基于侧位胸腰椎X线片与临床风险因素的椎体骨折发生深度学习：单中心回顾性队列研究

摘要

从胸腰椎侧位X线片中提取的深度学习评分，结合临床风险因素，能够准确预测两年内发生的椎体骨折。经过内部验证的模型在区分度、校准度、重新分类和决策效益方面均优于临床模型，支持个体化风险分层和早期预防管理策略。

摘要

早期识别有新发椎体骨折风险的患者仍然具有挑战性，因为常规临床风险评估无法充分反映局部脊柱的脆弱性。本单中心回顾性队列研究评估了从基线胸腰椎侧位X线片中提取的深度学习（DL）特征，结合临床风险因素后是否能够提高2年内新发椎体骨折的预测准确性。共纳入2,173名患者，并按时间顺序分为推导队列（n = 1,449）和内部验证队列（n = 724）。DL特征来源于基线X线片，采用LASSO-Cox回归筛选预测因子，并构建临床模型、DL模型及联合模型。通过Bootstrap乐观校正、时间性内部验证、校准分析、决策曲线分析、时间依赖的净重新分类改善（NRI）、综合判别改善（IDI）以及敏感性分析来评估模型性能。在2,048个候选DL特征中，保留了5个用于生成DL评分，该评分在联合模型中仍为独立预测因子（HR 1.64，95% CI 1.34–2.01；P < 0.001）。在内部验证中，联合模型的C指数为0.759，2年AUC为0.774，2年Brier评分为0.077，均优于临床模型，且校准良好（截距0.012；斜率0.972）。与临床模型相比，联合模型还改善了重新分类能力（推导队列2年NRI为0.316，验证队列为0.241）和判别能力（2年IDI分别为0.047和0.033；所有P < 0.01），并在决策曲线分析中显示出更高的净收益。敏感性分析结果与主要分析一致。将胸腰椎侧位X线片中的深度学习特征与临床风险因素相结合，可能有助于更准确地实现个体化预测2年内新发椎体骨折的风险。

引言

椎体骨折是最常见的骨质疏松性脆性骨折类型之一，尤其好发于胸腰段脊柱。其可导致慢性疼痛、身高缩短、后凸畸形、活动受限，并增加再骨折风险及不良预后的可能性¹。在临床实践中，相当一部分患者在骨折发生前缺乏典型症状，许多病例仅在随访影像检查中被发现，提示仅依赖症状或回顾性诊断难以实现对高风险人群的及时筛查^2,3。现有的风险评估主要依赖年龄、性别、体重指数、既往脆性骨折史、糖尿病、糖皮质激素暴露以及骨密度等信息，这些指标虽可反映全身性骨脆性的背景，但难以全面刻画胸腰段脊柱局部的结构脆弱性和力学异常，这也是长期以来预测新发椎体骨折风险的关键难点⁴。胸腰段侧位X线摄影是临床实践中最常用且易于获取的脊柱影像学检查方法之一，不仅可显示椎体形态，还可能包含与未来骨折相关的隐匿表型，如终板改变、骨纹理稀疏、轻度楔形变以及力线失衡等⁵。以往研究多集中于通过人工测量指标检测已存在的椎体骨折、诊断骨质疏松症或进行风险评估^6,7。近期证据进一步表明，在侧位脊柱影像上由深度学习识别出的普遍性椎体骨折和骨质疏松，结合临床风险因素，可提高对新发骨折的预测能力⁵；然而，针对基线时无目标椎体骨折的患者，利用常规胸腰段侧位X线片及局部深度学习（DL）特征预测新发椎体骨折的证据仍有限。人工智能方法已被用于脊柱影像分析，但直接针对这一特定临床场景的研究仍较少，且在此背景下对模型校准性、决策分析带来的净收益以及时间分割验证的系统性评估仍显不足⁸。

因此，很难回答一个更具临床相关性的问题：基于临床风险评估，从常规胸腰椎侧位X线片中通过深度学习提取的特征能否提供独立且有意义的增量信息⁹？基于上述背景，本研究采用单中心回顾性队列设计，从胸腰椎侧位X线片中提取深度学习特征，并将其与临床风险因素相结合，构建预测2年内新发椎体骨折的风险预测模型，并通过时间序列内部验证、自助法乐观校正和敏感性分析，评估该模型的区分能力、校准性能、稳健性及临床价值。本研究聚焦于常规X线检查下的个体化风险预警，将隐匿性局部影像学脆弱表型与系统性临床易感信息整合至一个可解释的预测工具中，以期为高风险人群的识别、强化随访和预防性干预提供依据。

方案

本研究经中国上海第八人民医院医学伦理委员会审查批准（批准号：2026-102-03-02）。由于本研究为回顾性研究，且所有数据在分析前均已去标识化，伦理委员会豁免了患者的知情同意要求。

研究设计：

研究类型

本研究为单中心回顾性队列研究，研究数据库通过医院的影像归档与通信系统（PACS）、放射科信息系统（RIS）以及电子病历系统中的数据建立。研究人群包括在该院连续接受胸腰椎侧位数字化X线检查的患者。纳入时间范围为2018年1月1日至2023年12月31日，随访截止日期为2025年12月31日。研究报告遵循TRIPOD+AI和STROBE指南，以确保涉及人工智能的预测模型研究及观察性研究的报告规范性。

研究背景与病例来源

病例来源于医院门诊、急诊及住院患者的常规临床诊断与治疗过程。影像数据均来自PACS系统中的原始DICOM文件，临床数据则来源于结构化电子病历、检验系统和处方记录。研究期间，符合纳入标准的首次胸腰椎侧位X线检查日期被定义为基线日期；同一患者若有多次检查符合标准，仅保留最早的一次作为基线检查，以避免重复纳入。所有数据在分析前均已去标识化，影像与临床信息通过唯一的研究识别编号进行匹配。

研究人群：

纳入标准

纳入标准如下：年龄50岁或以上；在研究期间于医院完成标准的站立位胸腰椎侧位数字X线检查；基线影像具有可追溯的DICOM格式；基线影像上T10至L4椎体显示完整；经基线影像评估，T10至L4椎体无既存椎体骨折；可从电子病历中提取预设的基线临床变量；在基线检查后24个月内至少进行一次随访的胸腰椎X线、CT或MRI检查，或在24个月内发生经影像学证实的新的椎体骨折。

排除标准

排除标准如下：基线时T10至L4椎体骨折；基线或随访期间明确的高能量暴力损伤史；原发性或转移性脊柱肿瘤、脊柱感染或破坏性骨病；既往接受过胸腰椎内固定手术、椎体成形术或椎体后凸成形术；Cobb角大于30°的脊柱侧弯或明显的后凸畸形（包括存在Scheuermann型后凸畸形），导致无法准确识别T10至L4椎体终板；影像学上存在明显运动伪影、曝光异常、金属遮挡或显示范围不足；无法从电子病历中确认关键的基线变量或结局信息。

回顾性队列构建流程

研究人群的筛选由两名研究人员根据预先设定的标准独立完成，如有分歧则通过讨论达成共识。病例筛选完成后，根据基线日期进行时间序列分组：2018年1月1日至2021年12月31日期间入组的患者构成衍生队列，用于特征筛选和模型构建；2022年1月1日至2023年12月31日期间入组的患者构成内部验证队列，用于评估模型性能。采用时间分割而非随机分割的方法，可降低信息泄露风险，并更贴近模型在后续患者中实际应用的情景。研究人群筛选流程以流程图形式展示。

主要结局指标及其确定方法：

主要结局的定义

本研究的主要结局是在基线后24个月内首次发生T10至L4的脆性椎体骨折。研究的预测时间窗预先设定为2年，模型输出为个体在2年内发生椎体骨折的风险概率。

确定新发椎体骨折的标准

椎体骨折事件的定义如下：与基线影像相比，在随访影像中，T10至L4任一椎体的前缘、中段或后缘高度减少20%或以上，且绝对高度降低至少4 mm，或出现新的终板塌陷或皮质中断¹⁰。结局判定综合依据随访的胸腰椎X线、CT及MRI结果进行。影像读片由两位分别具有8年和12年相关诊断经验的肌肉骨骼放射科医师独立完成；读片过程中，二者均不了解患者的临床资料或模型输出结果；若存在分歧，由一位具有18年经验的高级肌肉骨骼放射科医师进行裁定。由肿瘤、感染或高能量创伤所致的椎体骨折不计入结局事件。

随访的起始点、终点和观察窗口

随访的起点为基线胸腰椎侧位X线检查的日期。随访的终点定义为以下时间点中最早发生的一个：首次发生椎体骨折的日期、基线检查后24个月、最后一次脊柱影像学检查确认无椎体骨折的日期，或死亡日期。在24个月后首次出现的骨折不纳入主要结局分析。未发生结局事件的患者按删失处理。

临床数据的收集及候选临床变量的定义：

人口统计学与一般临床数据

两名研究人员根据统一的病例报告表，从电子病历系统中提取基线临床数据，在提取过程中未查阅结局判定结果。收集的人口学和一般临床数据包括年龄、性别、身高、体重和体重指数。年龄定义为基线日期的实际年龄；体重和身高取自基线日期前后30天内最接近该日期的记录；体重指数按体重除以身高的平方计算，单位为千克每平方米（kg/m²）。

病史、用药情况及与骨代谢相关的数据

根据临床可获得性和模型的普适性，预先确定了以下候选临床风险因素纳入研究：既往脆性骨折史、2型糖尿病、类风湿性关节炎、长期口服糖皮质激素使用以及基线时抗骨质疏松治疗。标准化的基线骨密度测量值和FRAX评分未被预先指定为候选预测因子，因为这些变量在整个队列中并未作为标准化的基线变量统一获取；相反，若干与FRAX相关的临床因素被分别作为独立的候选变量予以考虑。既往脆性骨折史、基础疾病诊断以及用药信息均来源于基线前的电子病历、出院记录和处方系统，所有变量均需在基线前已存在，以确保预测因子在时间上早于结局事件。

临床变量的定义标准

既往脆性骨折史定义为40岁以后因低能量损伤导致且在病历中有明确记录的骨折；不包括颅骨、面部骨骼、手指骨和足趾骨的骨折。2型糖尿病定义为基线前已有明确诊断记录，或长期使用降糖药物。类风湿关节炎定义为病历中由风湿科专科医生作出的明确诊断。长期口服糖皮质激素使用定义为在基线前1年内连续使用不少于3个月，泼尼松等效剂量不低于5 mg/d。基线时抗骨质疏松治疗定义为在基线前3个月内持续使用双膦酸盐、地诺单抗、特立帕肽、雷洛昔芬、降钙素、阿法骨化醇或骨化三醇中的任意一种，且使用时间不少于8周。年龄和体重指数在建模中作为连续变量处理，未进行人为分类。

成像数据采集与图像预处理

胸腰椎侧位X线摄影采集方案

所有基线影像均为医院数字放射成像系统采集的标准立位胸腰椎侧位X线片。检查时，患者取自然站立位，双上肢屈曲前伸以减少肩部重叠，成像范围覆盖T10至L4。检查采用自动曝光控制，管电压范围为80–95 kV，源-像距离为110 cm。对于同一患者，若基线日期存在多张符合条件的侧位X线片，则选择显示范围完整且图像质量最佳的一张作为分析对象。

图像纳入标准与质量控制

基线图像需满足以下质量要求：完整显示T10至L4椎体及其上下终板；椎体前缘、后缘、终板及皮质边界清晰；无明显运动伪影；无严重过曝或欠曝；无大范围金属遮挡；以及无因体位旋转导致的明显形态失真。若图像存在严重退行性改变或骨赘，以致无法可靠识别椎体边缘或终板者，亦予以排除。两名肌肉骨骼放射科医师对所有基线图像进行质量评估，任何未能满足任一关键质量标准的图像均被排除。

图像预处理与标准化

所有DICOM图像在分析前均进行了匿名化处理。预处理步骤包括统一图像方向、重采样至空间分辨率为0.30 mm × 0.30 mm、将灰度值截断在0.5百分位与99.5百分位之间。^th 百分位数和99.5百分位数^th 百分位，并使用最小-最大归一化方法将像素值标准化至0–1区间。上述预处理流程在推导队列和验证队列中保持一致，并均由预设脚本自动完成，以减少人工操作带来的偏倚。

深度学习图像特征提取：

感兴趣区域的确定

感兴趣区域为T10上终板至L4下终板之间脊柱的侧位投影区域。一名具有8年经验的肌肉骨骼放射科医师使用ITK-SNAP软件对所有基线图像进行矩形框标注，前界设定在椎体前缘前方5 mm处，后界设定在椎体后缘后方5 mm处¹¹；另一名具有12年经验的肌肉骨骼放射科医师对图像逐例进行审核。该感兴趣区域为区域级的矩形框，而非严格的椎体轮廓分割，因此常见的边缘骨赘未被单独剔除，若其位于预设边界内则可能被部分包含；而对于退行性改变严重到足以遮蔽椎体边缘或终板的病例，已在图像质量评估阶段被排除。为评估区域标注的可重复性，随机选取50幅图像，由同一位放射科医师在4周后重新标注，并由第二位放射科医师独立重新标注，用于后续的特征稳定性分析。在完成感兴趣区域裁剪后，所有图像均被统一调整为224 × 224像素。

深度学习模型架构与特征提取过程

本研究采用 ResNet50 卷积神经网络作为深度学习特征提取器。网络参数使用 ImageNet 预训练权重进行初始化，并在推导队列的所有基线 ROI 图像上执行自监督域适应，适应过程中未使用结局标签。具体而言，采用对比式自监督任务，其中来自同一 ROI 图像的两个独立增强视图被视为正样本对，而同一小批次内不同患者图像的视图被视为负样本对，从而使编码器能够适应研究图像的分布。模型训练采用 AdamW 优化器，初始学习率设为 1 × 10^-4，批量大小为 64，训练 200 个轮次；训练过程中进行数据增强，包括 ±5° 旋转、0.9–1.1 倍缩放、不超过 10 像素的平移以及 ±10% 的对比度扰动¹²。这些增强方法用于为自监督任务生成配对视图，此阶段仅使用推导队列中的无标签图像。完成域适应后，未进行任何基于结局标签的监督微调，适应后的主干编码器被固定用于特征提取。域适应完成后，从全局平均池化层提取 2,048 维向量，作为每位患者的候选深度学习特征。

成像特征筛选与降维

首先，基于50张具有重复标注的图像计算特征的组内相关系数（ICC），保留组内观察者和组间观察者ICC均不低于0.80的特征，以确保特征对感兴趣区（ROI）轻微变异的稳定性。随后，在训练队列中对保留的特征进行Z分数标准化，剔除方差为零的特征，并对两两绝对相关系数大于0.90的特征，仅保留其中之一。最后，采用LASSO-Cox回归进行特征筛选，惩罚参数通过10折交叉验证结合1-SE准则确定。将具有非零回归系数的特征按其系数加权求和，构建深度学习评分（DL评分）¹³。该评分公式在训练队列中确定后，即固定不变，并直接应用于内部验证队列。

候选预测因子的预处理与整合：

缺失数据处理与数据标准化

所有候选临床变量均来自结构化医疗记录字段。缺失率超过20%的变量被排除在建模过程之外。其余缺失值采用链式方程多重插补法进行处理，生成10个插补数据集；插补模型纳入了所有候选预测因子、结局指示变量以及Nelson-Aalen累积风险估计值，以尽可能保留事件发生时间的结局信息。连续型临床变量和深度学习（DL）评分均使用推导队列的均值和标准差进行标准化，相同的转换参数应用于验证队列；二分类变量统一编码为0或1。

临床风险因素选择

候选临床风险因素的预先设定基于临床可解释性、既往证据和数据可获得性，未使用单变量P值筛选。进入LASSO-Cox选择的候选临床变量包括年龄、性别、体重指数、既往脆性骨折史、2型糖尿病、类风湿关节炎、长期口服糖皮质激素使用以及基线抗骨质疏松治疗；身高和体重以描述性方式收集并用于计算体重指数，但未单独纳入模型。LASSO-Cox回归在推导队列的10个插补数据集中分别进行，惩罚参数通过10折交叉验证选定；在至少7个插补数据集中具有非零系数的变量被纳入最终的临床模型。年龄和体重指数均使用限制性立方样条检验非线性关系；若非线性项无统计学意义，则保留线性形式。采用方差膨胀因子评估多重共线性，方差膨胀因子大于5的变量不同时保留。

联合预测因子集的构建

为避免将高维影像特征直接输入模型导致的过拟合，首先将深度学习信息压缩为一个连续变量，即DL评分，然后将其与筛选出的临床风险因素共同纳入联合建模。联合模型中未预先设定交互项，以保持模型的简洁性和可解释性。最终的联合预测变量集由DL评分和保留的临床变量组成。

风险预测模型构建：

建模策略

在推导队列中，分别建立了临床模型、深度学习模型以及联合模型。这些模型采用Cox比例风险回归，以基线后24个月内首次发生的脆性椎体骨折作为研究终点，删失规则如上述随访定义所述。为控制过拟合，在建模前对联合模型的复杂度进行了限制，并尽可能保持较高的事件数与参数数之比。各模型的最终回归系数和标准误分别在10个插补数据集中进行估计，然后根据Rubin规则进行合并。基线风险函数采用Breslow方法进行估计，并计算个体2年风险概率。

临床模型构建

临床模型包含了经LASSO-Cox筛选后保留的临床风险因素。所有连续变量均以连续形式保留，未进行二分类化。模型拟合后，使用Schoenfeld残差检验比例风险假设；对于不满足比例风险假设的变量，引入与ln(time)的交互项进行校正。该临床模型用于表征传统临床信息对新发椎体骨折的预测能力。

深度学习成像模型的构建

深度学习模型采用Cox比例风险模型构建，以深度学习评分（DL评分）作为唯一预测因子，用于量化基于基线胸腰椎侧位X线片的深度学习特征对2年内发生椎体骨折风险的预测能力。该模型未引入任何临床信息，因此作为影像单模态模型，用于与其他模型进行比较。

联合模型构建

联合模型在临床模型的基础上进一步加入了深度学习评分，构建了基于胸腰椎侧位X线深度学习特征与临床危险因素相结合的综合预测模型。联合模型建立后，根据其回归系数绘制了2年风险列线图，用于个体化风险评估及临床应用展示。

模型的内部验证与性能评估：

内部验证方法

内部验证采用时间上分离的单中心内部验证策略。所有在推导队列中建立的模型，在参数固定后，直接应用于2022年1月1日至2023年12月31日招募的验证队列，不进行重新拟合。此外，在推导队列中进行了1,000次自助法重采样，以获得经乐观校正的性能估计值，从而评估模型的稳定性。

辨别能力评估

模型区分度通过Harrell一致性指数和基于逆概率删失加权法计算的2年时变AUC进行评估，两者均报告95%置信区间。较高的区分度表明模型在区分未来是否会新发椎体骨折的个体方面表现更优。模型间区分度的差异采用含95%置信区间的自助法进行计算。

校准评估

采用2年风险校准曲线、校准截距、校准斜率和2年Brier得分来评估模型校准情况。校准曲线根据预测风险的十分位数绘制，并进行了自助法（bootstrap）校正。校准截距接近0、校准斜率接近1以及较低的Brier得分表明预测风险与实际观察到的风险之间具有良好的一致性。

临床应用价值评估

通过2年的决策曲线分析评估了该模型的临床应用价值，比较了不同阈值概率下的净获益。预先设定的阈值概率范围为0.05–0.30，以涵盖临床上可能用于加强随访、进一步骨评估或干预管理的风险区间¹⁴。净获益更高的模型被认为具有更好的临床决策支持价值。

模型比较及最优模型的确定

通过区分度、校准度、Brier评分和决策曲线，对临床模型、深度学习模型及联合模型进行了综合比较。进一步采用2年时变净重新分类改善指数和综合区分改善指数，量化了联合模型相对于临床模型的提升。预设的最佳模型为同时具有更高区分度、良好校准度、更低预测误差和更大净收益的模型。

统计分析：

连续变量首先采用Shapiro-Wilk检验评估其分布模式；符合正态分布的变量以均值±标准差表示，偏态分布的变量则以中位数和四分位间距表示；分类变量以例数和百分比表示。推导队列与验证队列之间的基线特征比较分别采用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验、χ²检验或Fisher确切概率法。基线比较仅用于描述队列特征，不作为变量筛选的依据。所有统计检验均为双侧检验，以P < 0.05为差异具有统计学意义。统计分析在R软件中完成，主要使用survival、glmnet、mice、rms、timeROC和rmda等软件包；图像预处理和深度学习分析在Python和PyTorch环境中完成。为评估结果的稳健性，额外进行了完整病例分析作为敏感性分析。

结果

回顾性队列构建过程及队列的基线特征

在研究期间，调取了胸腰椎侧位X线影像资料，经去重后共纳入6,114例患者进行筛查。根据年龄逐步排除<40岁的患者后， < 50年、基线时已存在骨折以及随访不充分的患者后，最终共纳入2,173例患者，其中包括衍生队列的1,449例和内部验证队列的724例（图1）。推导队列和内部验证队列的基线特征分布总体均衡，在年龄、性别、体重指数或主要临床危险因素方面均无统计学显著差异（均 P > 0.05）。两个队列的中位随访时间分别为23.4个月和23.1个月；新发椎体骨折事件分别为131例和63例；2年累积发病率分别为9.21%和8.91%，差异无统计学意义（P = 0.812）（表1).

临床风险因素选择、影像特征筛选及风险预测模型构建

经过LASSO-Cox筛选，年龄、女性...

讨论

联合模型在经过乐观校正和时间上的内部验证后仍保持最佳性能，表明来自胸腰椎侧位X线的深度学习特征并非临床信息的简单重复，而是能够为2年内新发椎体骨折的风险评估提供独立且可验证的增量信息。其意义在于将系统性骨脆性和局部脊柱结构脆性的背景整合到同一预测框架中。年龄、女性、低体重指数、既往脆性骨折史、糖尿病以及糖皮质激素暴露反映了骨量丢失、骨质量受损、肌肉支撑不足以及再骨折易感性，决定了患者整体的基础骨折风险¹⁵；而深度学习特征更有可能捕捉到胸腰椎区域椎体终板形态、轻微楔形变、骨纹理稀疏、皮质边界改变以及异常力学分布等常规影像读片难以稳定量化的特征，从而在局部影像层面补充骨脆性信息¹⁶。这两类信息对应不同的病理层次，联合后，模型的区分能力、校准度、预测误差、重新分类能力及临床净收益均得到提升，这种一致性支持模型性能的提升并非偶然。仅依赖临床变量的传统风险模型虽便于应用，但难以识别椎体的局部异质性¹⁷。以骨密度或FRAX为代表的评估策略更侧重于系统性骨折倾向，可能无法充分反映胸腰椎区域即时的结构脆性

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
glmnet 包	CRAN	N/A	用于 LASSO-Cox 回归分析。
ITK-SNAP	宾夕法尼亚大学 / ITK-SNAP 项目	N/A	用于基线图像的感兴趣区域（ROI）标注。
mice 包	CRAN	N/A	用于多重插补。
Python	Python 软件基金会	版本 3.10	用于图像预处理和深度学习分析。
PyTorch	PyTorch 基金会 / Linux 基金会	版本 2.1	用于深度学习模型构建和特征提取。
R 版本	统计计算 R 基金会	版本 4.3.2	用于统计分析。
rmda 包	CRAN	N/A	用于决策曲线分析。
rms 包	CRAN	N/A	用于模型构建和校准分析。
survival 包	CRAN	N/A	用于 Cox 比例风险回归分析。
timeROC 包	CRAN	N/A	用于时间依赖性 AUC 分析。