Body Mass Index, BMI）或肿瘤位置（额叶、颞叶、顶叶、枕叶）方面未发现显著差异（P > 0.05）（表1）。
肿瘤范围的MRI评估及相关APT参数
表2展示了三个患者组之间常规MRI肿瘤范围与APT相关参数的比较结果。各组之间的强化程度存在显著差异（P < 0.001），其中脑膜瘤组的强化程度最高，LGG组最低。在T2高信号区域（RT2）、强化区域（RE）或APT异常信号区域（RAPT）的面积方面，三组之间未观察到统计学上的显著差异（P > 0.05），提示各组间总体影像学定义的肿瘤体积具有可比性。
然而，APT相关参数在组间表现出显著差异（P < 0.001）。APT平均信号强度（APTmean）在高级别胶质瘤（HGG）组中最高（中位数为4.60%），显著高于低级别胶质瘤（LGG）组（2.95%）和脑膜瘤组（2.70%）。此外，HGG组中APT异常区域与T2高信号区域的比值（RAPT/T2）以及APT异常区域与对比增强区域的比值（RAPT/E）也显著高于另外两组。
脑膜瘤、低级别胶质瘤和高级别胶质瘤之间 APT 相关参数的两两比较
表3展示了三组之间APT相关参数的进一步两两比较结果。具体如下：脑膜瘤组与低级别胶质瘤（LGG）组相比：增强程度、RAPT/T2和RAPT/E差异具有统计学意义（P < 0.001），而APTmean差异无统计学意义（P = 0.241）。脑膜瘤组与高级别胶质瘤（HGG）组相比：APTmean、RAPT/T2和RAPT/E差异具有统计学意义（P < 0.001），而增强程度差异无统计学意义（P = 0.160）。低级别胶质瘤组与高级别胶质瘤组相比：增强程度和APTmean差异具有统计学意义（P < 0.001），而RAPT/T2和RAPT/E差异无统计学意义（P > 0.05）。这些结果表明，APTmean在区分高级别胶质瘤与脑膜瘤以及区分胶质瘤分级方面具有重要价值；而RAPT/T2和RAPT/E在区分低级别胶质瘤与脑膜瘤方面表现出更高的鉴别能力。
用于区分脑膜瘤和低级别胶质瘤的 APT 相关参数
邓恩检验（Dunn’s test）的结果显示，LGGs 与脑膜瘤在强化程度上存在统计学显著差异（P < 0.05）。 < 0.001），RAPT/T2（P < 0.001），以及 RAPT/E 值（P < 0.001）。然而，APTmean 的差异无统计学意义（P > 0.05）。因此，强化程度、RAPT/T2 和 RAPT/E 有助于区分低级别胶质瘤（LGGs）与脑膜瘤。脑膜瘤的强化程度显著强于低级别胶质瘤，而低级别胶质瘤在 APT 图像上引起的变化比脑膜瘤更为明显。然而，由于 APT平均值 LGGs 的数值与脑膜瘤接近，因此该参数在此背景下不适用于鉴别诊断。
ROC 曲线分析显示，在区分脑膜瘤与低级别胶质瘤（LGGs）时，强化程度、RAPT/E 比值和 RAPT/T2 比值均具有显著的诊断价值（均 P < 0.001）。其中强化程度的曲线下面积（AUC）最高，为 0.926（95% 置信区间 [CI]：0.842–0.974），表明其诊断效能优异。RAPT/E 和 RAPT/T2 的 AUC 分别为 0.781（95% CI：0.670–0.868）和 0.734（95% CI：0.619–0.829），提示二者在区分这两种肿瘤类型方面具有良好的诊断性能。值得注意的是，APTmean 在两组之间无显著差异（P > 0.05），因此不适用于脑膜瘤与低级别胶质瘤的鉴别诊断。这些结果总结于表 4和图 2中。
用于区分脑膜瘤和高级别胶质瘤的 APT 相关参数
Dunn 检验结果显示，HGGs 与脑膜瘤在 APTmean 上存在统计学显著差异（P < 0.001），RAPT/E（P < 0.001）以及 RAPT/T2（P < 0.001）值。然而，增强程度未显示出统计学意义（P > 0.05）。这表明 APTmean、RAPT/E 和 RAPT/T2 可能有助于区分高级别胶质瘤（HGGs）与脑膜瘤。APT平均值 高级别胶质瘤（HGGs）的数值显著高于脑膜瘤，且HGGs在APT图像上的异常程度也比脑膜瘤更为明显。由于脑膜瘤和HGGs的强化程度通常均为中度或明显，该参数在此队列中无法区分这两类病变。
在鉴别脑膜瘤与高级别胶质瘤（HGGs）时，APTmean、RAPT/E 和 RAPT/T2 均表现出优异的诊断效能（均 P < 0.001）。其中，APTmean 的曲线下面积（AUC）最高，达 0.969（95% CI：0.906–0.994），表明其具有极高的区分能力。RAPT/E 和 RAPT/T2 的 AUC 分别为 0.836（95% CI：0.740–0.908）和 0.800（95% CI：0.699–0.879），进一步支持了 APT 成像在区分这两种肿瘤类型中的临床价值。相比之下，强化程度在两组之间无显著差异（P > 0.05），对鉴别诊断无实用价值。这些结果总结于表5和图3中。
用于区分低级别胶质瘤和高级别胶质瘤的 APT 相关参数
Dunn 检验的结果表明，低级别胶质瘤（LGGs）与高级别胶质瘤（HGGs）之间的强化程度及 APTmean 差异具有显著统计学意义（P < 0.001）。然而，RAPT/E 与 RAPT/T2 之间差异无统计学意义（P > 0.05）。这提示 APTmean 和强化程度在区分高级别胶质瘤与低级别胶质瘤方面更具有效性。通常，高级别胶质瘤的强化程度和 APTmean 均高于低级别胶质瘤。
在区分低级别胶质瘤（LGGs）和高级别胶质瘤（HGGs）时，强化程度和APTmean均表现出显著的诊断效能（两者P值均<0.001）。APTmean的AUC为0.916（95% CI：0.802–0.976），优于强化程度的AUC（0.823，95% CI：0.689–0.917），表明在本队列中APTmean对胶质瘤分级具有更高的诊断准确性。相比之下，RAPT/E和RAPT/T2在两组间差异无统计学意义（P>0.05），在本队列中未显示出对分级的诊断价值。这些结果总结于表6和图4中。
数据可用性
支持本研究的原始数据已作为补充文件提交。
图1：患者筛选与影像分析工作流程。缩写：APT = 酰胺质子转移；ROI = �感兴区域；ROC = 受试者工作特征；T2WI = T2加权成像；CE-T1WI = 对比增强T1加权成像；RAPT = APT异常信号区域；RAPT/T2 = APT异常区域与T2高信号区域的比值；RAPT/E = APT异常区域与增强区域的比值。 请点击此处查看本图的放大版本。
图2：脑膜瘤与低级别胶质瘤的鉴别。用于区分脑膜瘤与LGG的受试者工作特征曲线分析。缩写：APT = 酰胺质子转移；LGG = 低级别胶质瘤；RAPT = APT异常信号区域；RAPT/T2 = APT异常区域与T2高信号区域的比值；RAPT/E = APT异常区域与强化区域的比值。请点击此处查看该图的高清版本。
图3：脑膜瘤与高级别胶质瘤的鉴别。 采用受试者工作特征曲线分析以区分脑膜瘤与高级别胶质瘤（HGGs）。缩写：APT = 酰胺质子转移；HGG = 高级别胶质瘤；RAPT = APT异常信号区域；RAPT/T2 = APT异常区域与T2高信号区域的比值；RAPT/E = APT异常区域与强化区域的比值；APTmean = 平均酰胺质子转移信号强度。 请点击此处查看该图的放大版本。
图4：低级别胶质瘤与高级别胶质瘤的鉴别。 用于区分低级别胶质瘤（LGG）和高级别胶质瘤（HGG）的受试者工作特征曲线分析。缩写：APT = 酰胺质子转移；LGG = 低级别胶质瘤；HGG = 高级别胶质瘤；APTmean = 平均酰胺质子转移信号强度。 请点击此处查看该图的放大版本。
| 特征 | 脑膜瘤组 (n=55) | 低级别胶质瘤组 (n=20) | 高级别胶质瘤组 (n=30) | 统计量 | P |
| 年龄（岁） | 54.65±8.21 | 41.50±10.49 | 58.17±9.75 | F=21.595 | <0.001 |
| 性别（n, %） | |||||
| 男性 | 17 (30.91) | 10 (50.00) | 13 (43.33) | χ²=2.755 | 0.252 |
| 女性 | 38 (69.09) | 10 (50.00) | 17 (56.67) | ||
| BMI（kg/m2） | 24.26±3.18 | 23.59±2.87 | 24.35±3.25 | F=0.412 | 0.664 |
| 肿瘤位置，n (%) | |||||
| 额叶 | 19 (34.55) | 8 (40.00) | 12 (40.00) | - | 0.978 |
| 颞叶 | 13 (23.64) | 6 (30.00) | 8 (26.67) | ||
| 顶叶 | 13 (23.64) | 4 (20.00) | 6 (20.00) | ||
| 枕叶 | 10 (18.18) | 2 (10.00) | 4 (13.33) | ||
| KPS评分，M (Q₁, Q₃) | 90.00 (80.00,95.00) | 75.00 (70.00,100.00) | 70.00 (60.00,90.00) | 19.152# | <0.001 |
| 首发症状，n (%) | |||||
| 头痛 | 23 (41.82) | 6 (30.00) | 10 (33.33) | - | <0.001 |
| 癫痫 | 14 (25.45) | 12 (60.00) | 4 (13.33) | ||
| 局灶性神经功能缺损 | 10 (18.18) | 2 (10.00) | 16 (53.33) | ||
| 其他 | 8 (14.55) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | ||
| WHO分级，n (%) | |||||
| Ⅰ级 | 36 (65.45) | 16 (80.00) | 0 (0.00) | - | <0.001 |
| Ⅱ级 | 19 (34.55) | 4 (20.00) | 0 (0.00) | ||
| Ⅲ级 | 0 (0.00) | 0 (0.00) | 16 (53.33) | ||
| Ⅳ级 | 0 (0.00) | 0 (0.00) | 14 (46.67) |
表1：患者基线及临床特征。注：F = 方差分析；# = Kruskal-Wallis 检验；χ2 = 卡方检验；- = Fisher 精确检验。缩写：BMI = 体重指数；KPS = Karnofsky 功能状态评分；WHO = 世界卫生组织；LGG = 低级别胶质瘤；HGG = 高级别胶质瘤。
| 变量 | 脑膜瘤组 (n=55) | LGG 组 (n=20) | HGG 组 (n=30) | 统计量 | P |
| MR 信息 | |||||
| 强化程度 | 4.00 (3.00, 4.00) | 2.00 (2.00, 3.00) | 3.00 (3.00, 4.00) | 38.199# | <0.001 |
| MRI 肿瘤范围 (mm2) | |||||
| RT2 | 1690.00 (1440.00, 1840.00) | 1650.00 (1550.00, 1750.00) | 1500.00 (1387.50, 1887.50) | 0.898# | 0.638 |
| RE | 1720.00 (1470.00, 1890.00) | 1625.00 (1500.00, 1850.00) | 1675.00 (1462.50, 1800.00) | 0.729# | 0.695 |
| RAPT | 1860.00 (1555.00, 2090.00) | 1925.00 (1637.50, 2062.50) | 2020.00 (1762.50, 2100.00) | 3.821# | 0.148 |
| APT 参数 | |||||
| APTmean | 2.70 (2.50, 3.10) | 2.95 (2.77, 3.23) | 4.60 (4.23, 5.25) | 54.875# | <0.001 |
| RAPT/T2 | 102.65 (101.97, 108.15) | 114.29 (105.26, 125.00) | 116.67 (106.48, 123.81) | 23.938# | <0.001 |
| RAPT/E | 101.04 (100.78, 105.81) | 110.00 (106.06, 113.38) | 120.69 (109.60, 123.33) | 32.374# | <0.001 |
表2：胶质瘤与脑膜瘤患者MRI肿瘤范围及APT相关参数比较，M (Q₁, Q₃)。注：# = Kruskal-Wallis 检验。缩写：MRI = 磁共振成像；APT = 酰胺质子转移；RT2 = T2 高信号区域；RE = 增强区域；RAPT = APT 异常信号区域；APTmean = 平均酰胺质子转移信号强度；RAPT/T2 = APT 异常区域与 T2 高信号区域之比；RAPT/E = APT 异常区域与增强区域之比。
| 变量 | 脑膜瘤组 vs. 低级别胶质瘤组 | 脑膜瘤组 vs. 高级别胶质瘤组 | 低级别胶质瘤组 vs. 高级别胶质瘤组 | |||
| 强化 | Z=7.329 | P<0.001 | Z=1.933 | P=0.160 | Z=8.102 | P<0.001 |
| APTmean | Z=1.749 | P=0.241 | Z=7.388 | P<0.001 | Z=4.226 | P<0.001 |
| RAPT/T2 | Z=3.078 | P<0.001 | Z=4.564 | P<0.001 | Z=0.804 | P=0.421 |
| RAPT/E | Z=3.303 | P<0.001 | Z=5.423 | P<0.001 | Z=1.276 | P=0.606 |
表3：脑膜瘤、低级别胶质瘤和高级别胶质瘤之间酰胺质子转移相关参数的两两比较。 缩写：APT = 酰胺质子转移；LGG = 低级别胶质瘤；HGG = 高级别胶质瘤；APTmean = 平均酰胺质子转移信号强度；RAPT/T2 = APT异常区域与T2高信号区域的比值；RAPT/E = APT异常区域与强化区域的比值。
| 指标 | AUC | SE | 95% CI | Z | P |
| 增强程度 | 0.926 | 0.028 | 0.842-0.974 | 15.365 | <0.001 |
| RAPT/T2 | 0.734 | 0.071 | 0.619-0.829 | 3.284 | <0.001 |
| RAPT/E | 0.781 | 0.053 | 0.670-0.868 | 5.287 | <0.001 |
表4：不同指标用于区分脑膜瘤与低级别胶质瘤的曲线下面积（AUC）。 缩写：LGG = 低级别胶质瘤；APT = 酰胺质子转移；AUC = 曲线下面积；SE = 标准误；CI = 可信区间；RAPT/T2 = APT异常区域与T2高信号区域的比值；RAPT/E = APT异常区域与强化区域的比值。
| 指标 | AUC | SE | 95% CI | Z | P |
| APTmean | 0.969 | 0.017 | 0.906-0.994 | 27.488 | <0.001 |
| RAPT/T2 | 0.800 | 0.051 | 0.699-0.879 | 5.865 | <0.001 |
| RAPT/E | 0.836 | 0.045 | 0.740-0.908 | 7.603 | <0.001 |
表5：不同指标用于区分脑膜瘤与高级别胶质瘤的曲线下面积（AUC）。 缩写：HGG = 高级别胶质瘤；APT = 酰胺质子转移；AUC = 曲线下面积；SE = 标准误；CI = 置信区间；RAPT/T2 = APT异常区域与T2高信号区域的比值；RAPT/E = APT异常区域与强化区域的比值。
| 指标 | AUC | 标准误 | 95% 置信区间 | Z 值 | P 值 |
| 增强程度 | 0.823 | 0.055 | 0.689-0.917 | 5.851 | <0.001 |
| APTmean | 0.916 | 0.053 | 0.802-0.976 | 7.909 | <0.001 |
表6：不同指标用于区分低级别胶质瘤与高级别胶质瘤的AUC。 缩写：LGG = 低级别胶质瘤；HGG = 高级别胶质瘤；APTmean = 平均酰胺质子转移信号强度；AUC = 曲线下面积；SE = 标准误；CI = 置信区间。
讨论
术前准确区分胶质瘤与脑膜瘤，并在影像学上精确勾画假定的肿瘤浸润边界，是神经肿瘤学中的核心挑战，直接影响治疗策略及患者的最终预后。本研究基于一种新兴的分子磁共振技术——酰胺质子转移（APT）成像，系统评估了其在区分不同级别胶质瘤与脑膜瘤中的应用价值。此外，通过引入空间范围比参数，我们深入探索并评估了与肿瘤侵袭性相关的影像学特征。结果证实，APT成像凭借其独特的生化对比机制，在胶质瘤与脑膜瘤的鉴别诊断中具有作为常规磁共振成像补充手段的潜力，其中信号强度参数APTmean表现出优异的鉴别效能。更为重要的是，本研究发现，量化APT异常信号的空间范围与常规MRI上所见病灶范围之间的差异——即RAPT/T2比值与RAPT/E比值——可有效解决低级别胶质瘤（LGGs）与脑膜瘤鉴别诊断的临床难题。该方法同时为无创评估胶质瘤假定浸润范围提供了一种极具前景的新型影像学手段。
本研究的核心发现之一是平均APT信号强度（APT平均值) 作为肿瘤恶性程度的生物标志物，尤其在区分高级别胶质瘤（HGG）与低级别胶质瘤（LGGs）及脑膜瘤方面具有重要意义。本研究数据显示，HGG的APTmean值显著高于另外两组。在区分HGG与脑膜瘤时，曲线下面积（AUC）达到0.969，表现优异；在区分高级别与低级别胶质瘤方面亦展现出高诊断效能，AUC值为0.916。这种信号差异的深层原因在于肿瘤的病理生理基础。APT技术检测的是组织中移动性蛋白质/多肽骨架上的酰胺质子与水分子质子之间的化学交换，其信号强度与这些大分子的浓度及组织微环境的pH值直接相关。35高级胶质瘤的组织学特征包括高细胞密度、显著的异型性以及活跃的有丝分裂活性，这些特征与异常增强的蛋白质合成和分解代谢相关，导致细胞内游离蛋白质和多肽的可移动池显著扩大36与此同时，为了满足快速增殖过程中的能量需求，高级别胶质瘤（HGG）常表现出强烈的有氧糖酵解，即所谓的瓦伯格效应（Warburg effect），产生并积累大量酸性代谢产物（如乳酸），从而显著酸化肿瘤微环境。蛋白质含量的增加与pH值的降低共同增强了酰胺质子饱和转移效应，最终在APT成像中表现为特征性的高信号。37相比之下，尽管某些亚型的脑膜瘤可能具有较高的细胞密度，但绝大多数属于良性或低级别恶性肿瘤，其增殖速率远低于高级别胶质瘤（HGGs），蛋白质代谢水平以及微环境pH值的变化也相对温和。低级别胶质瘤（LGGs）也具有一定的增殖活性，但其恶性程度和代谢强度均无法与高级别胶质瘤（HGGs）相提并论。38在常规MRI中，脑膜瘤和高级别胶质瘤（HGG）均可表现为明显强化。然而，APTmean可从代谢角度对二者进行区分，弥补结构成像的局限性。此外，APT成像能够直接反映肿瘤代谢的微观变化，在检测提示早期浸润及代谢异常的区域方面，可能比常规MRI更为敏感。HGG中升高的APTmean不仅与实性肿瘤区域相关，还可能提示瘤周水肿区内存在显微水平的细胞活动，该区域在影像学上提示浸润，但仍有待组织病理学证实。
本研究揭示了单纯依赖APTmean值区分低级别胶质瘤（LGGs）与脑膜瘤的局限性，并通过引入空间范围比参数RAPT/T2和RAPT/E解决了这一问题。结果显示，LGGs与脑膜瘤之间的APTmean值无显著差异，这可能反映了两者在细胞增殖活性和蛋白质含量方面存在一定程度的重叠。然而，当分析维度从信号强度转向空间分布时，清晰的鉴别模式显现出来。LGGs的RAPT/T2和RAPT/E比值显著高于脑膜瘤，表明其具有相对较高的诊断效能，AUC值分别为0.734和0.781。胶质瘤最根本的生物学特征，无论其分级如何，是其弥散性、浸润性生长模式。肿瘤细胞可主动从主瘤体脱离，并沿神经纤维束和血管周围间隙等解剖结构迁移，侵入周围看似正常的脑实质39,40。这些微观的细胞播散灶常超出常规MRI（T2加权或FLAIR序列）所定义的水肿边界，且范围远大于增强扫描中可见的血脑屏障破坏区域。由于APT成像对细胞密度和代谢状态具有高敏感性，因此能够在肿瘤细胞聚集灶形成宏观病变或引发明显水肿之前，检测到影像学上提示为肿瘤细胞浸润早期阶段的信号改变区域。这导致APT图像上的异常信号范围（RAPT）显著大于常规MRI所定义的肿瘤范围（RT2或RE）。相比之下，脑膜瘤通常表现为膨胀性生长，边界清晰，肿瘤组织与正常脑组织之间有明确分界。因此，其代谢异常范围（RAPT）基本与常规MRI上观察到的结构或强化边界一致，导致RAPT/T2和RAPT/E比值接近100%41。这种基于生长模式差异的定量分析指标，能有效区分影像学表现相似的LGGs与脑膜瘤，为临床实践提供了创新的诊断工具。
常规磁共振成像（MRI），特别是FLAIR序列，已为胶质瘤提供重要信息。T2/FLAIR信号不匹配征象是异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型、1p/19q共缺失星形细胞瘤的高度特异性标志，有助于术前分型与分级42。FLAIR还能显示肿瘤周围高信号区域，该区域虽无特异性，但反映了水肿、肿瘤浸润和胶质增生的混合状态43。当与APT成像结合时，FLAIR有助于解释APT异常信号与传统T2高信号在空间分布上的差异，从而提升对增强病灶以外区域肿瘤浸润的影像学判断能力44。
除了MRI之外，其他成像方式也可提供互补的诊断信息。计算机断层扫描（CT）在检测肿瘤内钙化方面具有价值——钙化在脑膜瘤和少突胶质细胞瘤中较为常见，而在高级别胶质瘤（HGGs）中罕见，因此当MRI结果不明确时，CT可提供帮助45。CT灌注成像可测量脑血容量（CBV）：脑膜瘤通常表现为CBV显著升高，而胶质瘤则呈现多变的模式，尽管高血管化的HGGs与脑膜瘤之间存在CBV重叠，限制了该方法单独应用的价值46。11C-蛋氨酸（11C-MET）正电子发射断层扫描（PET）可追踪氨基酸转运和蛋白质合成，有效区分胶质瘤与脑膜瘤；重要的是，它常能发现超出对比增强或T2/FLAIR异常区域的异常摄取，这一点与我们基于APT的空间比值结果相似47。将APT与CT钙化成像、CT灌注及11C-MET PET相结合，可能协同提高诊断准确性并优化治疗规划。然而，在为个体患者选择最佳影像策略时，必须仔细权衡辐射暴露、成本、可及性以及检查时间等实际因素。
基于APT成像能够检测到超出常规MRI界定边界的肿瘤相关信号这一发现，对这些信号进行可视化和定量分析可能具有重要的临床意义。首先，在手术规划中，理论上外科医生在选择手术靶区时，可将APT定义的异常信号区域作为对比增强病灶和T2高信号区域的补充信息，这一概念与"扩大切缘切除"的理念相吻合。然而，必须强调的是，这仍是一种影像学假说。APT信号增高区域中是否真正存在肿瘤细胞，尚需通过影像引导下的立体定向活检加以验证。在缺乏病理学相关性证据之前，APT定义的边界应被视为补充性影像信息，而非确认的肿瘤实际边界。如果APT信号确实反映了肿瘤浸润，则这种基于影像引导的切除策略理论上有望更彻底地清除微观残留病灶，从而可能降低术后复发率，并延长患者的无进展生存期和总生存期。其次，在放射治疗计划的制定中，APT定义的生物学肿瘤体积（BTV）可作为传统解剖影像基础上确定大体肿瘤体积/临床靶区体积（GTV/CTV）的补充信息。若经验证成立，该方法可使放疗计划更精准地覆盖具有增殖潜能的区域，同时更好地保护周围正常脑组织。第三，对于非强化性胶质瘤的立体定向活检，APT成像可能有助于引导活检针指向信号值最高的区域，从而提高获取具有诊断价值组织样本的概率，并减少因取样误差导致的病理低估。
Sartoretti 等人的研究48表明，将 APT 成像与放射组学及机器学习算法相结合，可进一步挖掘其深层次的信息价值，实现对高级别胶质瘤（HGGs）、低级别胶质瘤（LGGs）和转移瘤的高精度鉴别。他们的多层感知机模型在区分原发性胶质瘤与转移瘤时达到了 0.836 的 AUC 值。这表明 APT 成像不仅可作为独立的生物标志物，其高维成像特征在未来结合人工智能模型时，还有望构建出强大的智能诊断工具，能够自动分割肿瘤、推断潜在的浸润边界并预测分子亚型，从而为神经肿瘤学的精准诊疗开辟新途径。在此基础上，本研究进一步深化并拓展了 APT 成像的临床应用边界。我们的研究不仅关注肿瘤类型的鉴别，还特别针对肿瘤浸润范围相关影像特征的评估问题展开探讨。通过提出 RAPT/T2 和 RAPT/E 比值，我们提供了可能支持无创推断胶质瘤浸润边界的影像学证据。此外，本研究选择脑膜瘤——这类在常规 MRI 上常被误诊为胶质瘤的肿瘤，尤其在非典型病例中——作为对照组，从而直接应对更具挑战性的临床鉴别诊断难题。在参数解读方面，本研究采用的 APTmean 和空间比值参数具有更明确的病理生理学关联，相较于高阶放射组学特征，更易于在临床实践中理解和应用。因此，本研究不仅验证了 APT 在复杂鉴别诊断中的价值，也推动其从诊断工具向可能支持手术和放疗规划的临床决策工具转化。
成功的APT实施依赖于若干关键步骤。首先，通过WASSR进行B₀校正（如方案部分所述）至关重要；若省略此步骤，可能导致虚假的MTRasym升高1.5–2.0%。对于不具备WASSR条件的机构，可采用其他场图映射方法，尽管准确性较低但仍可接受。其次，在约4.5分钟的扫描过程中，运动伪影是最常见的问题；我们建议使用固定垫，并在MTRasym图上观察到明显运动时立即重复扫描序列。第三，感兴趣区（ROI）的一致性依赖于操作者——我们采用2倍标准差阈值法（对侧正常白质均值+2SD），获得了优异的观察者间一致性（ICC > 0.80）；建议在不同扫描仪平台上对10例预试验病例进行初步培训，以校准阈值选择。在临床应用方面，约4.5分钟的扫描时间在大多数神经肿瘤学检查流程中是可接受的；我们建议采取分阶段实施策略——从诊断困难的非典型病例开始——以逐步建立本地经验，同时不干扰常规工作流程。重要的是，这些操作选择直接支撑了我们的研究结果：标准化的饱和参数（2 s，B₁ = 2 µT）确保了各组间MTRasym测量的一致性，2-SD阈值使RAPT/T2和RAPT/E在不同肿瘤大小下保持稳定，而共识读片则消除了个体阅片者的偏差。因此，本方案中详述的方法学严谨性并非仅是形式要求，而是实现我们所观察到的诊断性能所必需的功能性保障。
本研究存在若干局限性，需予以说明。首先，本研究为回顾性、单中心研究，总体样本量相对有限，且亚组样本量分布不均（脑膜瘤，n = 55；低级别胶质瘤（LGG），n = 20；高级别胶质瘤（HGG），n = 30）。LGG病例数量较少，可能降低了某些成对比较的统计效能，并限制了研究结果的普适性。其次，我们的ROC分析基于用于模型构建的同一队列，缺乏独立的内部或外部验证队列。该方法可能高估诊断效能，因此我们报告的AUC值需谨慎解读，并应在未来前瞻性、多中心研究中使用独立测试集加以验证。第三，由于各亚组样本量有限，若进行混杂因素（如年龄、肿瘤大小、位置或瘤周水肿体积）的多变量回归校正，统计上将不稳定，因此我们未进行此类分析。未来更大规模的研究应纳入这些协变量，以评估APT参数的独立贡献。第四，我们的ROC比较为探索性分析，未对多重检验进行校正，因此这些结果应视为初步性、假设生成性的，而非确证性结论。第五，尽管我们的影像学发现提示肿瘤浸润超出常规MRI边界，但缺乏图像引导下立体定向活检的组织病理学证实。APT信号异常与真实肿瘤细胞浸润之间的实际对应关系仍有待验证。最后，APT成像技术仍在发展中，磁场强度、扫描仪平台及后处理算法的差异可能影响测量的可重复性；在广泛临床应用前，技术标准化至关重要。尽管存在上述局限性，本研究为未来将APT成像与影像组学及人工智能相结合，进一步提升术前肿瘤特征分析与手术规划的研究奠定了基础49。
综上所述，本研究提出的多参数APT成像策略——将APT平均信号强度与空间范围比值（RAPT/T2和RAPT/E）相结合——为术前区分胶质瘤与脑膜瘤提供了一种补充性影像学框架，并提供了可作为影像学参考的成像衍生信息，用于推断胶质瘤的浸润范围。我们的研究结果表明，该联合方法在诊断效能上优于常规MRI，尤其在区分高级别胶质瘤（HGGs）与脑膜瘤以及表征可能反映显微镜下肿瘤扩展的空间信号异常方面具有优势。然而，必须强调的是，本研究中所有关于"浸润边界"的解读均基于影像学替代指标，而非组织病理学证实。APT信号异常与真实肿瘤细胞浸润之间的实际对应关系，以及其与患者预后或生存期的关系，仍需通过影像引导下的立体定向活检和长期随访研究进行前瞻性验证。因此，尽管APT成像作为一种无创性分子影像工具具有广阔前景，但其目前的临床应用应被视为对常规MRI的补充，而非判断肿瘤侵袭的确定性生物标志物。随着进一步的多中心验证和技术标准化，该方法有望推动精准神经肿瘤影像学及手术规划的发展。
披露
作者声明无利益冲突。
致谢
本工作由2023年宝安区医疗卫生研究项目（项目编号：2023JD224）资助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 3.0T 磁共振扫描仪 | GE Healthcare | Discovery 750W | 用于所有常规及APT成像序列。 |
| 对比剂（钆喷酸葡胺） | Bayer Healthcare | Magnevist | 标准剂量为0.1 mmol/kg体重，以2 mL/s速度静脉注射。 |
| 头部线圈 | GE Healthcare | 标准8通道 | 仅接收型头部线圈，用于信号采集。 |
| 图像分析软件 | MicroDicom Ltd. | MicroDicom Viewer（版本3.0） | 由神经放射科医生用于感兴趣区（ROI）勾画及参数测量。 |
| 后处理软件 | GE Healthcare | FuncTool（内置） | 在扫描仪上自动生成APT加权图像和MTRasym图。 |
| 统计分析软件 | IBM Corp. | SPSS（版本25.0） | 用于所有统计分析，包括ROC曲线和组间比较。 |
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