从胸腰椎侧位X线片中提取的深度学习评分，结合临床风险因素，能够准确预测两年内发生的椎体骨折。经过内部验证的模型在区分度、校准度、重新分类和决策效益方面均优于临床模型，支持个体化风险分层和早期预防管理策略。
本文内容
摘要
摘要
早期识别有新发椎体骨折风险的患者仍然具有挑战性，因为常规临床风险评估无法充分反映局部脊柱的脆弱性。本单中心回顾性队列研究评估了从基线胸腰椎侧位X线片中提取的深度学习（DL）特征，结合临床风险因素后是否能够提高2年内新发椎体骨折的预测准确性。共纳入2,173名患者，并按时间顺序分为推导队列（n = 1,449）和内部验证队列（n = 724）。DL特征来源于基线X线片，采用LASSO-Cox回归筛选预测因子，并构建临床模型、DL模型及联合模型。通过Bootstrap乐观校正、时间性内部验证、校准分析、决策曲线分析、时间依赖的净重新分类改善（NRI）、综合判别改善（IDI）以及敏感性分析来评估模型性能。在2,048个候选DL特征中，保留了5个用于生成DL评分，该评分在联合模型中仍为独立预测因子（HR 1.64，95% CI 1.34–2.01；P < 0.001）。在内部验证中，联合模型的C指数为0.759，2年AUC为0.774，2年Brier评分为0.077，均优于临床模型，且校准良好（截距0.012；斜率0.972）。与临床模型相比，联合模型还改善了重新分类能力（推导队列2年NRI为0.316，验证队列为0.241）和判别能力（2年IDI分别为0.047和0.033；所有P < 0.01），并在决策曲线分析中显示出更高的净收益。敏感性分析结果与主要分析一致。将胸腰椎侧位X线片中的深度学习特征与临床风险因素相结合，可能有助于更准确地实现个体化预测2年内新发椎体骨折的风险。
引言
椎体骨折是最常见的骨质疏松性脆性骨折类型之一，尤其好发于胸腰段脊柱。其可导致慢性疼痛、身高缩短、后凸畸形、活动受限，并增加再骨折风险及不良预后的可能性1。在临床实践中，相当一部分患者在骨折发生前缺乏典型症状，许多病例仅在随访影像检查中被发现，提示仅依赖症状或回顾性诊断难以实现对高风险人群的及时筛查2,3。现有的风险评估主要依赖年龄、性别、体重指数、既往脆性骨折史、糖尿病、糖皮质激素暴露以及骨密度等信息，这些指标虽可反映全身性骨脆性的背景，但难以全面刻画胸腰段脊柱局部的结构脆弱性和力学异常，这也是长期以来预测新发椎体骨折风险的关键难点4。胸腰段侧位X线摄影是临床实践中最常用且易于获取的脊柱影像学检查方法之一，不仅可显示椎体形态，还可能包含与未来骨折相关的隐匿表型，如终板改变、骨纹理稀疏、轻度楔形变以及力线失衡等5。以往研究多集中于通过人工测量指标检测已存在的椎体骨折、诊断骨质疏松症或进行风险评估6,7。近期证据进一步表明，在侧位脊柱影像上由深度学习识别出的普遍性椎体骨折和骨质疏松，结合临床风险因素，可提高对新发骨折的预测能力5；然而，针对基线时无目标椎体骨折的患者，利用常规胸腰段侧位X线片及局部深度学习（DL）特征预测新发椎体骨折的证据仍有限。人工智能方法已被用于脊柱影像分析，但直接针对这一特定临床场景的研究仍较少，且在此背景下对模型校准性、决策分析带来的净收益以及时间分割验证的系统性评估仍显不足8。
因此，很难回答一个更具临床相关性的问题：基于临床风险评估，从常规胸腰椎侧位X线片中通过深度学习提取的特征能否提供独立且有意义的增量信息9？基于上述背景，本研究采用单中心回顾性队列设计，从胸腰椎侧位X线片中提取深度学习特征，并将其与临床风险因素相结合，构建预测2年内新发椎体骨折的风险预测模型，并通过时间序列内部验证、自助法乐观校正和敏感性分析，评估该模型的区分能力、校准性能、稳健性及临床价值。本研究聚焦于常规X线检查下的个体化风险预警，将隐匿性局部影像学脆弱表型与系统性临床易感信息整合至一个可解释的预测工具中，以期为高风险人群的识别、强化随访和预防性干预提供依据。
方案
本研究经中国上海第八人民医院医学伦理委员会审查批准（批准号：2026-102-03-02）。由于本研究为回顾性研究，且所有数据在分析前均已去标识化，伦理委员会豁免了患者的知情同意要求。
研究设计：
研究类型
本研究为单中心回顾性队列研究，研究数据库通过医院的影像归档与通信系统（PACS）、放射科信息系统（RIS）以及电子病历系统中的数据建立。研究人群包括在该院连续接受胸腰椎侧位数字化X线检查的患者。纳入时间范围为2018年1月1日至2023年12月31日，随访截止日期为2025年12月31日。研究报告遵循TRIPOD+AI和STROBE指南，以确保涉及人工智能的预测模型研究及观察性研究的报告规范性。
研究背景与病例来源
病例来源于医院门诊、急诊及住院患者的常规临床诊断与治疗过程。影像数据均来自PACS系统中的原始DICOM文件，临床数据则来源于结构化电子病历、检验系统和处方记录。研究期间，符合纳入标准的首次胸腰椎侧位X线检查日期被定义为基线日期；同一患者若有多次检查符合标准，仅保留最早的一次作为基线检查，以避免重复纳入。所有数据在分析前均已去标识化，影像与临床信息通过唯一的研究识别编号进行匹配。
研究人群：
纳入标准
纳入标准如下：年龄50岁或以上；在研究期间于医院完成标准的站立位胸腰椎侧位数字X线检查；基线影像具有可追溯的DICOM格式；基线影像上T10至L4椎体显示完整；经基线影像评估，T10至L4椎体无既存椎体骨折；可从电子病历中提取预设的基线临床变量；在基线检查后24个月内至少进行一次随访的胸腰椎X线、CT或MRI检查，或在24个月内发生经影像学证实的新的椎体骨折。
排除标准
排除标准如下：基线时T10至L4椎体骨折；基线或随访期间明确的高能量暴力损伤史；原发性或转移性脊柱肿瘤、脊柱感染或破坏性骨病；既往接受过胸腰椎内固定手术、椎体成形术或椎体后凸成形术；Cobb角大于30°的脊柱侧弯或明显的后凸畸形（包括存在Scheuermann型后凸畸形），导致无法准确识别T10至L4椎体终板；影像学上存在明显运动伪影、曝光异常、金属遮挡或显示范围不足；无法从电子病历中确认关键的基线变量或结局信息。
回顾性队列构建流程
研究人群的筛选由两名研究人员根据预先设定的标准独立完成，如有分歧则通过讨论达成共识。病例筛选完成后，根据基线日期进行时间序列分组：2018年1月1日至2021年12月31日期间入组的患者构成衍生队列，用于特征筛选和模型构建；2022年1月1日至2023年12月31日期间入组的患者构成内部验证队列，用于评估模型性能。采用时间分割而非随机分割的方法，可降低信息泄露风险，并更贴近模型在后续患者中实际应用的情景。研究人群筛选流程以流程图形式展示。
主要结局指标及其确定方法：
主要结局的定义
本研究的主要结局是在基线后24个月内首次发生T10至L4的脆性椎体骨折。研究的预测时间窗预先设定为2年，模型输出为个体在2年内发生椎体骨折的风险概率。
确定新发椎体骨折的标准
椎体骨折事件的定义如下：与基线影像相比，在随访影像中，T10至L4任一椎体的前缘、中段或后缘高度减少20%或以上，且绝对高度降低至少4 mm，或出现新的终板塌陷或皮质中断10。结局判定综合依据随访的胸腰椎X线、CT及MRI结果进行。影像读片由两位分别具有8年和12年相关诊断经验的肌肉骨骼放射科医师独立完成；读片过程中，二者均不了解患者的临床资料或模型输出结果；若存在分歧，由一位具有18年经验的高级肌肉骨骼放射科医师进行裁定。由肿瘤、感染或高能量创伤所致的椎体骨折不计入结局事件。
随访的起始点、终点和观察窗口
随访的起点为基线胸腰椎侧位X线检查的日期。随访的终点定义为以下时间点中最早发生的一个：首次发生椎体骨折的日期、基线检查后24个月、最后一次脊柱影像学检查确认无椎体骨折的日期，或死亡日期。在24个月后首次出现的骨折不纳入主要结局分析。未发生结局事件的患者按删失处理。
临床数据的收集及候选临床变量的定义：
人口统计学与一般临床数据
两名研究人员根据统一的病例报告表，从电子病历系统中提取基线临床数据，在提取过程中未查阅结局判定结果。收集的人口学和一般临床数据包括年龄、性别、身高、体重和体重指数。年龄定义为基线日期的实际年龄；体重和身高取自基线日期前后30天内最接近该日期的记录；体重指数按体重除以身高的平方计算，单位为千克每平方米（kg/m²）。
病史、用药情况及与骨代谢相关的数据
根据临床可获得性和模型的普适性，预先确定了以下候选临床风险因素纳入研究：既往脆性骨折史、2型糖尿病、类风湿性关节炎、长期口服糖皮质激素使用以及基线时抗骨质疏松治疗。标准化的基线骨密度测量值和FRAX评分未被预先指定为候选预测因子，因为这些变量在整个队列中并未作为标准化的基线变量统一获取；相反，若干与FRAX相关的临床因素被分别作为独立的候选变量予以考虑。既往脆性骨折史、基础疾病诊断以及用药信息均来源于基线前的电子病历、出院记录和处方系统，所有变量均需在基线前已存在，以确保预测因子在时间上早于结局事件。
临床变量的定义标准
既往脆性骨折史定义为40岁以后因低能量损伤导致且在病历中有明确记录的骨折；不包括颅骨、面部骨骼、手指骨和足趾骨的骨折。2型糖尿病定义为基线前已有明确诊断记录，或长期使用降糖药物。类风湿关节炎定义为病历中由风湿科专科医生作出的明确诊断。长期口服糖皮质激素使用定义为在基线前1年内连续使用不少于3个月，泼尼松等效剂量不低于5 mg/d。基线时抗骨质疏松治疗定义为在基线前3个月内持续使用双膦酸盐、地诺单抗、特立帕肽、雷洛昔芬、降钙素、阿法骨化醇或骨化三醇中的任意一种，且使用时间不少于8周。年龄和体重指数在建模中作为连续变量处理，未进行人为分类。
成像数据采集与图像预处理
胸腰椎侧位X线摄影采集方案
所有基线影像均为医院数字放射成像系统采集的标准立位胸腰椎侧位X线片。检查时，患者取自然站立位，双上肢屈曲前伸以减少肩部重叠，成像范围覆盖T10至L4。检查采用自动曝光控制，管电压范围为80–95 kV，源-像距离为110 cm。对于同一患者，若基线日期存在多张符合条件的侧位X线片，则选择显示范围完整且图像质量最佳的一张作为分析对象。
图像纳入标准与质量控制
基线图像需满足以下质量要求：完整显示T10至L4椎体及其上下终板；椎体前缘、后缘、终板及皮质边界清晰；无明显运动伪影；无严重过曝或欠曝；无大范围金属遮挡；以及无因体位旋转导致的明显形态失真。若图像存在严重退行性改变或骨赘，以致无法可靠识别椎体边缘或终板者，亦予以排除。两名肌肉骨骼放射科医师对所有基线图像进行质量评估，任何未能满足任一关键质量标准的图像均被排除。
图像预处理与标准化
所有DICOM图像在分析前均进行了匿名化处理。预处理步骤包括统一图像方向、重采样至空间分辨率为0.30 mm × 0.30 mm、将灰度值截断在0.5百分位与99.5百分位之间。th 百分位数和99.5百分位数th 百分位，并使用最小-最大归一化方法将像素值标准化至0–1区间。上述预处理流程在推导队列和验证队列中保持一致，并均由预设脚本自动完成，以减少人工操作带来的偏倚。
深度学习图像特征提取：
感兴趣区域的确定
感兴趣区域为T10上终板至L4下终板之间脊柱的侧位投影区域。一名具有8年经验的肌肉骨骼放射科医师使用ITK-SNAP软件对所有基线图像进行矩形框标注，前界设定在椎体前缘前方5 mm处，后界设定在椎体后缘后方5 mm处11；另一名具有12年经验的肌肉骨骼放射科医师对图像逐例进行审核。该感兴趣区域为区域级的矩形框，而非严格的椎体轮廓分割，因此常见的边缘骨赘未被单独剔除，若其位于预设边界内则可能被部分包含；而对于退行性改变严重到足以遮蔽椎体边缘或终板的病例，已在图像质量评估阶段被排除。为评估区域标注的可重复性，随机选取50幅图像，由同一位放射科医师在4周后重新标注，并由第二位放射科医师独立重新标注，用于后续的特征稳定性分析。在完成感兴趣区域裁剪后，所有图像均被统一调整为224 × 224像素。
深度学习模型架构与特征提取过程
本研究采用 ResNet50 卷积神经网络作为深度学习特征提取器。网络参数使用 ImageNet 预训练权重进行初始化，并在推导队列的所有基线 ROI 图像上执行自监督域适应，适应过程中未使用结局标签。具体而言，采用对比式自监督任务，其中来自同一 ROI 图像的两个独立增强视图被视为正样本对，而同一小批次内不同患者图像的视图被视为负样本对，从而使编码器能够适应研究图像的分布。模型训练采用 AdamW 优化器，初始学习率设为 1 × 10^-4，批量大小为 64，训练 200 个轮次；训练过程中进行数据增强，包括 ±5° 旋转、0.9–1.1 倍缩放、不超过 10 像素的平移以及 ±10% 的对比度扰动12。这些增强方法用于为自监督任务生成配对视图，此阶段仅使用推导队列中的无标签图像。完成域适应后，未进行任何基于结局标签的监督微调，适应后的主干编码器被固定用于特征提取。域适应完成后，从全局平均池化层提取 2,048 维向量，作为每位患者的候选深度学习特征。
成像特征筛选与降维
首先，基于50张具有重复标注的图像计算特征的组内相关系数（ICC），保留组内观察者和组间观察者ICC均不低于0.80的特征，以确保特征对感兴趣区（ROI）轻微变异的稳定性。随后，在训练队列中对保留的特征进行Z分数标准化，剔除方差为零的特征，并对两两绝对相关系数大于0.90的特征，仅保留其中之一。最后，采用LASSO-Cox回归进行特征筛选，惩罚参数通过10折交叉验证结合1-SE准则确定。将具有非零回归系数的特征按其系数加权求和，构建深度学习评分（DL评分）13。该评分公式在训练队列中确定后，即固定不变，并直接应用于内部验证队列。
候选预测因子的预处理与整合：
缺失数据处理与数据标准化
所有候选临床变量均来自结构化医疗记录字段。缺失率超过20%的变量被排除在建模过程之外。其余缺失值采用链式方程多重插补法进行处理，生成10个插补数据集；插补模型纳入了所有候选预测因子、结局指示变量以及Nelson-Aalen累积风险估计值，以尽可能保留事件发生时间的结局信息。连续型临床变量和深度学习（DL）评分均使用推导队列的均值和标准差进行标准化，相同的转换参数应用于验证队列；二分类变量统一编码为0或1。
临床风险因素选择
候选临床风险因素的预先设定基于临床可解释性、既往证据和数据可获得性，未使用单变量P值筛选。进入LASSO-Cox选择的候选临床变量包括年龄、性别、体重指数、既往脆性骨折史、2型糖尿病、类风湿关节炎、长期口服糖皮质激素使用以及基线抗骨质疏松治疗；身高和体重以描述性方式收集并用于计算体重指数，但未单独纳入模型。LASSO-Cox回归在推导队列的10个插补数据集中分别进行，惩罚参数通过10折交叉验证选定；在至少7个插补数据集中具有非零系数的变量被纳入最终的临床模型。年龄和体重指数均使用限制性立方样条检验非线性关系；若非线性项无统计学意义，则保留线性形式。采用方差膨胀因子评估多重共线性，方差膨胀因子大于5的变量不同时保留。
联合预测因子集的构建
为避免将高维影像特征直接输入模型导致的过拟合，首先将深度学习信息压缩为一个连续变量，即DL评分，然后将其与筛选出的临床风险因素共同纳入联合建模。联合模型中未预先设定交互项，以保持模型的简洁性和可解释性。最终的联合预测变量集由DL评分和保留的临床变量组成。
风险预测模型构建：
建模策略
在推导队列中，分别建立了临床模型、深度学习模型以及联合模型。这些模型采用Cox比例风险回归，以基线后24个月内首次发生的脆性椎体骨折作为研究终点，删失规则如上述随访定义所述。为控制过拟合，在建模前对联合模型的复杂度进行了限制，并尽可能保持较高的事件数与参数数之比。各模型的最终回归系数和标准误分别在10个插补数据集中进行估计，然后根据Rubin规则进行合并。基线风险函数采用Breslow方法进行估计，并计算个体2年风险概率。
临床模型构建
临床模型包含了经LASSO-Cox筛选后保留的临床风险因素。所有连续变量均以连续形式保留，未进行二分类化。模型拟合后，使用Schoenfeld残差检验比例风险假设；对于不满足比例风险假设的变量，引入与ln(time)的交互项进行校正。该临床模型用于表征传统临床信息对新发椎体骨折的预测能力。
深度学习成像模型的构建
深度学习模型采用Cox比例风险模型构建，以深度学习评分（DL评分）作为唯一预测因子，用于量化基于基线胸腰椎侧位X线片的深度学习特征对2年内发生椎体骨折风险的预测能力。该模型未引入任何临床信息，因此作为影像单模态模型，用于与其他模型进行比较。
联合模型构建
联合模型在临床模型的基础上进一步加入了深度学习评分，构建了基于胸腰椎侧位X线深度学习特征与临床危险因素相结合的综合预测模型。联合模型建立后，根据其回归系数绘制了2年风险列线图，用于个体化风险评估及临床应用展示。
模型的内部验证与性能评估：
内部验证方法
内部验证采用时间上分离的单中心内部验证策略。所有在推导队列中建立的模型，在参数固定后，直接应用于2022年1月1日至2023年12月31日招募的验证队列，不进行重新拟合。此外，在推导队列中进行了1,000次自助法重采样，以获得经乐观校正的性能估计值，从而评估模型的稳定性。
辨别能力评估
模型区分度通过Harrell一致性指数和基于逆概率删失加权法计算的2年时变AUC进行评估，两者均报告95%置信区间。较高的区分度表明模型在区分未来是否会新发椎体骨折的个体方面表现更优。模型间区分度的差异采用含95%置信区间的自助法进行计算。
校准评估
采用2年风险校准曲线、校准截距、校准斜率和2年Brier得分来评估模型校准情况。校准曲线根据预测风险的十分位数绘制，并进行了自助法（bootstrap）校正。校准截距接近0、校准斜率接近1以及较低的Brier得分表明预测风险与实际观察到的风险之间具有良好的一致性。
临床应用价值评估
通过2年的决策曲线分析评估了该模型的临床应用价值，比较了不同阈值概率下的净获益。预先设定的阈值概率范围为0.05–0.30，以涵盖临床上可能用于加强随访、进一步骨评估或干预管理的风险区间14。净获益更高的模型被认为具有更好的临床决策支持价值。
模型比较及最优模型的确定
通过区分度、校准度、Brier评分和决策曲线，对临床模型、深度学习模型及联合模型进行了综合比较。进一步采用2年时变净重新分类改善指数和综合区分改善指数，量化了联合模型相对于临床模型的提升。预设的最佳模型为同时具有更高区分度、良好校准度、更低预测误差和更大净收益的模型。
统计分析：
连续变量首先采用Shapiro-Wilk检验评估其分布模式；符合正态分布的变量以均值±标准差表示，偏态分布的变量则以中位数和四分位间距表示；分类变量以例数和百分比表示。推导队列与验证队列之间的基线特征比较分别采用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验、χ2检验或Fisher确切概率法。基线比较仅用于描述队列特征，不作为变量筛选的依据。所有统计检验均为双侧检验，以P < 0.05为差异具有统计学意义。统计分析在R软件中完成，主要使用survival、glmnet、mice、rms、timeROC和rmda等软件包；图像预处理和深度学习分析在Python和PyTorch环境中完成。为评估结果的稳健性，额外进行了完整病例分析作为敏感性分析。
结果
回顾性队列构建过程及队列的基线特征
在研究期间，调取了胸腰椎侧位X线影像资料，经去重后共纳入6,114例患者进行筛查。根据年龄逐步排除<40岁的患者后， < 50年、基线时已存在骨折以及随访不充分的患者后，最终共纳入2,173例患者，其中包括衍生队列的1,449例和内部验证队列的724例（图1）。推导队列和内部验证队列的基线特征分布总体均衡，在年龄、性别、体重指数或主要临床危险因素方面均无统计学显著差异（均 P > 0.05）。两个队列的中位随访时间分别为23.4个月和23.1个月；新发椎体骨折事件分别为131例和63例；2年累积发病率分别为9.21%和8.91%，差异无统计学意义（P = 0.812）（表1).
临床风险因素选择、影像特征筛选及风险预测模型构建
经过LASSO-Cox筛选，年龄、女性、体重指数、既往脆性骨折史、2型糖尿病以及长期口服糖皮质激素使用达到了预设的纳入频率阈值；在对2048个深度学习特征进行逐步筛选后，在λ1se处保留了5个具有非零系数的特征用于构建深度学习评分（图2A–C）。基于所选临床变量和深度学习评分，进一步建立了临床模型、深度学习模型及联合模型。多变量Cox回归分析显示，上述临床变量均与2年内发生椎体骨折的风险显著相关（均P < 0.05），且在将深度学习评分加入临床模型后，其在联合模型中仍为独立预测因子（HR = 1.64，95% CI 1.34–2.01，P < 0.001）（表2）。据此，绘制了联合模型的列线图，用于个体化评估2年发生椎体骨折的风险；总分越高，预测风险越高（图2D）。
模型的内部验证与性能评估
在推导队列中经过自助法乐观校正后，联合模型仍保持最佳的预测性能。内部验证显示，联合模型的C指数和2年AUC分别为0.759和0.774，均高于临床模型；其Brier指数2年值最低（0.077），校准截距接近0，校准斜率接近1，表明该模型具有良好的区分度和校准度（表3）。在推导队列中，原始校准曲线和自助法偏倚校正后的曲线均接近理想直线。在内部验证队列中，预测的2年风险与Kaplan-Meier观察到的风险总体一致，十分位校准点分布在理想直线附近，表明联合模型具有良好的2年风险校准能力（图3A、B）。
模型比较与临床应用价值评估
与临床模型相比，联合模型在推导队列和内部验证队列中均实现了显著的净重分类改善和区分度提升，其2年NRI值分别为0.316和0.241，IDI值分别为0.047和0.033（均P < 0.01）（表4）。在推导队列和内部验证队列中，联合模型在预设的阈值概率范围0.05–0.30内普遍获得了最高的净获益，其决策曲线大多位于“全部治疗”和“全部不治疗”曲线之上，表明其具有更优的临床应用价值（图4A、B）。
敏感性分析结果
完全病例敏感性分析显示，主要分析的结论基本保持稳定。在推导队列和内部验证队列中，联合模型的C指数和2年AUC均高于临床模型，且2年Brier评分更低；其在内部验证队列中的校准截距和校准斜率分别为0.019和0.964，提示该模型具有良好的稳健性（表5）。随访期间，推导队列中共记录27例死亡，内部验证队列中记录13例死亡。在将死亡视为竞争事件的Fine–Gray竞争风险敏感性分析中，深度学习评分在联合模型中仍与新发椎体骨折独立相关（亚分布风险比 = 1.58，95%置信区间 1.28–1.95，P < 0.001），总体结论未发生改变。
综上所述，将基线胸腰椎侧位X线片的深度学习评分与选定的临床危险因素相结合的模型，在预测2年内新发椎体骨折方面表现出最佳的整体性能。与临床模型相比，该模型在推导队列和内部验证队列中均显示出更高的区分能力、更好的校准度、更低的预测误差、更优的重新分类效果以及更大的净获益。深度学习评分的独立预测价值，以及在完全病例分析和竞争风险敏感性分析中结果的一致性，进一步支持了主要结果的稳健性。
数据可用性：
原始数据已作为补充文件1上传。
图1。研究人群筛选流程图。 对于同一患者，当多次检查均符合纳入标准时，仅保留最早的一次作为基线检查。各项排除标准按预先规定顺序依次应用，每位患者仅被计算一次排除原因。请点击此处查看该图的放大版本。
图2．临床风险因素、深度学习特征及联合模型列线图的LASSO-Cox筛选结果。（A）10个填补数据集中候选临床变量的纳入频率，虚线表示70%的阈值。（B）深度学习特征的LASSO-Cox系数路径。（C）10折交叉验证的偏似然偏差曲线，两条垂直虚线分别表示λmin和λ1se。（D）联合模型中2年风险的列线图，每个预测因子对应一定分数，将各项分数相加得到总分，再转换为个体发生椎体骨折的2年风险。DL评分，即深度学习评分。请点击此处查看该图的放大版本。
图3。联合模型在推导队列和内部验证队列中的2年风险校准曲线。（A）推导队列。（B）内部验证队列。校准点根据预测风险的十分位数生成，观察风险采用Kaplan-Meier法进行估计。请点击此处查看该图的放大版本。
图 4。三个模型在推导队列和内部验证队列中的决策曲线分析。 （A）推导队列。（B）内部验证队列。横轴表示阈值概率，纵轴表示净获益。Treat-all 表示对所有个体进行干预，Treat-none 表示对任何个体均不进行干预。请点击此处查看该图的放大版本。
| 变量名称 | 缺失值，n (%) | 推导队列 (n=1449) | 内部验证队列 (n=724) | P |
| 基线特征 | ||||
| 样本量，n | — | 1449 | 724 | — |
| 年龄，年 | 0 (0.00) | 68.41 ± 8.37 | 68.96 ± 8.56 | 0.155 |
| 女性，n (%) | 0 (0.00) | 962 (66.39%) | 463 (63.95%) | 0.259 |
| 身高，cm | 16 (0.74) | 158.42 ± 7.91 | 157.98 ± 8.16 | 0.232 |
| 体重，kg | 21 (0.97) | 59.76 ± 9.88 | 59.21 ± 10.14 | 0.23 |
| 体重指数，kg/m² | 28 (1.29) | 23.77 ± 3.28 | 23.69 ± 3.34 | 0.597 |
| 既往脆性骨折史，n (%) | 0 (0.00) | 171 (11.80%) | 96 (13.26%) | 0.329 |
| 2型糖尿病，n (%) | 0 (0.00) | 303 (20.91%) | 158 (21.82%) | 0.624 |
| 类风湿性关节炎，n (%) | 0 (0.00) | 49 (3.38%) | 29 (4.01%) | 0.461 |
| 长期口服糖皮质激素使用，n (%) | 0 (0.00) | 65 (4.49%) | 38 (5.25%) | 0.43 |
| 基线抗骨质疏松治疗，n (%) | 0 (0.00) | 131 (9.04%) | 75 (10.36%) | 0.323 |
| 随访及结局描述 | ||||
| 随访时间，月 | 0 (0.00) | 23.4 [18.7, 24.0] | 23.1 [18.4, 24.0] | 0.341 |
| 新发椎体骨折事件数，n | 0 (0.00) | 131 | 63 | — |
| 2年新发椎体骨折累积发病率，% (95% CI) | — | 9.21 (7.82, 10.60) | 8.91 (6.79, 11.03) | 0.812 |
表1：两个队列的基线特征和结局。 缺失值列基于原始观察数据，仅在建模时使用多重插补法。连续变量根据分布情况以 x̄ ± s 或 M[IQR] 表示，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验；分类变量以 n（%）表示，组间比较采用 χ2 检验。新发椎体骨折的2年累积发病率通过Kaplan-Meier法估计，并以95% CI 报告；组间比较采用log-rank检验。P值仅用于描述两个队列之间队列构成的差异，不用于预测因子的选择。
| 预测因子 | β | HR | 95% CI | P |
| 临床模型 | ||||
| 年龄（每增加1个标准差） | 0.28 | 1.33 | 1.10–1.60 | 0.003 |
| 女性（是 vs 否） | 0.26 | 1.29 | 1.02–1.63 | 0.031 |
| 体重指数（每增加1个标准差） | −0.19 | 0.83 | 0.70–0.98 | 0.03 |
| 既往脆性骨折史（是 vs 否） | 0.66 | 1.93 | 1.38–2.71 | <0.001 |
| 2型糖尿病（是 vs 否） | 0.31 | 1.36 | 1.06–1.75 | 0.016 |
| 长期口服糖皮质激素使用（是 vs 否） | 0.49 | 1.63 | 1.14–2.33 | 0.008 |
| 深度学习模型 | ||||
| 深度学习评分（每增加1个标准差） | 0.58 | 1.78 | 1.46–2.17 | <0.001 |
| 联合模型 | ||||
| 年龄（每增加1个标准差） | 0.22 | 1.25 | 1.07–1.46 | 0.004 |
| 女性（是 vs 否） | 0.23 | 1.26 | 1.01–1.56 | 0.04 |
| 体重指数（每增加1个标准差） | −0.18 | 0.84 | 0.72–0.98 | 0.031 |
| 既往脆性骨折史（是 vs 否） | 0.59 | 1.8 | 1.27–2.56 | 0.001 |
| 2型糖尿病（是 vs 否） | 0.27 | 1.31 | 1.01–1.70 | 0.044 |
| 长期口服糖皮质激素使用（是 vs 否） | 0.42 | 1.53 | 1.05–2.21 | 0.026 |
| 深度学习评分（每增加1个标准差） | 0.5 | 1.64 | 1.34–2.01 | <0.001 |
表2：三个模型的预测因子及Cox回归结果。 临床模型和联合模型的参数估计值根据Rubin规则从10个插补数据集中汇总得出，P值通过Wald检验获得。连续变量和深度学习（DL）评分以标准化值形式纳入模型，HR对应每增加1个标准差（SD）的变化；二分类变量的参考类别统一定义为“否”或“无”。DL评分是通过对深度学习特征加权得到的综合评分。三个模型的2年基线生存率S₀(2年)分别为0.9387、0.9194和0.9413。联合模型的2年风险计算公式为：2 - yearrisk = 1 - [S0(2年)]exp(LP)。
| 模型 | 表观 C 值（95% CI） | 校正后 C 值 | 验证 C 值（95% CI） | ΔC（95% CI） | 表观 AUC₂y（95% CI） | 校正后 AUC₂y | 验证 AUC₂y（95% CI） | ΔAUC₂y（95% CI） | 表观 Brier₂y | 校正后 Brier₂y | 验证 Brier₂y | 验证截距 | 验证斜率 |
| 临床模型 | 0.702 (0.657–0.747) | 0.691 | 0.687 (0.619–0.754) | 参照组 | 0.711 (0.665–0.757) | 0.7 | 0.694 (0.626–0.762) | 参照组 | 0.081 | 0.082 | 0.082 | 0.073 | 0.901 |
| 深度学习模型 | 0.734 (0.691–0.777) | 0.722 | 0.713 (0.648–0.778) | 0.026 (−0.018–0.070) | 0.743 (0.698–0.789) | 0.731 | 0.722 (0.658–0.786) | 0.028 (−0.016–0.072) | 0.079 | 0.08 | 0.08 | 0.058 | 0.843 |
| 联合模型 | 0.787 (0.748–0.826) | 0.773 | 0.759 (0.699–0.819) | 0.072 (0.030–0.114) | 0.799 (0.758–0.841) | 0.785 | 0.774 (0.715–0.833) | 0.080 (0.038–0.122) | 0.075 | 0.076 | 0.077 | 0.012 | 0.972 |
表3：三个模型的预测性能、经乐观校正的性能及内部验证结果。 校正结果为经1,000次自助法乐观校正后的点估计值。ΔC 和 ΔAUC₂y 为相对于临床模型的差值。C 和 AUC₂y 值越大，Brier₂y 值越小，表示模型性能更优；校准截距越接近0，校准斜率越接近1，表示校准效果更好。C，Harrell 一致性指数；AUC₂y，2年时变受试者工作特征曲线下面积；Brier₂y，2年Brier评分。
| 队列 | NRI₂y | 95% CI | P | IDI₂y | 95% CI | P |
| 推导队列 | 0.316 | 0.174–0.463 | <0.001 | 0.047 | 0.024–0.073 | <0.001 |
| 内部验证队列 | 0.241 | 0.058–0.389 | 0.009 | 0.033 | 0.009–0.058 | 0.007 |
表4：联合模型相对于临床模型的2年净重分类改善度（NRI）和综合判别改善度（IDI）。 NRI₂y 和 IDI₂y 的正值表明，联合模型比临床模型具有更好的增量预测价值。NRI₂y 和 IDI₂y 均基于2年时依方法计算，并采用逆概率删失加权法处理删失数据；95% 置信区间通过1,000次自助重采样获得，P 值为双侧检验。NRI₂y，2年净重分类改善度；IDI₂y，2年综合判别改善度。
| 模型 | 推导样本量 n | 推导事件数 | 推导 C 值（95% CI） | 推导 AUC₂y（95% CI） | 推导 Brier₂y | 验证样本量 n | 验证事件数 | 验证 C 值（95% CI） | 验证 AUC₂y（95% CI） | 验证 Brier₂y | 验证截距 | 验证斜率 |
| 临床模型 | 1431 | 129 | 0.699 (0.654–0.744) | 0.707 (0.661–0.752) | 0.082 | 714 | 62 | 0.681 (0.613–0.749) | 0.690 (0.622–0.759) | 0.083 | 0.084 | 0.892 |
| 联合模型 | 1431 | 129 | 0.783 (0.744–0.822) | 0.795 (0.753–0.837) | 0.076 | 714 | 62 | 0.753 (0.692–0.814) | 0.769 (0.709–0.829) | 0.078 | 0.019 | 0.964 |
表5：完整病例敏感性分析。完整病例定义为对应模型所需所有变量均有原始观测值的患者。敏感性分析采用完整病例分析，未进行多重插补。95% 置信区间（CI）通过1,000次自助重抽样获得。C，Harrell一致性指数；AUC₂y，2年时变受试者工作特征曲线下面积；Brier₂y，2年Brier评分。
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讨论
联合模型在经过乐观校正和时间上的内部验证后仍保持最佳性能，表明来自胸腰椎侧位X线的深度学习特征并非临床信息的简单重复，而是能够为2年内新发椎体骨折的风险评估提供独立且可验证的增量信息。其意义在于将系统性骨脆性和局部脊柱结构脆性的背景整合到同一预测框架中。年龄、女性、低体重指数、既往脆性骨折史、糖尿病以及糖皮质激素暴露反映了骨量丢失、骨质量受损、肌肉支撑不足以及再骨折易感性，决定了患者整体的基础骨折风险15；而深度学习特征更有可能捕捉到胸腰椎区域椎体终板形态、轻微楔形变、骨纹理稀疏、皮质边界改变以及异常力学分布等常规影像读片难以稳定量化的特征，从而在局部影像层面补充骨脆性信息16。这两类信息对应不同的病理层次，联合后，模型的区分能力、校准度、预测误差、重新分类能力及临床净收益均得到提升，这种一致性支持模型性能的提升并非偶然。仅依赖临床变量的传统风险模型虽便于应用，但难以识别椎体的局部异质性17。以骨密度或FRAX为代表的评估策略更侧重于系统性骨折倾向，可能无法充分反映胸腰椎区域即时的结构脆性18。既往的人工智能研究多集中于已有椎体骨折的检测或骨质疏松的分类，距离临床早期预警仍有一段距离19。当前结果更贴近真实的临床决策场景，提示常规X线中所包含的隐匿表型经深度学习提取后，可显著增强临床风险分层能力。
在椎体骨折风险评估中，CT、MRI、基于骨密度的评估及其他影像学分析方法各有其适用场景。CT 能更直接地显示椎体形态、终板改变及皮质骨破坏，而 MRI 在评估骨髓水肿、软组织受累及急性骨折方面具有更大优势，但两者在检查成本、可及性及常规随访的便利性方面均不及胸腰椎侧位X线片，因而难以作为大规模、低门槛的早期风险分层工具。骨密度测量和 FRAX 更适用于反映系统性骨质脆弱的背景，对整体骨折倾向具有重要参考价值，但在反映胸腰椎局部结构脆弱性、轻度楔形变、细微终板异常及局部力学失衡方面相对有限。现有的影像组学方法可从X线片、CT或MRI中提取预定义的定量特征，在风险评估中具有潜力，但通常依赖于人工预定义的特征空间和相对严格的分割流程。与这些方法相比，本研究选择基于常规胸腰椎侧位X线片构建模型，其重点并非取代CT、MRI或骨密度评估，而是在日常临床实践中最易获得的影像模态基础上，补充传统临床评估难以捕捉的隐匿性局部脆弱信息，从而为新发椎体骨折的早期识别提供更具普适性的风险分层路径。
进入最终模型的临床变量具有明确的病理生理学意义，提示该预测框架并非偶然选择的结果。年龄增长、女性性别和低体重指数对应于骨量丢失、肌肉支撑减弱以及跌倒易感性增加，构成了椎体脆性的基本背景。既往脆性骨折病史提示个体存在持续的全身性骨脆性，是再发骨折的重要标志。即使在2型糖尿病患者的骨密度未显著降低的情况下，晚期糖基化终末产物的沉积、异常的骨转换以及骨微结构损害仍可能削弱椎体的机械强度20。长期口服糖皮质激素会抑制骨形成、促进骨吸收、损害骨小梁完整性，从而导致骨折风险升高21。经过稳定性、相关性和惩罚回归筛选后，仅保留少量深度学习特征用于构建深度学习评分，表明该模型捕捉到了稳定且与结局相关的影像学信息。这些特征难以与单一的人工指标一一对应，更可能综合反映了终板的细微塌陷前改变、椎体形态的轻微失衡、骨纹理稀疏、皮质轮廓变化以及胸腰段局部应力分布异常。因此，在校正临床变量后，它们仍具有独立的预测价值22。现有的流行病学证据已证实，上述临床因素与脆性骨折密切相关，本研究结果与此基本一致。与传统的手工测量或预定义的放射组学特征相比，深度学习无需预先设定特征，更适合在X线片中识别隐匿且复杂的骨脆性表型23。类风湿关节炎和基线抗骨质疏松治疗未进入最终模型，可能与前者的患病率较低以及后者的治疗指征偏倚有关24。由此可见，该模型建立在临床风险谱与X线片上隐匿性骨脆性表型互补整合的基础之上，而非变量的简单叠加。
在经过自助法乐观校正、时间性内部验证和完整病例敏感性分析后，联合模型的优势依然保持稳定，表明其预测能力并非源于样本内的拟合，而是具有良好的内部有效性。时间分割验证比随机分割更接近真实应用场景，能够更严格地检验模型在后续患者中的表现；乐观校正有助于识别过拟合风险，因此校正后优势的持续存在更有力地支持了结果的稳健性。校准曲线接近理想直线，验证截距接近零，斜率接近1，表明模型输出不仅是一个排序评分，更是一个与实际事件发生水平相对一致的绝对风险概率。这对于确定随访强度、进一步骨密度评估以及预防性干预时机具有更大的临床意义。在预设阈值范围内更高的净收益表明，在加入X线深度学习特征后，模型的改进不仅体现在统计学指标上，还体现在决策层面的潜在获益25。列线图将联合模型转化为一种可解释的个体化工具，有助于在常规胸腰椎侧位X线检查基础上完成风险分层26。以往许多人工智能预测研究主要报告区分度，对校准度、过拟合控制和临床净收益关注不足，且缺乏时间性验证或敏感性分析，从而限制了其在真实世界场景中的可迁移性27,28。围绕区分度、校准度、预测误差、决策曲线和敏感性分析所形成的完整证据链，能够更好地支持该联合模型作为新发椎体骨折风险分层工具的临床转化。
本研究为单中心回顾性队列研究，所有病例均来自接受胸腰椎侧位X线检查并完成影像学随访的住院患者。样本构成受到转诊模式、检查指征及随访依从性的影响，存在选择偏倚；因此，将研究结果推广至其他医疗中心、社区筛查人群或不同设备条件下时需谨慎。在研究期间，基线X线影像采用单一厂商的医院数字放射成像系统获取，而非多个放射系统或厂商，这减少了不同厂商间的技术异质性，但也可能限制结果向其他影像平台的外推性。特别是，由于结局确认依赖于随访影像，因此在24个月内未完成影像随访的患者被排除，这可能导致症状更明显、医疗资源利用更高或基线风险更高的患者被优先保留，从而可能提高观察到的事件发生率。此外，由于随访影像是在常规临床实践中获取而非遵循固定方案，删失可能并非完全非信息性，基于Cox模型的风险估计仍可能受到随访影像过程的影响。尽管本研究进行了时间内的内部验证、自助法乐观校正以及完整病例的敏感性分析，但尚未开展独立的外部验证，模型在不同中心的稳定性与普适性仍有待确认。本研究依赖常规侧位X线检查，其优势在于易于获取和推广，但与CT、MRI或骨密度检测相比，其对骨微结构、骨量状态及邻近组织信息的呈现仍有限；尽管深度学习特征可提升预测性能，但其具体的影像学与生物学意义尚不够直观。此外，本研究未进行专门的特征归因或显著性分析；因此，相关生物学解释应视为假设生成性质，而非经过直接验证。候选变量主要来源于结构化病历记录和常规临床数据，未包括跌倒史、身体功能、营养状况、骨代谢实验室指标或标准化的骨密度测量；因此，仍可能存在残余混杂。此外，本研究未评估基于骨密度（BMD）或FRAX的模型；因此，深度学习评分的增量价值仅相对于预设的临床模型得以确立。未来研究应在多个中心、不同设备及不同临床环境下进行外部验证，并探索与骨密度、实验室指标及其他影像模态的整合，以提升模型的普适性、可解释性及实际应用价值。
披露
作者声明不存在利益冲突。
致谢
作者感谢研究医院的工作人员在图像提取、数据提取和数据管理方面提供的支持。作者还感谢所有参与患者诊疗和影像采集的临床医生和放射科技师。本研究由2024年徐汇区医学研究项目（SHXH202405）提供资金支持。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| glmnet 包 | CRAN | N/A | 用于 LASSO-Cox 回归分析。 |
| ITK-SNAP | 宾夕法尼亚大学 / ITK-SNAP 项目 | N/A | 用于基线图像的感兴趣区域（ROI）标注。 |
| mice 包 | CRAN | N/A | 用于多重插补。 |
| Python | Python 软件基金会 | 版本 3.10 | 用于图像预处理和深度学习分析。 |
| PyTorch | PyTorch 基金会 / Linux 基金会 | 版本 2.1 | 用于深度学习模型构建和特征提取。 |
| R 版本 | 统计计算 R 基金会 | 版本 4.3.2 | 用于统计分析。 |
| rmda 包 | CRAN | N/A | 用于决策曲线分析。 |
| rms 包 | CRAN | N/A | 用于模型构建和校准分析。 |
| survival 包 | CRAN | N/A | 用于 Cox 比例风险回归分析。 |
| timeROC 包 | CRAN | N/A | 用于时间依赖性 AUC 分析。 |
参考文献
- Daskalakis II, Bastian JD, Mavrogenis AF, Tosounidis TH. Osteoporotic vertebral fractures: an update. SICOT J. 2025;11:40.
- Na D et al. Underdiagnosis and underreporting of vertebral fractures on chest radiographs in men aged over 50 years or postmenopausal women with and without type 2 diabetes mellitus: a retrospective cohort study. BMC Med Imaging. 2022;22(1):81.
- Urrutia J, Besa P, Piza C. Incidental identification of vertebral compression fractures in patients over 60 years old using computed tomography scans showing the entire thoraco-lumbar spine. Arch Orthop Trauma Surg. 2019;139(11):1497-1503.
- Zerikly R, Demetriou EW. Use of Fracture Risk Assessment Tool in clinical practice and Fracture Risk Assessment Tool future directions. Women's Health (Lond). 2024;20:17455057241231387.
- Hong N et al. Deep learning-based identification of vertebral fracture and osteoporosis in lateral spine radiographs and DXA vertebral fracture assessment to predict incident fracture. J Bone Miner Res. 2025;40(5):628-638.
- Hong N et al. Deep-Learning-Based Detection of Vertebral Fracture and Osteoporosis Using Lateral Spine X-Ray Radiography. J Bone Miner Res. 2023;38(6):887-895.
- Johansson L et al. Grade 1 Vertebral Fractures Identified by Densitometric Lateral Spine Imaging Predict Incident Major Osteoporotic Fracture Independently of Clinical Risk Factors and Bone Mineral Density in Older Women. J Bone Miner Res. 2020;35(10):1942-1951.
- Li Y et al. Machine learning value in the diagnosis of vertebral fractures: A systematic review and meta-analysis. Eur J Radiol. 2024;181:111714.
- Kong SH et al. Development of a Spine X-Ray-Based Fracture Prediction Model Using a Deep Learning Algorithm. Endocrinol Metab (Seoul). 2022;37(4):674-683.
- Lunt M et al. Defining incident vertebral deformities in population studies: a comparison of morphometric criteria. Osteoporos Int. 2002;13(10):809-815.
- Da Mutten R et al. Whole Spine Segmentation Using Object Detection and Semantic Segmentation. Neurospine. 2024;21(1):57-67.
- Xiao W, Chen R. A study on ACCC surface defect classification method using ResNet18 with integrated SE attention mechanism. Appl Sci. 2026;16(4):1899.
- Liu F, Zhang DB, Cheng SH, Gu GS. A radiomics and deep learning nomogram developed and validated for predicting no-collapse survival in patients with osteonecrosis after multiple drilling. BMC Med Inform Decis Mak. 2025;25(1):26.
- Yokota T et al. Internal validation of an 11-yr prediction model for new vertebral fractures using the vertebral bone quality score: a prospective cohort study. JBMR Plus. 2025;9(11):ziaf155.
- Chen W, Mao M, Fang J, Xie Y, Rui Y. Fracture risk assessment in diabetes mellitus. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:961761.
- Kong SH. Incorporating Artificial Intelligence into Fracture Risk Assessment: Using Clinical Imaging to Predict the Unpredictable. Endocrinol Metab (Seoul). 2025;40(4):499-507.
- Schini M et al. An overview of the use of the fracture risk assessment tool (FRAX) in osteoporosis. J Endocrinol Invest. 2024;47(3):501-511.
- LeBoff MS et al. The clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int. 2022;33(10):2049-2102.
- Gu Y, Wang Y, Li M, Wang R. Current applications of deep learning in vertebral fracture diagnosis. Osteoporos Int. 2025;36(11):2071-2082.
- Cavati G et al. Role of Advanced Glycation End-Products and Oxidative Stress in Type-2-Diabetes-Induced Bone Fragility and Implications on Fracture Risk Stratification. Antioxidants (Basel). 2023;12(4):928.
- Hofbauer LC, Compston JE, Saag KG, Rauner M, Tsourdi E. Glucocorticoid-induced osteoporosis: novel concepts and clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(11):964-979.
- Saravi B et al. Integrating radiomics with clinical data for enhanced prediction of vertebral fracture risk. Front Bioeng Biotechnol. 2024;12:1485364.
- Zhang J et al. Differentiation of acute and chronic vertebral compression fractures using conventional CT based on deep transfer learning features and hand-crafted radiomics features. BMC Musculoskelet Disord. 2023;24(1):165.
- McGrath LJ et al. Using negative control outcomes to assess the comparability of treatment groups among women with osteoporosis in the United States. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29(8):854-863.
- Piovani D, Sokou R, Tsantes AG, Vitello AS, Bonovas S. Optimizing Clinical Decision Making with Decision Curve Analysis: Insights for Clinical Investigators. Healthcare (Basel). 2023;11(16):2244.
- Nguyen HT et al. A predictive nomogram for selective screening of asymptomatic vertebral fractures: The Vietnam Osteoporosis Study. Osteoporos Sarcopenia. 2025;11(1):9-14.
- Hu Y et al. Beyond Comparing Machine Learning and Logistic Regression in Clinical Prediction Modelling: Shifting from Model Debate to Data Quality. J Med Internet Res. 2025;27:e77721.
- Groot OQ et al. Availability and reporting quality of external validations of machine-learning prediction models with orthopedic surgical outcomes: a systematic review. Acta Orthop. 2021;92(4):385-393.