这项倾向性评分匹配的研究表明，采用多模式疼痛管理方法，将标准镇痛药物与介入治疗、心理治疗和姑息治疗相结合，可实现更优的疼痛控制效果、生活质量及心理健康结局，并减少阿片类药物的剂量升级，提示该方法在降低阿片类药物相关不良事件方面具有潜在益处。
本文内容
摘要
摘要
对于晚期癌症患者，未缓解的中至重度疼痛会严重影响其生活质量与心理福祉。尽管疼痛控制是姑息治疗的基本要素，但多模式干预所带来的益处仍需进一步研究。本项基于倾向评分匹配（PSM）的回顾性研究（2022–2025年）评估了全面性疼痛管理与晚期癌症患者生活质量及心理健康结局之间的关联。参与者接受的治疗方案为全面管理（标准镇痛药物联合≥1种辅助方式：介入肿瘤学、热疗、心理咨询或姑息支持）或单纯药物治疗。采用一对一最近邻匹配法，使人群的人口学特征、疾病状态和基线疼痛严重程度达到平衡。主要终点指标（数字评分量表[NRS]、疼痛管理指数、欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心量表、医院焦虑抑郁量表）在基线和两周时进行评估。倾向性匹配从150例患者中获得60对平衡配对（标准化均值差异 < 0.1）。在2周时，多模式治疗组显示出更优的镇痛效果（NRS：2.8 ± 1.1 vs 4.2 ± 1.3）、更高的应答率（58.3% vs 35.0%）以及更少的治疗不足病例（16.7% vs 41.7%）（所有P < 0.05）。全面护理与更好的功能能力（68.5 ± 12.4 vs 55.3 ± 13.6）、更低的症状负担（25.6 ± 8.9 vs 38.4 ± 11.2）（P < 0.001）以及更低的焦虑/抑郁评分（6.2 ± 2.8 vs 9.5 ± 3.1；5.8 ± 2.5 vs 8.9 ± 3.0，P < 0.001）相关。多模式治疗组的阿片类药物升级比例较低（47.26% vs 65.27%，P < 0.001），而不良事件发生率相似（P > 0.05）。回归分析确认全面护理是更好结局的独立相关因素，敏感性分析也验证了其结果的稳健性。综上所述，与标准镇痛相比，全面性疼痛管理在晚期癌症患者中与更优的疼痛控制、更好的生活质量及改善的心理健康结局相关，同时减少了阿片类药物的升级使用——这一发现可能对降低阿片类药物相关不良事件具有临床意义。
引言
在晚期恶性肿瘤中，疼痛是一种常见且致残的症状，显著影响患者的生活质量、日常功能和心理健康1。根据流行病学调查，在晚期或转移性恶性肿瘤患者中，疼痛的发生率介于54.6%至69%之间2，其中约50%的Ⅳ期患者报告存在中至重度疼痛，另有四分之一的患者在生命最后一周仍经历难以控制的重度疼痛3。癌性疼痛的病理生理机制复杂，常涉及伤害性、神经病理性及混合性疼痛成分，且常出现爆发性疼痛，显著干扰患者的日常活动、睡眠、社会功能及情绪状态4。
疼痛管理是姑息治疗的核心组成部分。世界卫生组织（WHO）提出的三阶梯镇痛原则长期以来一直是癌症疼痛治疗的金标准，而强阿片类药物则是治疗重度癌症疼痛的基石5。然而，单纯依赖药物镇痛存在诸多局限性。首先，约有30%–40%的患者仍无法通过标准药物治疗获得满意的镇痛效果6。其次，长期使用阿片类药物常引发便秘、恶心和嗜睡等不良反应，同时还存在耐受性及潜在滥用风险7。此外，癌症疼痛的多维特性决定了单纯的生物医学模式难以全面解决患者的疼痛问题。心理痛苦、社会孤立和精神困扰等因素共同影响着患者的总体舒适度8。
近年来，综合疼痛管理模式逐渐受到关注，该模式在规范化药物镇痛的基础上，整合了介入治疗、心理支持、物理治疗和姑息治疗等多学科治疗措施9。多学科方法有助于全面评估癌痛的复杂维度，最终改善患者的功能状态和整体福祉10,11。肿瘤介入治疗可为软组织 肿块引起的疼痛提供精准的镇痛效果12。心理辅导，如认知行为疗法和正念训练，有助于缓解焦虑和抑郁，改善疼痛感知13。姑息治疗多学科团队（MDT）关注患者的总体舒适度和生命意义14。综合疼痛管理对晚期癌症患者生活质量及心理状态的潜在优势，仍有待通过严谨的临床研究加以验证9,10。
尽管全球许多中心日益采用多模式疼痛管理，但其在特定人群和真实世界环境中的益处证据仍然有限。现有大多数研究是在西方人群或专业的姑息治疗单位中开展的，来自中国基于社区的医院环境的数据较为匮乏。此外，该方法与中国晚期癌症患者群体中仅接受标准药物治疗的比较效果——特别是使用倾向评分方法控制选择偏倚后——尚未得到充分评估。在同一队列中涵盖疼痛控制、生活质量、心理结局及阿片类药物消耗的多维度评估也十分少见。
为弥补上述不足，本项回顾性研究采用倾向评分匹配（PSM）队列，评估在中国社区医院环境中，多模式镇痛治疗与传统药物管理相比对临床结局（包括疼痛缓解、生活质量及心理状态）的影响。提出以下假设：（i）接受综合疼痛管理的患者相较于仅接受标准化药物镇痛的患者，可能表现出更低的疼痛强度和更高的疼痛缓解率；（ii）综合疼痛管理可能与更优的生活质量和心理健康相关，包括功能状态改善、症状负担减轻以及焦虑和抑郁的缓解；（iii）多模式镇痛组的阿片类药物剂量增幅较小，而各队列间的不良反应发生频率相似。通过验证上述假设，我们旨在为晚期恶性肿瘤患者更优的镇痛策略提供初步证据支持。
方案
研究设计与患者选择
本回顾性队列研究在乐至县人民医院开展。研究方案于2026年3月12日获得机构伦理委员会批准（批准号：LRYLL202602）。仅在正式获得伦理批准后，才启动数据提取工作。临床数据通过回顾性方式从机构电子病历系统及2022年6月1日至2025年6月30日期间接受治疗患者的专项疼痛管理数据库中获取。由于本回顾性研究分析的是既往收集的匿名临床数据，且对参与者风险极小，机构伦理委员会豁免了知情同意要求。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。研究设计与患者选择的总体情况见图1。
纳入标准为：年龄≥18岁，经病理学或细胞学确诊为晚期恶性肿瘤（临床分期III期或IV期），入组时存在癌性疼痛且数字评分量表（NRS）评分≥4分（中至重度疼痛），预期生存期≥3个月，并具有包含所有必要评估指标的完整临床记录15。排除标准包括：严重认知功能障碍或精神疾病，无法配合完成疼痛评估及生活质量调查；存在可能干扰评估的严重非癌性疼痛（如急性外科手术或创伤性疼痛）；急诊入院或住院时间<72小时，导致无法完成治疗及疗效评估；对阿片类药物过敏或有阿片类药物滥用史；以及缺乏关键的基线数据（如主要评估量表）。
PSM 采用倾向性评分匹配以尽量减少选择偏倚。通过多变量逻辑回归估计倾向性评分，将治疗分配作为因变量。协变量为预先选定，包括年龄、性别、肿瘤类型、分期、骨转移、东部肿瘤协作组（ECOG）评分、基线数字评分量表（NRS）评分及疼痛类型。采用无放回的一对一最近邻匹配法，匹配容差设定为倾向性评分对数转换后标准差（SD）的0.2。目标估计量为处理组的平均处理效应（ATT）。通过目视检查倾向性评分重叠情况以确认共同支持域；未因无重叠而排除任何患者。在最初入组的150例患者中，有30例（研究组18例，对照组12例）未满足匹配容差要求而被排除。剩余60对匹配病例（共120例患者）的标准化均值差异（SMDs）达到预期平衡 < 所有协变量的标准化均数差均为 0.1，证实组间平衡性良好。
在PSM之前，共有150名患者符合纳入标准并入组，其中研究组（综合管理）82例，对照组68例。在最初分配至研究组的82例患者中，44例（53.7%）接受了消融/TACE治疗，18例（22.0%）接受了热疗，52例（63.4%）接受了心理辅导，34例（41.5%）接受了姑息支持治疗。43例患者（52.4%）接受了联合治疗（≥2种辅助治疗方式），其中最常见的组合为介入治疗联合心理辅导（n = 22，26.8%），其次为介入治疗联合姑息支持（n = 12，14.6%）以及心理辅导联合姑息支持（n = 9，11.0%）。其余39例患者（47.6%）接受了单一辅助治疗方式。
样本量计算
用于样本量估算的主要结局指标定义为治疗后通过数字评分量表（NRS）测量的组间疼痛强度差异。根据既往的预实验及多模式镇痛研究16，假设研究组的平均NRS降低值为3.5分，对照组为2.0分，合并标准差为2.0。设定双侧显著性水平（α）为0.05，统计检验效能为80%。采用两样本t检验，计算得出每组至少需要52例。考虑到倾向评分匹配过程中预计的数据丢失（估计为20%）以及回顾性研究的固有局限性，我们选择每组60例进行分析，共纳入120例匹配的患者。为确保有足够的匹配对数，数据库最初共纳入150例患者。
治疗组
在常规临床实践中，镇痛策略由主管肿瘤科医生根据多学科团队（MDT）的建议确定。是否添加特定辅助治疗方式的决策依据主要是疼痛的主要机制和临床表现。具体而言，对于源自软组织压迫的疼痛，建议采用介入性肿瘤治疗（消融/经动脉化疗栓塞术，TACE）；对于与胸膜/腹膜积液或浅表转移病灶相关的疼痛，考虑采用局部深部热疗；对于存在明显情绪困扰、适应不良应对方式或焦虑/抑郁症状的患者，提供心理咨询服务；对于存在复杂生存问题、家庭冲突或需多学科团队综合管理的多种症状负担的患者，则提供姑息治疗支持。仅接受标准药物治疗的患者（对照组）未接受上述任何辅助治疗方式，通常原因是患者个人意愿、对阿片类药物初始反应良好，或在研究期间未获得MDT转诊17。
对于研究组中的患者，每种辅助治疗方式均根据标准化的机构方案实施。根据病灶大小、位置及患者的体能状态，消融治疗/经动脉化疗栓塞（TACE）适用于有症状的软组织肿块。在积液相关性或浅表转移性病灶背景下，对阿片类药物难治性疼痛患者实施局部热疗，使用深部热疗设备，每次治疗30–60分钟，温度维持在40–43 °C，每周2至3次，2周内共进行6次治疗。对于焦虑或抑郁评分升高（HADS-A或HADS-D ≥ 8）或自述存在情绪困扰的患者，需接受心理辅导，由经过培训的临床心理学家或持证心理治疗师提供，每周1次，每次30分钟，共进行2次；辅导内容包括认知行为技术（认知重构、行为激活）、放松训练（渐进性肌肉放松、引导意象）以及心理支持。对于存在复杂躯体症状、存在性痛苦或家庭沟通需求的患者，提供姑息治疗支持，由多学科团队（肿瘤科医生、姑息治疗护士、社会工作者，必要时包括牧师）负责，内容包括全面的症状评估、人生回顾、家庭会议以及关于预先护理计划的讨论；团队每周召开会议，并在整个两周研究期间根据需要提供个体化干预措施。干预措施的依从性定义为完成至少80%的计划治疗次数。心理辅导的总体依从率为92%，热疗为88%，姑息治疗支持为95%；由于干预性治疗作为住院操作在直接监督下完成，其治疗依从性为100%。
结局指标
所有结局指标均由未参与临床决策的经过培训的研究人员在入组时（基线）和治疗后两周进行评估。疼痛强度采用数字评定量表（NRS，0–10）18进行测量，疼痛反应定义为较基线下降≥50%。疼痛管理质量通过疼痛管理指数（PMI）19进行评估，其中负值表示镇痛不足。采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30）的中文版评估生活质量20，功能和症状领域原始分经线性转换至0–100分量表（分值越高分别表示功能越好或症状越严重）。采用医院焦虑抑郁量表（HADS）21评估心理状态，该量表包含焦虑（HADS-A）和抑郁（HADS-D）两个独立的子量表，每个子量表评分为0–21分，分值越高表示症状越严重。在基线和治疗后计算吗啡当量日剂量（MEDD），以评估阿片类药物需求的变化。
根据CTCAE 5.0版对每种治疗方式相关的不良事件进行评估和分级。 6名受试者（6/44，13.6%）出现与消融相关的1-2级皮肤反应（红斑、局部发热或浅表烧伤），无任何≥3级事件发生。12名受试者（12/18，66.7%）报告了与高热相关的局部发热感，2名患者（2/18，11.1%）出现轻度浅表烧伤（1级），上述症状均通过保守治疗得到缓解。未观察到与高热相关的严重不良事件（≥3级）。除与标准药物治疗相关的不良事件外，未发现与心理辅导或姑息治疗支持相关的特定不良事件。重要的是，作为次要结局指标，对两组之间常见的阿片类药物相关不良事件（便秘、恶心/呕吐、嗜睡、尿潴留和呼吸抑制）的发生频率进行了比较。
统计分析
数据采用适当的统计软件进行分析，统计学显著性定义为双侧 P 值 < 0.05。主要终点定义为治疗后组间疼痛强度（NRS）的差异。次要终点按分层顺序进行分析，包括疼痛缓解率、镇痛充分性（PMI）、生活质量（EORTC QLQ-C30）、心理困扰（HADS）以及阿片类药物需求的变化。样本量计算在前一节中已有详细说明，考虑配对损失后，最终确定为60对。对于连续变量，组间差异采用配对检验进行评估 t- 对正态分布变量（年龄、基线NRS、血红蛋白及治疗后结局指标，包括NRS、EORTC QLQ-C30各领域评分和HADS各子量表评分）采用配对t检验，对非正态分布变量（白蛋白、肌酐及MEDD百分比增幅）采用Wilcoxon符号秩检验。分布假设通过Shapiro-Wilk检验进行评估。二分类分类变量采用McNemar检验进行分析，含两个以上类别的变量则采用McNemar-Bowker检验。变化分数分析（Δ 数值：治疗后减去基线值）作为连续性结局的主要分析方法。采用多变量线性回归模型以确定结局改善的独立相关因素。ΔEORTC 功能领域， ΔHADS-A，以及 ΔHADS-D）使用长格式数据中的完整匹配队列（n = 120）。预先选定的协变量包括治疗组、年龄、性别、肿瘤类型、癌症分期、骨转移、ECOG体能状态、基线NRS（用于生命质量模型）以及基线HADS评分（用于心理模型）。采用方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性。 > 10 例被排除）；通过残差图验证模型假设。鉴于主要和次要终点已预先设定的分层顺序，未对多重性进行调整。在匹配的配对数据上，采用配对 t 检验按肿瘤类型和基线疼痛强度进行亚组分析。为检验结果的稳健性，开展了敏感性分析，包括核匹配、逆概率处理加权（IPTW）以及亚组分析。
结果
最初，共有150名符合入组标准的晚期癌症患者被纳入研究，其中研究组82例，对照组68例。经1:1倾向性评分匹配（PSM）后，成功生成60对匹配良好的患者对，最终形成包含120例患者的分析队列。匹配后，在所有评估的协变量中均未观察到组间显著差异，包括人口学特征（年龄、性别、婚姻状况、教育程度）、肿瘤学因素（肿瘤类型/分期、骨转移）、功能状态（ECOG评分）、疼痛特征（基线NRS评分、疼痛类型、持续时间）以及实验室指标（血红蛋白、白蛋白、肌酐）。所有协变量均达到平衡（P > 0.05，标准化均数差SMD < 0.1），证实匹配后组间可比性良好。表1展示了研究人群匹配后的基线特征。
治疗后2周，研究组的NRS评分显著低于对照组（2.8 ± 1.1 vs 4.2 ± 1.3，P < 0.001），且疼痛缓解率更高（NRS降低≥50%：58.3% vs 35.0%，P = 0.011）。PMI评估显示，研究组镇痛不足的病例显著少于对照组（16.7% vs 41.7%，P = 0.006），如表2所示。
在2周时，研究组的生活质量显著优于对照组，其功能领域评分更高，症状领域评分更低。研究组的生活质量优于对照组。表3展示了两组治疗前后的生活质量评分。
经过2周的干预后，接受综合疼痛管理的患者在心理困扰方面的减轻程度显著优于对照组，这体现在医院焦虑抑郁量表（HADS）的焦虑评分（6.2 ± 2.8 vs 9.5 ± 3.1）和抑郁评分（5.8 ± 2.5 vs 8.9 ± 3.0）更低（均P < 0.001；表4）。
经过两周的干预后，接受综合疼痛管理的患者相较于接受标准治疗的患者，阿片类药物剂量增幅显著更低（分别增加47.26%和65.27%，P < 0.001），表明其镇痛效果良好且阿片类药物负担更小（表5）。
在整个研究期间，各组之间的不良反应发生率未观察到显著差异（P > 0.05）。最常报告的不良事件为便秘和恶心/呕吐。尽管综合管理队列中便秘的发生率相较于对照组略有降低，但组间差异未达到统计学显著性（表6）。
多变量线性回归分析结果（表7）显示，在调整了人口统计学特征和临床变量后，综合疼痛管理（研究组）与生活质量的改善显著相关（β = 14.042，95% CI：8.03 至 20.06，P < 0.001），并与焦虑（β = −3.295，95% CI：−4.37 至 −2.22，P < 0.001）和抑郁（β = −3.078，95% CI：−4.08 至 −2.08，P < 0.001）的改善显著相关。基线NRS评分较高者，其生活质量改善更明显（β = 2.694，P = 0.037）。较高的基线HADS-A和HADS-D评分分别与焦虑（β = −0.993，P < 0.001）和抑郁（β = −0.904，P < 0.001）的更大程度改善显著相关，提示基线心理状态较差的患者可能从综合管理中获益更多。年龄和性别与三项结局指标均无显著关联（所有P > 0.05）。
多项敏感性分析结果与主要分析一致，如文中所示。 表8采用替代匹配算法后，效应估计值保持稳定——核匹配（NRS 平均差：−1.5，95% CI：−1.9 至 −1.1；EORTC 功能领域：+13.1，95% CI：8.1 至 18.1）和逆概率处理加权（IPTW：NRS 平均差：−1.5，95% CI：−1.9 至 −1.1；EORTC 功能领域：+12.8，95% CI：7.9 至 17.7）——所有 P 值 < 0.001，表明研究结果对分析方法的选择不敏感。按肿瘤类型和基线疼痛强度分层的亚组分析显示，在所有亚组中，综合管理组均呈现出一致的有利效应方向。最显著的差异见于基线疼痛为中度的患者（平均差值：−1.8，95% CI：−2.5 至 −1.0）以及肺癌（平均差值：−1.5，95% CI：−2.0 至 −1.0）或胃肠道肿瘤患者（平均差值：−1.5，95% CI：−2.3 至 −0.6）。其他肿瘤类型的患者也显示出显著差异（平均差值：−0.7，95% CI：−1.3 至 −0.1，P = 0.027），提示所观察到的关联在不同癌症人群中具有普遍性。综上所述，这些敏感性分析表明，与综合疼痛管理相关的研究结果具有合理的稳健性，主要分析的结果未受到分析方法选择或人群异质性的实质性影响。
数据可用性
由于患者保密要求以及乐至县人民医院伦理委员会施加的限制，本研究期间生成和/或分析的数据无法存入公开可访问的数据存储库。经伦理委员会审查批准并完成所需的数据使用协议后，去标识化数据可根据合理请求向合格研究人员提供。请求可发送至通讯作者，由其协助完成机构审查流程。
图 1：研究设计流程图。 本图展示了患者的筛选与分组过程，详细说明了纳入与排除标准、最初入组的150例患者、分配至研究组（综合疼痛管理）和对照组（标准药物治疗），以及在完成1:1倾向性评分匹配后最终纳入的120例患者队列。缩写：PSM = 倾向性评分匹配（propensity score matching）。请点击此处查看该图的放大版本。
| 变量 | 研究组 (n=60) | 对照组 (n=60) | P值 | SMD |
| 年龄（岁，均值±标准差） | 58.9±11.8 | 59.1±11.9 | 0.919 | 0.017 |
| 性别 [n(%)] | 1 | 0.022 | ||
| 男性 | 33 (55.0) | 34 (56.7) | ||
| 女性 | 27 (45.0) | 26 (43.3) | ||
| 婚姻状况 [n(%)] | 0.845 | 0.048 | ||
| 已婚 | 42 (70.0) | 44 (73.3) | ||
| 其他（未婚/离异/丧偶） | 18 (30.0) | 16 (26.7) | ||
| 教育水平 [n(%)] | 0.856 | 0.048 | ||
| 高中及以上 | 28 (46.7) | 26 (43.3) | ||
| 初中及以下 | 32 (53.3) | 34 (56.7) | ||
| 肿瘤类型 [n(%)] | 0.999 | 0.063 | ||
| 肺癌 | 25 (41.7) | 26 (43.3) | ||
| 胃肠道肿瘤 | 16 (26.7) | 15 (25.0) | ||
| 乳腺癌 | 11 (18.3) | 12 (20.0) | ||
| 其他 | 8 (13.3) | 7 (11.7) | ||
| 肿瘤分期 [n(%)] | 1 | 0.026 | ||
| III期 | 23 (38.3) | 24 (40.0) | ||
| IV期 | 37 (61.7) | 36 (60.0) | ||
| ECOG体能状态 [n(%)] | 0.553 | 0.035 | ||
| 0-1 | 25 (41.7) | 26 (43.3) | ||
| 2 | 28 (46.7) | 27 (45.0) | ||
| 3-4 | 7 (11.7) | 7 (11.7) | ||
| 基线NRS评分（分，均值±标准差） | 6.4±1.2 | 6.5±1.2 | 0.637 | 0.083 |
| 疼痛类型 [n(%)] | 0.653 | 0.048 | ||
| 伤害性疼痛 | 27 (45.0) | 26 (43.3) | ||
| 神经病理性疼痛 | 13 (21.7) | 12 (20.0) | ||
| 混合性疼痛 | 20 (33.3) | 22 (36.7) | ||
| 疼痛持续时间 [n(%)] | 0.839 | 0.048 | ||
| <3个月 | 22 (36.7) | 20 (33.3) | ||
| ≥3个月 | 38 (63.3) | 40 (66.7) | ||
| 骨转移 [n(%)] | 35 (58.3) | 34 (56.7) | 1 | 0.033 |
| 实验室参数（均值±标准差） | ||||
| 血红蛋白 (g/L) | 112.5±18.3 | 114.2±17.6 | 0.596 | 0.095 |
| 白蛋白 (g/L) | 36.20 [33.10, 38.85] | 35.95 [31.83, 39.45] | 0.768 | 0.099 |
| 肌酐 (μmol/L) | 73.75 [61.70, 91.00] | 74.75 [60.25, 91.40] | 0.568 | 0.096 |
表1：倾向性评分匹配后两组的基线特征。连续变量：年龄、基线NRS和血红蛋白呈正态分布，以均值±标准差表示，采用配对t检验进行比较；白蛋白和肌酐为非正态分布，以中位数[第一四分位数, 第三四分位数]表示，采用配对Wilcoxon符号秩检验进行比较。分类变量：配对比例的比较采用McNemar检验（二分类变量）或McNemar-Bowker检验（多分类变量）。所有标准化均数差（SMD）均<0.1，表明组间协变量平衡良好。缩写：PSM = 倾向性评分匹配；SMD = 标准化均数差；ECOG = 东部肿瘤协作组体能状态评分；NRS = 数字评分量表。
| 结局 | 研究组 (n=60) | 对照组 (n=60) | 统计值 | P值 |
| 治疗后NRS评分（均值±标准差） | 2.8±1.1 | 4.2±1.3 | t=-6.015 | <0.001 |
| 疼痛缓解率 [n(%)] | 35 (58.3) | 21(35.0) | χ²=6.43 | 0.011 |
| 镇痛不足 [n(%)] | 10(16.7) | 25(41.7) | χ²=7.259 | 0.006 |
表2：治疗后疼痛控制效果的比较。疼痛反应：数字评分量表（NRS）较基线下降≥50%。镇痛不足：疼痛管理指数（PMI）为阴性。统计学方法：连续性数据采用配对t检验；分类数据采用McNemar检验。缩写：NRS = 数字评分量表；PMI = 疼痛管理指数。
| 领域 | 研究组 (n=60) | 对照组 (n=60) | 组间差异 (95% CI) | P 值 |
| 功能领域 | +13.2 (8.3, 18.1) | <0.001 | ||
| 治疗前 | 48.6±10.2 | 49.1±10.5 | ||
| 治疗后 | 68.5±12.4 | 55.3±13.6 | ||
| 症状领域 | -12.8 (-16.5, -9.1) | <0.001 | ||
| 治疗前 | 42.3±9.8 | 41.8±10.3 | ||
| 治疗后 | 25.6±8.9 | 38.4±11.2 |
表3：治疗前后EORTC QLQ-C30评分：组间比较（x̄±s）。 生活质量采用EORTC QLQ-C30中文版进行评估。评分经线性转换至0–100分范围；功能领域得分越高表示功能状态越好，症状领域得分越高表示症状越严重。所有数据均以均值±标准差（Mean ± SD）表示。“组间净差异”指治疗后研究组与对照组之间的差值（研究组 − 对照组）。组间比较采用配对t检验。缩写：EORTC QLQ-C30 = 欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心量表。
| 症状 | 研究组 (n=60) | 对照组 (n=60) | 组间差异 (95% CI) | P值 |
| 焦虑 (HADS-A) | -3.3 (-4.4, -2.2) | <0.001 | ||
| 治疗前 | 12.8±3.2 | 12.5±3.4 | ||
| 治疗后 | 6.2±2.8 | 9.5±3.1 | ||
| 抑郁 (HADS-D) | -3.1 (-4.1, -2.1) | <0.001 | ||
| 治疗前 | 11.6±3.0 | 11.9±3.3 | ||
| 治疗后 | 5.8±2.5 | 8.9±3.0 |
表4：治疗前后HADS评分：组间比较（x̄±s）。 HADS（子量表：HADS-A 焦虑，HADS-D 抑郁；每个子量表评分范围为0–21，分数越高表示严重程度越高）。“组间净差异”表示治疗后评分中研究组与对照组之间的差值（研究组 − 对照组）。负值表示研究组改善更明显。组间比较采用配对t检验，符合匹配对设计。缩写：HADS = 医院焦虑与抑郁量表。
| 参数 | 研究组 (n=60) | 对照组 (n=60) | 统计值 | P 值 |
| 基线 MEDD (mg/24 h) | 48.5±15.6 | 46.8±16.2 | t=0.612 | 0.543 |
| 治疗后 MEDD (mg/24 h) | 69.6±22.0 | 78.2±23.5 | t=-2.122 | 0.038 |
| MEDD 增加幅度 (%) | 47.26 [32.07, 57.67] | 65.27 [59.73, 83.77] | Z = −5.786 | <0.001 |
表5：治疗前后镇痛剂量变化：组间比较（x̄±s）。MEDD（通过换算系数转换为口服吗啡mg/24h）。MEDD变化计算公式：[(治疗后 − 基线) / 基线] × 100%。基线与治疗后MEDD采用配对t检验进行分析。MEDD增加量呈非正态分布，采用配对Wilcoxon符号秩检验进行比较，结果以中位数[第一四分位数，第三四分位数]表示。缩写：MEDD = 吗啡当量日剂量。
| 不良事件 | 研究组 (n=60) | 对照组 (n=60) | P值 |
| 便秘 | 32 (53.3) | 38 (63.3) | 0.146 |
| 恶心和呕吐 | 24 (40.0) | 28 (46.7) | 0.125 |
| 嗜睡 | 12 (20.0) | 15 (25.0) | 0.25 |
| 尿潴留 | 4 (6.7) | 6 (10.0) | 0.508 |
| 呼吸抑制 | 1 (1.7) | 2 (3.3) | 0.56 |
表6：不良事件发生率：组间比较 [n（%）]。 数据以 n（%）表示。采用McNemar检验对配对二分类数据进行比较。对于罕见事件（尿潴留和呼吸抑制），双尾精确P值由二项分布获得。由于McNemar检验在2×2列联表中不提供卡方值，因此未报告检验统计量。
| 因变量 | 自变量 | β | 标准化 β | 95% CI | P 值 |
| 生活质量改善（ΔEORTC 功能领域） | 研究组（对照组） | 14.042 | 0.387 | 8.03, 20.06 | <0.001 |
| 年龄（每增加10岁） | 0.146 | 0.095 | -0.12, 0.41 | 0.277 | |
| 女性（男性） | -5.551 | -0.152 | -11.74, 0.64 | 0.078 | |
| 基线 NRS 评分（每增加1分） | 2.694 | 0.178 | 0.17, 5.22 | 0.037 | |
| 骨转移（无骨转移） | -0.126 | -0.003 | -6.55, 6.30 | 0.969 | |
| ECOG 评分 2-4（0-1） | 1.708 | 0.047 | -4.44, 7.86 | 0.583 | |
| 焦虑改善（ΔHADS-A） | 研究组（对照组） | -3.295 | -0.348 | -4.37, -2.22 | <0.001 |
| 年龄（每增加10岁） | 0.014 | 0.036 | -0.03, 0.06 | 0.535 | |
| 女性（男性） | -0.42 | -0.044 | -1.50, 0.66 | 0.445 | |
| 基线 HADS-A 评分（每增加1分） | -0.993 | -0.688 | -1.16, -0.83 | <0.001 | |
| 抑郁改善（ΔHADS-D） | 研究组（对照组） | -3.078 | -0.37 | -4.08, -2.08 | <0.001 |
| 年龄（每增加10岁） | -0.019 | -0.052 | -0.06, 0.02 | 0.391 | |
| 女性（男性） | 0.067 | 0.008 | -0.96, 1.09 | 0.897 | |
| 基线 HADS-D 评分（每增加1分） | -0.904 | -0.681 | -1.07, -0.74 | <0.001 |
表7：多元线性回归：生活质量与心理健康改善的预测因素。 ΔEORTC功能领域 = 治疗后减治疗前；正值表示生活质量改善。ΔHADS = 治疗后减治疗前；负值表示焦虑/抑郁减轻。模型已对所列所有变量进行校正。生活质量模型：R2 = 0.212，校正R2 = 0.170，F = 5.070，P < 0.001。焦虑模型：R2 = 0.621，校正R2 = 0.607，F = 47.043，P < 0.001。抑郁模型：R2 = 0.575，校正R2 = 0.560，F = 38.940，P < 0.001。缩写：EORTC = 欧洲癌症研究与治疗组织；HADS = 医院焦虑与抑郁量表。
| 分析方法 | 主要结局 | 均数差（95% 置信区间） | P值 |
| 初级分析 | |||
| PSM 1:1 最近邻匹配 | NRS 评分 | −1.4（−1.9 至 −0.9） | <0.001 |
| EORTC 功能领域 | +13.2（8.3 至 18.1） | <0.001 | |
| HADS 焦虑 | −3.3（−4.4 至 −2.2） | <0.001 | |
| 替代性匹配/加权方法 | |||
| 核匹配 | NRS评分 | −1.5（−1.9 至 −1.1） | <0.001 |
| EORTC 功能领域 | +13.1（8.1 至 18.1） | <0.001 | |
| 逆概率处理加权（IPTW） | NRS 评分 | −1.5（−1.9 至 −1.1） | <0.001 |
| EORTC 功能领域 | +12.8（7.9 至 17.7） | <0.001 | |
| 亚组分析（NRS评分） | |||
| 按肿瘤类型分层 | |||
| 肺癌 | NRS 评分 | −1.5（−2.0 至 −1.0） | <0.001 |
| 消化道癌症 | NRS 评分 | −1.5（−2.3 至 −0.6） | 0.001 |
| 乳腺癌 | NRS 评分 | −1.0（−1.7 至 −0.3） | 0.008 |
| 其他 | NRS 评分 | −0.7（−1.3 至 −0.1） | 0.027 |
| 根据基线疼痛强度分层 | |||
| 中度疼痛（NRS 4–6） | NRS 评分 | −1.8（−2.5 至 −1.0） | <0.001 |
| 重度疼痛（NRS 7–10） | NRS 评分 | −1.7（−2.4 至 −1.0） | <0.001 |
表8：敏感性分析结果。 平均差值表示研究组与对照组之间的差异（研究组 − 对照组）。负值表示研究组在疼痛结局方面改善更显著；正值表示研究组在生活质量方面改善更显著。EORTC 功能领域和 HADS 的趋势与主要分析一致（为简洁起见，本表未显示 HADS 数据）。缩写：PSM = 倾向性评分匹配；IPTW = 治疗加权的逆概率；EORTC = 欧洲癌症研究与治疗组织；HADS = 医院焦虑与抑郁量表；NRS = 数值评分量表。
讨论
在一项回顾性队列研究中，我们采用PSM方法分析了接受多模式镇痛治疗的晚期癌症患者与仅接受标准药物镇痛的患者在疼痛控制、生活质量及心理福祉方面的关联。干预2周后，综合疼痛管理队列显示出 与对照组相比，患者预后更佳，包括疼痛强度降低、镇痛有效率提高、生活质量更优、焦虑和抑郁程度减轻，以及阿片类药物剂量增长较慢。两组间的不良事件发生率差异无统计学意义。多因素回归分析表明，接受全面疼痛管理与上述改善独立相关。 患者预后改善 在调整了已测量的混杂因素后，关联强度 多样 在不同治疗方式间具有一致性。多种敏感性分析的结果与主要分析结果一致。 综上所述，这些发现仅提示关联性而非因果效应，这是回顾性观察研究设计的根本局限性。
综合疼痛管理受试者的NRS评分更低，治疗后应答率更高，表明镇痛效果更佳，这一发现与既往研究结果一致。Tagami等人的多中心研究22 结果显示，基于患者报告结局的专科姑息治疗使87.9%的患者实现了疼痛管理目标，中位缓解时间仅为3天，显著优于传统的单药治疗。在神经病理性癌痛的研究中，Barbaro等23 还发现抗惊厥药物与介入治疗相结合可进一步降低疼痛强度。与对照组相比，综合管理队列中疼痛治疗不足的发生频率较低，这一结果与早期研究一致，支持多模式干预在减少镇痛不足方面的潜在作用。此外，接受综合管理的患者阿片类药物剂量增加幅度（47.26%）低于对照组（65.27%），提示综合管理可能在实现更优镇痛效果的同时，减缓阿片类药物剂量的递增速度。对此现象的可能解释包括：介入肿瘤学直接针对疼痛的病因，从而在源头上减少疼痛刺激并降低 阿片类药物需求24心理辅导可能改善患者的疼痛感知和应对能力，从而增强 镇痛药使用效率25多模式治疗可能实现 "阿片类药物节约效应" 通过协同作用。类似的研究结果已从 多学科疼痛管理研究。Ferron 等人26 报道称，综合疼痛管理项目与以下因素相关 减少阿片类药物使用 跨越 所有患者，其中三分之二 完全停止 阿片类药物。Kwon 等人27 还表明，跨学科干预与12个月后阿片类药物剂量的显著降低相关。接受多模式疼痛治疗的患者在EORTC QLQ-C30量表上表现出更优的生活质量结果，其功能状态改善，症状严重程度较对照组降低。晚期癌症患者常面临多种问题 相互关联的 挑战，包括身体疼痛、功能受限以及心理困扰。通过多学科协作的综合管理，可能与更全面的 对……的响应性 患者多维度需求。本研究中，肿瘤介入治疗、心理辅导和姑息治疗支持与生活质量改善之间的独立相关性具有统计学意义，提示不同治疗方式可能共同促进患者整体舒适度的提升 通过不同的通路。该发现与 Temel 等人的研究结果一致。28，其中多学科方法与晚期肺癌患者更优的生活质量结局相关。真实世界观察也得出了平行发现，采用多学科方法管理的患者在生活质量方面表现出更显著的改善。与Temel研究不同，在所考察的治疗措施中 我们的队列中，肿瘤学干预成为相关性最强的因素 增益 功能状态，而心理辅导则与情绪维度的改善更为密切。这与李 et al. 的研究结果一致。14，报道指出，多学科姑息治疗主要通过症状控制和心理适应来提高生活质量。接受全面疼痛管理的患者其医院焦虑抑郁量表（HADS）的焦虑和抑郁评分较低，表明全面疼痛管理与较好的心理健康状况相关。癌痛、焦虑和抑郁常相互影响 双向地。在本研究中，作为综合管理组成部分的心理咨询与焦虑和抑郁的改善呈显著相关性，其标准化回归系数高于整个研究组的平均水平，提示心理咨询可能是 模态 与心理健康改善关系最为密切。这一观察结果与以往荟萃分析的结论一致。Wang 等人开展的系统评价29 表明认知行为疗法可显著降低癌症患者的焦虑（SMD = -0.61）和抑郁（SMD = -0.83）评分。Luo 等30 一项针对晚期癌症患者的随机对照研究也显示，为期6周的基于正念的减压训练可显著降低HADS评分，且治疗后的改善效果可持续3个月。该研究中，姑息治疗支持也与焦虑改善独立相关，提示 人生回顾 家庭会议可能通过增强心理舒适感来缓解心理痛苦，这与 Saracino 等人的研究结果一致。31, 谁发现了 意义中心疗法有效缓解了晚期癌症患者的生存困境和焦虑。
我们承认，研究组具有异质性，涵盖了四种不同的辅助治疗方式，且各单独治疗方式的样本量——尤其是热疗（n = 18）——限制了我们检测独立效应的能力。与其将这些治疗方式视为孤立变量，我们更倾向于认为，全面疼痛管理的益处可能源于多个组分之间的协同作用。介入肿瘤学直接针对疼痛的病因，心理辅导则干预适应不良的认知和情绪困扰，而姑息治疗提供全面的症状管理与心理社会支持。这些组分可能产生相加或协同效应，共同在疼痛控制、功能状态及心理福祉方面实现超越任一单一方式所能达到的效果。这种整合性观点与疼痛的生物-心理-社会模型相一致，该模型强调生物学、心理学和社会因素在疼痛体验和治疗反应中的相互作用。采用完整匹配队列进行的多变量回归分析表明，全面疼痛管理（研究组）在控制人口统计学特征和临床变量后，仍独立地与生活质量、焦虑和抑郁的显著改善相关。这些发现具有临床合理性。多模式方法可能通过多种互补机制实现其益处。首先，介入肿瘤学组分直接针对疼痛的病因，减轻肿瘤压迫和骨膜侵蚀，从而通过改善身体功能，可能增强生活质量的功能维度。Chen 等人32通过多变量逻辑分析报告，接受放疗的患者较未接受者获得了显著更高的疼痛缓解率（100% vs 60.8%）。Canon 等人33的多变量分析也证实，对放疗的反应是身体功能、情绪状态和生活愉悦感改善的独立相关因素。根据国际疼痛研究协会（IASP）的疼痛分类框架，伤害性疼痛通常对病因治疗的反应优于仅针对症状的抑制。其次，心理辅导作为全面治疗方案的核心组分，直接作用于情绪调节机制，可能通过改变灾难化认知和增强自我效能感来促进心理健康。Rooney 等人34证明，个体的疼痛信念和应对策略对疼痛体验具有关键调节作用。本研究中全面管理与HADS改善之间的强相关性支持了这一理论框架。第三，纳入姑息治疗支持提供了多学科的症状管理和心理社会支持，应对癌症疼痛的多维性质，这种性质超越了伤害感受，涵盖心理、社会和存在层面35。这些治疗方式的协同组合可能解释了在接受全面管理的患者中观察到的在疼痛控制、生活质量及心理福祉方面的更优结局。值得注意的是，基线症状负担较高——包括更高的疼痛强度（基线NRS）和更严重的心理困扰（基线HADS-A和HADS-D评分）——与更显著的治疗获益相关，提示基线状态较差的患者可能从多模式方法中获得特别优势。
本研究对临床实践具有以下意义。 首先，将多学科治疗与标准药物镇痛相结合 是 与更好的患者预后相关 与当前指南建议一致 "多学科团队的早期整合。" 其次，特定治疗与结局之间关联模式的差异表明临床决策制定 可能 根据患者的主要问题进行个性化调整。 第三，研究组中观察到的较低的阿片类药物剂量递增以及更优的镇痛效果 是 与……的应用一致 "多模式镇痛" 癌症疼痛管理中的概念36,37.
多项敏感性分析结果与主要分析结果一致。采用替代匹配算法（核匹配和逆概率加权）后，均数差异保持稳定，表明研究结果不受分析方法选择的影响。分层分析显示，在不同肿瘤类型和不同基线疼痛强度的患者中，接受综合疼痛管理的患者较对照组疼痛减轻更显著，且所有亚组中效应方向一致。这些观察结果提示，综合疼痛管理相关改善在不同患者人群中均存在，支持研究结果的稳健性。主要结局（NRS降低）的E值为2.56，提示若存在未测量的混杂因素，其对治疗分配和结局的关联需具备超过已测量协变量的2.56倍风险比，才能完全解释所观察到的关联。根据Sjolander等人提出的E值解释框架38，一个E值 >2.0 表明需要相对较强的未测量混杂因素才能推翻该发现。在观察性研究中，这一 E 值被认为是可以接受的，提示残余混杂偏倚的风险处于可控范围。然而，与所有观察性研究一样，无法完全排除由未测量因素（如社会经济地位、社会支持或疼痛应对方式）导致的残余混杂的可能性。总体而言，本研究结果对所采用的分析方法选择表现出合理的稳健性，但在作出因果推论时仍应保持谨慎。
在解读这些研究结果时，应考虑若干局限性。首先，由于本研究为回顾性观察性研究，所得结果仅能描述关联性，而无法推断因果关系。尽管我们采用了倾向评分匹配（PSM）来控制已测量的混杂因素，但未测量变量（如社会经济状况、社会支持系统以及既往精神病史）可能带来的残余混杂仍可能影响 所观察到的关联。此外，在此背景下还需特别关注指征性混杂问题：接受综合管理的患者可能在某些未被协变量充分捕捉的方面不同于接受常规护理的患者，这可能导致观察到的治疗-结局关联在任一方向上产生偏倚。第二，单中心设计和样本量有限，限制了研究结果向其他人群和医疗环境的外推性，也可能降低亚组分析的统计效能。第三，不同治疗方式的组合和强度存在个体间差异，本研究未深入探讨各治疗模式之间的剂量-效应关系。第四，随访时间仅为两周，相对较短。该时间范围可能主要捕捉到即时效应——包括因临床关注增加和多学科参与而产生的潜在“类安慰剂”反应——而非持续的长期功能改善和心理获益。未来研究需要更长的随访时间，以确定所观察到的改善是否具有持久性。第五，生活质量与心理健康评估依赖于患者的自我报告；尽管使用了标准化量表，但仍可能存在回忆偏倚和报告偏倚。第六，本研究未按疼痛机制（例如以伤害感受性为主 versus 以神经病理性为主）进行分层分析，而不同类型的疼痛可能对特定治疗产生不同的反应。值得注意的是，鉴于各亚组样本量有限且缺乏预先设定的假设，所呈现的亚组分析应被视为探索性而非确证性。最后，本研究结果是否适用于其他具有不同人口学或文化特征的医疗体系或人群，仍有待进一步验证。基于上述研究结果与局限性，我们提出以下未来研究方向：（i） 应采用前瞻性队列设计 或随机对照试验进一步 验证 本研究结果，并收集更全面的潜在混杂因素信息；（ii）开展多中心合作并扩大样本量，以增强结果的外推性，并更精确地估计各单项治疗模式的效果；（iii）制定标准化治疗方案并系统记录关键实施参数，以探索不同治疗模式的“最佳剂量”及组合策略；（iv）需要更长的随访时间以评估治疗效果的持久性，同时结合卫生经济学评价，判断综合疼痛管理的成本效益；（v）对患者结局的多维评估应纳入客观指标（如活动监测、生理参数）以及照护者报告；（vi）应考虑基于疼痛机制的分层随机设计，以探索个体化治疗策略。
综上所述，与单独使用标准镇痛治疗相比，综合疼痛管理在晚期癌症患者中与更优的疼痛控制、更高的生活质量以及更好的心理状态改善相关。多模式治疗策略还与阿片类药物用量增长减缓相关。这些发现提示，综合疼痛管理可能为晚期癌症治疗提供一种可行的、适用于真实世界的策略，在维持有效镇痛的同时，有望减少阿片类药物相关的不良事件。未来有必要开展随访时间更长的前瞻性研究，以进一步评估这些关联的持久性。
披露
作者声明无任何利益冲突。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 镇痛药物 | |||
| 对乙酰氨基酚（扑热息痛）缓释片 | Sino-American Tianjin Smith Kline & French Laboratories Ltd. | 国药准字 H12021118 | 用于轻度癌性疼痛的非阿片类镇痛药（WHO三阶梯止痛法第一阶梯） |
| 芬太尼透皮贴剂 | 河南羚锐制药股份有限公司 | 国药准字 H20123327 | 芬太尼透皮贴剂，用于重度癌性疼痛的强效阿片类镇痛药 |
| 布洛芬缓释胶囊 | Sino-American Tianjin Smith Kline & French Laboratories Ltd. | 国药准字 H20123327 | 非甾体抗炎药，用于轻度癌性疼痛的非阿片类镇痛药（WHO三阶梯止痛法第一阶梯） |
| 吗啡（缓释制剂） | Mundipharma (China) Pharmaceutical Co., Ltd. | 国药准字 HJ20130900–HJ20130904 | 缓释硫酸吗啡，用于重度癌性疼痛的强效阿片类镇痛药 |
| 羟考酮（奥施康定） | Mundipharma (China) Pharmaceutical Co., Ltd. | 国药准字 HJ20140312–HJ20140325 | 缓释盐酸羟考酮，用于重度癌性疼痛的强效阿片类镇痛药 |
| 盐酸曲马多缓释片（国产） | 华北制药股份有限公司 | 国药准字 H20020248 | 盐酸曲马多，用于中度癌性疼痛的弱阿片类镇痛药 |
| 评估工具 | |||
| EORTC QLQ-C30（中文版） | 欧洲癌症研究与治疗组织 | 不适用 | 癌症患者核心生活质量问卷中文版，用于评估功能领域和症状领域 |
| 医院焦虑抑郁量表（HADS） | GL Assessment / Mapi Research Trust | 不适用 | 医院焦虑抑郁量表，用于评估焦虑和抑郁状态 |
| 数字评分量表（NRS） | 不适用 | 不适用 | 数字评分量表（0-10分），用于评估疼痛强度 |
| 统计软件 | |||
| 样本量计算软件 | G*Power | 版本 3.1.9.7 | 用于先验效能分析。免费软件，可从 https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower 获取 |
| 统计分析软件 | R Foundation for Statistical Computing | R（版本 4.3.1） | 用于所有数据分析。开源软件（GPL 许可），可从 https://www.r-project.org/ 获取 |
| 统计分析软件 | IBM SPSS Statistics | 版本 26.0 | 用于所有数据分析。需商业许可；可从 https://www.ibm.com/products/spss-statistics 获取 |
| 干预设备 | |||
| 深部热疗仪（高频） | 吉林麦达医疗器械有限公司 | 国家医疗器械注册号 20163260187（NRL-001） | 用于胸腔/腹腔积液或浅表转移病灶患者的局部深部热疗以辅助镇痛 |
| 医用直线加速器（Vitalbeam） | Varian Medical Systems, Inc. | 国家医疗器械注册号 20163322474 | 用于骨转移和软组织肿块的姑息性放射治疗 |
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