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方法文章

共病研究热点与关键靶点的文献计量学与生物信息学探索：间质性肺疾病与肺动脉高压

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DOI：

10.3791/71631

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2026年8月7日

 ,  ,  , 
1Graduate School, Beijing University of Chinese Medicine, 2Physical Examination Center, China-Japan Friendship Hospital, 3Qihuang School, Beijing University of Chinese Medicine, 4National Center for Integrative Medicine, China-Japan Friendship Hospital, 5School of Population Medicine and Public Health, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College

本文内容

摘要

本方案以间质性肺疾病和肺动脉高压为例，结合文献计量学与生物信息学，系统性地初步探索其研究趋势、热点、关键靶点及相关通路。通过修改提示词，该方案可复制用于分析任意疾病组合。

摘要

间质性肺疾病（ILD）与肺动脉高压（PH）常作为共病同时存在，导致临床预后不良且治疗选择有限。明确重要的研究热点并揭示关键的共病靶点，对于改善疾病管理及开发新型治疗策略至关重要。本实验方案从 Web of Science 核心合集和 Scopus 数据库中检索相关文献，利用 CiteSpace 和 VOSviewer 绘制研究热点与演变趋势图谱。随后，从 GeneCards 数据库中识别与两种疾病相关的重叠基因靶点。使用 STRING 构建蛋白质-蛋白质相互作用网络以鉴定枢纽基因，并通过 R 语言进行 KEGG 通路富集分析，以阐明关键信号通路。结果表明，文献计量学可从宏观角度识别该跨学科领域的发展脉络；生物信息学分析揭示 FN1、IL6 和 TNF 为潜在的核心共病靶点；KEGG 富集分析提示以 PI3K-Akt 和 MAPK 为中心的免疫相关通路深度参与了共病的发病机制。通过整合上述两种方法，本方案系统描绘了 ILD-PH 共病研究的发展轨迹与研究热点，同时初步筛选出潜在的共病靶点及通路，为后续实验研究与临床验证提供了方向和计算基础。该整合框架提供了一种可重复的方法学，适用于其他复杂疾病共病的研究。

引言

间质性肺疾病（ILD）是一组以肺间质炎症和纤维化为病理特征的弥漫性肺部疾病的总称。在疾病进展过程中，常合并多种共病，其中肺动脉高压（PH）是显著影响预后的常见共病之一1,2。流行病学数据显示，ILD患者中PH的发病率因疾病亚型和病程阶段而异，范围在13%至86%之间3,4,5。这种共病状态不仅显著降低患者的生活质量、增加死亡风险，还加重了社会经济和医疗负担6,7。与肺动脉高压不同，与间质性肺疾病相关的肺动脉高压的发病机制更为复杂，涉及低氧性肺血管收缩、促纤维化和炎症因子介导的血管重塑以及细胞外基质沉积等多种病理过程8,9,10。目前，针对该共病的临床诊断和治疗策略仍相对有限，缺乏特异性的靶向药物，其潜在的分子机制、关键信号通路及早期生物标志物仍有待系统阐明11,12。

作为一种检测研究焦点和演化轨迹的客观工具，文献计量学近年来得到了广泛应用13,14。生物信息学分析通过整合先前发现的疾病相关靶点，识别关键靶点和核心通路15。对于共病研究而言，将宏观层面的研究热点与分子水平的通路及靶点信息相结合，有助于深入理解共病机制，并为后续实验研究提供计算预测和方向性指导。然而，关于间质性肺病与肺动脉高压共病的研究仍缺乏将宏观知识图谱与微观分子网络相结合的系统性整合分析。因此，本研究利用Web of Science核心合集（WoSCC）和Scopus数据库，通过文献计量学方法全面勾勒ILD-PH共病研究的发展脉络和研究热点。同时，采用生物信息学工具识别与该共病相关的核心基因和潜在分子通路，为后续实验研究和靶向探索提供候选分子基础和实验设计方向。

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方案

本研究使用了公开的二级数据库，包括 GeneCards、STRING 和 KEGG。根据第 32 条规定 中国人类遗传资源管理条例这些数据库未涉及在中国境内直接收集人类遗传资源，因此本研究无需伦理审批和知情同意。 本节所用软件和平台的详细版本信息见于 材料表.

1. 文献收集与整理

  1. 访问MeSH数据库（材料表）。
  2. 分别检索疾病术语“Interstitial Lung Disease”和“Pulmonary Hypertension”，以获取其相关的副主题词。
  3. 基于已确定的MeSH术语和副主题词，制定全面的检索策略。
  4. 2026年3月9日，打开WoSCC数据库（材料表）。
  5. 选择高级检索。输入检索策略：TS=("Diffuse Parenchymal Lung Disease" OR "Diffuse Parenchymal Lung Diseases" OR "Interstitial Lung Disease" OR "Interstitial Lung Diseases") AND TS=("Pulmonary Hypertension")。设置发表日期范围为2016年1月1日至2025年12月31日，然后点击检索。
  6. 选择文章和综述文章作为文献类型，语言选择英语。记录内容选择完整记录和被引参考文献。将记录以txt格式导出并保存为wos.txt，然后转换为csv格式并保存为wos.csv。
  7. 2026年3月9日，打开Scopus数据库（材料表）。
  8. 将检索字段设置为“标题”/“摘要”/“关键词”。输入检索策略：TITLE-ABS-KEY(("Diffuse Parenchymal Lung Disease" OR "Diffuse Parenchymal Lung Diseases" OR "Interstitial Lung Disease" OR "Interstitial Lung Diseases")) AND TITLE-ABS-KEY("Pulmonary Hypertension")。选择年份范围为2016年1月1日至2025年12月31日，学科领域选择医学，然后点击检索（补充表1）。
  9. 点击导出，选择CSV格式，导出所有检索到的记录，并保存为scopus.csv。
  10. 打开wos.csv，复制DOI列，并将其粘贴到scopus.csv中。进行数据比对，使用Excel中的删除重复项功能标记重复记录，删除重复项后得到scopus1.csv。对于极少数缺少DOI的记录，我们通过手动交叉核对“"标题+作者+年份"”组合，确保本研究所需文献的完整纳入。
  11. 创建名为input directory和output directory的新文件夹。将去重后获得的scopus1.csv放入input directory中。打开CiteSpace，点击数据，选择Scopus，指定相应的文件夹，然后点击Scopus (csv) > WoS按钮，将Scopus数据格式转换，统一两个数据库的数据格式为txt格式。将生成的文件命名为scopus1.txt。
  12. 合并两个数据库的数据。将scopus1.txt和wos.txt导入CiteSpace进行去重和合并，获得格式统一、已去重的文献数据：dataset.txt，用于后续分析（补充表2）。
  13. 检查获得的wos.txt和scopus.csv文件，确保去重过程以DOI作为匹配依据，并确认dataset.txt文件已成功生成。

2. 年度出版物产出趋势分析

  1. 在 Microsoft Excel 中，按年统计出版物数量，生成两列数据（年份、出版物数量）。
  2. 选中数据集，点击 插入 > 图表 > 柱形图，以生成年度出版物数量的柱状图。
  3. 将横轴设为 年份，纵轴设为 出版物数量。
  4. 启用数据标签，以显示每一年的具体出版物数量。
  5. 将所有图像以标记图像文件格式（TIFF）导出，确保分辨率不低于 300 dpi。

3. 国家/地区出版物产出与国际合作分析

  1. 启动 VOSviewer，选择 创建 > 基于书目数据创建地图 > 从书目数据库文件读取数据16。
  2. 导入在步骤 1.12 中生成的纯文本数据集。
  3. 选择 合著关系 作为分析类型，国家 作为分析单位。
  4. 将每个国家的最低文献数量设置为 40，保留按出版物产出量排名前 20 的国家。此设置可确保合作网络聚焦于高产出国家，同时保持地图的清晰度和可读性，便于读者直观理解核心国际研究力量及合作模式。
  5. 在 验证所选项目 界面中，选中所有国家，将列表复制到 Excel 中，并导出每个国家的出版物数量和被引频次。
  6. 在生成的 Excel 表格中，选择按出版物产出量排名前 10 的国家，并生成图表以展示其出版物数量和被引频次。
  7. 点击 "完成" 按钮，构建国家合作网络，并以 GML 格式保存该网络。
  8. 启动 Scimago Graphica 并导入 GML 文件。
  9. 将 标签 字段映射至 国家，并将 聚类 字段类型设置为 字符串。
  10. 在可视化配置中，将出版物产出字段（通常为 weight<Documents> 或类似名称）放入“大小”框，将聚类字段设为“颜色”框，将标签字段映射至“标签”、“提示”和“单位”框。
  11. 进入 标记 > 地图。使用 边线曲率 调整线条弯曲程度，使用 边线颜色 配置节点颜色。
  12. 以 PNG 格式导出最终地图。
  13. 将步骤 1.12 中生成的纯文本数据集导入文献计量在线分析平台（https://bibliometric.com），点击 上传引文数据，选择 国家关系，生成国家合作弦图以进行可视化展示。
  14. 一个关键检查点是适当调整最低文献数量，以确保生成的网络结构均衡、视觉清晰，同时仍能反映研究目标。

4. 期刊发表产出与引用分析

  1. 将相同的数据集导入 VOSviewer，选择 引用 作为分析类型，并选择 来源 作为分析单位。
  2. 将每个来源的最低文献数量设为5，最低引用次数设为20。
  3. 在 验证所选项目 界面，将期刊列表复制到 Excel 中，以获取每本期刊的发表论文数量和总引用次数。
  4. 选择 完成, 期刊共被引网络图谱将被生成。调整 吸引 和 排斥 参数以优化布局，并使用以下方法精修外观 可视化 面板，并将地图另存为分辨率至少为 300 dpi 的 TIFF 格式文件。
  5. 在 Excel 中，按出版物数量对期刊进行排序，选择发文量排名前十的期刊。2026年3月9日，访问官方 JCR 平台（材料表），分别搜索各期刊，记录其最新的影响因子和JCR分区。生成一个按发表论文数量排序的前10名期刊图表。
  6. 在 Excel 中按总被引频次对期刊进行排序，选取被引频次最高的前 10 种期刊。于 2026 年 3 月 9 日，从官方 JCR 平台检索并记录其最新的影响因子和 JCR 分区。生成一张图表，展示按被引频次排序的前 10 种期刊。

5. 高产作者合作网络分析

  1. 将数据集导入 VOSviewer，选择 合作作者关系 作为分析类型，并选择 作者 作为分析单元。
  2. 将作者的最低发文数量设置为 3，以筛选具有一定学术活跃度的作者。
  3. 在 验证所选项目 界面中，复制作者列表，并将作者的出版物数量和被引次数保存至 Excel 文件中。
  4. 选择 完成 以生成作者合作网络，调整网络布局与外观，并以 TIFF 格式保存。
  5. 在 Excel 中，根据作者的发表论文数量进行排序，选取发表论文最多的 10 位研究人员，并生成环形图以展示其发文数量。
  6. 从原始数据集中，检索被引次数排名前 10 的作者，确定其所属国家，根据国家分配不同颜色，并生成图表展示按被引频次排名前 10 的作者。

6. 关键词共现与主题演变分析

  1. 启动 CiteSpace，进入 数据 > 导入/导出。
  2. 将步骤 1.12 中导出的 txt 文件放入输入文件夹。在导入/导出界面中设置输入和输出路径，选择文章和综述作为文献类型，点击开始执行数据格式转换。
  3. 转换完成后，将输出文件夹中的文件复制到数据文件夹。在 CiteSpace 主界面中点击新建，设置项目目录和数据目录，选择WoS作为数据源，并选择英语作为语言。
  4. 进入右侧的时间切片面板，设置时间跨度为 2016–2025 年，采用 1 年为时间切片窗口，选择关键词作为节点类型。
  5. 应用 g-index（k=10）进行网络缩放，并选择三种剪枝策略：路径查找器、剪枝切片网络和剪枝合并网络。
  6. 点击开始运行分析。完成后，使用一键聚类标签优化功能生成关键词共现图谱。
  7. 通过控制面板设置节点和聚类标签的显示方式，并优化节点大小等可视化元素。
  8. 选择布局 > 时间线，生成关键词时间线视图。
  9. 在控制面板中选择突现性，依次点击刷新和查看，设置显示前 25 个关键词的数量，并生成按突现强度排序的前 25 个关键词图表。将生成的图像以 TIFF 格式导出保存。

7. 参考文献共被引分析

  1. 将同一数据集载入 CiteSpace。设置时间范围和裁剪策略，具体步骤如 6.4–6.5 所述，并选择被引文献作为节点类型。
  2. 运行分析后，使用一键聚类标签优化功能生成参考文献共现图谱。
  3. 调整节点和聚类标签，并选择聚类生成参考文献聚类图谱。
  4. 在突现性面板中，设置显示引用频次最高的前 20 篇被引文献，并生成按突现强度排序的前 20 篇共被引文献图表。
  5. 以 TIFF 格式导出所有图像以供存储。

8. 蛋白质-蛋白质相互作用网络分析

  1. 于2026年3月12日访问GeneCards数据库（https://www.genecards.org）17，分别以“间质性肺疾病”和“肺动脉高压”为关键词进行检索。检索所用疾病术语与文献检索中的一致，未扩展额外的术语变体。
  2. 导出每次检索中相关性评分 ≥ 1 的靶点列表。提取方法为按相关性评分排序，并导出所有评分 ≥ 1 的靶点。选择 ≥ 1 作为阈值，因其可涵盖绝大多数文献支持的相关基因，同时最大限度减少假阳性结果。
  3. 使用R语言获取两个靶点集合的交集，得到与间质性肺疾病-肺动脉高压共病相关的靶点。
  4. 访问STRING数据库的Multiple Proteins模块（https://cn.string-db.org/）18，将共病相关靶点列表输入搜索框，并选择Homo sapiens作为物种。
  5. 点击Continue，然后在Settings面板中，将最低所需相互作用评分设置为High confidence (0.700)，并启用 hide disconnected nodes in the network19。
  6. 更新网络后，从Export菜单中以TSV文件格式下载相互作用数据。
  7. 启动Cytoscape，通过File > Import > Network from File System导入TSV文件。
  8. 在Tools > NetworkAnalyzer > Network Analysis > Network Interpretation中，选择Treat the network as undirected，并计算包括节点度在内的拓扑参数。
  9. 在Style面板中配置节点的形状、颜色、大小及其他外观设置，并手动调整节点位置以获得清晰的布局。
  10. 通过File > Export > Network Image to File保存PPI网络图像，并通过File > Export > Table to File导出网络分析结果。
  11. 在Excel中打开导出的表格，按Degree列降序排列，选取前20个关键靶点及其度值，创建带有数据标签的柱状图，并以TIFF格式导出。

9. KEGG 通路富集分析

  1. 启动 R，并输入命令以安装和加载所需软件包（补充表 3）：
    install.packages("BiocManager")
    BiocManager::install(c("clusterProfiler", "org.Hs.eg.db"))
    library(clusterProfiler)
    library(org.Hs.eg.db)
  2. 使用 bitr() 函数将 ILD-PH 共病靶基因的基因符号转换为 Entrez ID。在 R 中输入：
    coma_entrez <- bitr(coma_genes, fromType = "SYMBOL", toType = "ENTREZID", OrgDb = org.Hs.eg.db)
  3. 使用 enrichKEGG() 函数进行富集分析，参数设置如下：organism = "hsa"，pvalueCutoff = 0.05，qvalueCutoff = 0.05。多重检验校正采用 Benjamini-Hochberg (BH) 方法。输入以下代码：
    kegg_result <- enrichKEGG(gene = coma_entrez$ENTREZID,
    organism = "hsa",
    pvalueCutoff = 0.05,
    qvalueCutoff = 0.05,
    use_internal_data = FALSE)
    注：p 值：原始 p 值，表示观察到给定富集水平的概率；q 值：经 Benjamini-Hochberg 校正后的 FDR（错误发现率），用于控制假阳性率。本研究中，以 q < 0.05 作为显著富集的判断标准。
  4. 使用关键词“Human Diseases”和“Metabolism”筛选结果，剔除与人类疾病和代谢相关的通路，保留与生物学过程相关的通路。Human Diseases 和 Metabolism 通路主要描述疾病整体机制和代谢网络，与 ILD-PH 共病的纤维化、炎症及血管重塑机制关联较弱，因此予以排除，以聚焦于关键信号通路。输入：
    kegg_result_df <- as.data.frame(kegg_result)
    kegg_filtered <- kegg_result_df[!grepl("Human Diseases|Metabolism", kegg_result_df$Description), ]
  5. 按基因数量降序排列通路，选取前 10 条通路，使用 dotplot() 函数生成点图，并以 PNG 格式导出图像。输入：
    top10_pathways <- head(kegg_filtered[order(kegg_filtered$Count, decreasing = TRUE), ], 10)
    dotplot_result <- dotplot(enrichResult(select(top10_pathways)), showCategory = 10)
    ggsave("KEGG_dotplot.png", dotplot_result, width = 8, height = 6, dpi = 300)
  6. 提取前 10 条通路及其相关靶基因，构建两列表格（通路名称、靶基因），并将该表保存为制表符分隔的 TXT 文件。
  7. 将文件导入 Cytoscape，通过 Style 面板设置通路节点与靶基因节点的形状和颜色差异，手动优化布局，并导出通路-靶基因网络图像20。

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结果

数据获取与筛选

总共从 Scopus 数据库中收集了 2,400 条记录，从 WoSCC 数据库中识别出 696 条记录。在合并这两个数据集并剔除 533 条重复记录后，最终共纳入 2,563 篇唯一出版物用于后续的文献计量分析（图 1）。

年度出版物产出趋势

2016年至2025年间，间质性肺疾病和肺动脉高压领域的年度发表论文数量如图2所示。在十年期间，论文发表数量呈现波动上升趋势。前四年数量相对稳定，随后在2020–2022年和2023–2025年期间快速增长，分别于2022年和2025年达到两个峰值。总体而言，论文数量从2016年的142篇增至2025年的402篇，增长了近三倍（图2）。

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讨论

本研究首次整合了文献计量学与生物信息学方法，以探讨间质性肺病（ILD）与肺动脉高压（PH）的共病关系。系统回顾了过去十年中该领域的发展轨迹、知识结构及前沿趋势，并在分子水平上鉴定了与该共病状态相关的核心基因和关键信号通路。从宏观趋势来看，该领域的年度发表论文数量从2016年的142篇增至2025年的402篇，增长近三倍，反映出学术界对ILD-PH共病的关注持续上升。在两个时间段内观察到显著增长：2020–2022年和2023–2025年。2020年前后出现的增长拐点恰逢新冠疫情；疫情可能通过诱发或加重ILD和PH，间接推动了相关研究的激增。2022年至2023年的高峰可能归因于对PH-ILD治疗方法的进一步探索、验证及初步临床应用29,30,31。后一阶段的增长部分可归因于新型靶向治疗的发展以及人工智能在诊断中的应用32,33...

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披露

作者在此工作中报告无利益冲突。

致谢

作者衷心感谢国家科技重大专项非传染性慢性疾病项目（2024ZD0522300、2024ZD0522301）以及中国医学科学院非营利性中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（2022‑ZHCH330‑01）提供的经费支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
文献计量在线分析平台K-Synth Srl (Bibliometric)https://bibliometric.com在线分析平台；模块：国家关系；生成国家合作弦图；访问日期：2026年3月10日
CiteSpaceDrexel University6.4.R1文献计量分析；时间切片：2016–2025；节点类型：关键词、参考文献；剪枝方法：Pathfinder + 剪枝切片网络
clusterProfiler (R 包)Guangchuang Yu 等4.13.2KEGG 富集分析；阈值：p < 0.05，q < 0.2
CytoscapeCytoscape Consortium3.10.3网络可视化与分析；插件：CytoHubba；算法：度中心性；用于核心基因识别
GeneCardsWeizmann Institute of Sciencehttps://www.genecards.org基因信息数据库；数据库版本 5.22；访问日期：2026年3月12日；筛选标准：相关性评分 ≥ 1
期刊引证报告 (JCR)Clarivate Analyticshttps://jcr.clarivate.com期刊影响因子与分区查询；访问日期：2026年3月9日
KEGG京都基因与基因组百科全书https://www.kegg.jp通路数据库；通过 clusterProfiler API 于 2026年3月13日访问；物种：hsa
MeSH 数据库美国国家医学图书馆 (NLM)https://meshb.nlm.nih.govMeSH 术语查询数据库；访问日期：2026年3月9日；用于构建检索策略
Microsoft ExcelMicrosoft Corporation16.88 (Microsoft 365)数据统计与图表生成；用于论文数量统计、去重、图表绘制
org.Hs.eg.db (R 包)Bioconductor 核心团队3.20.0人类基因组注释数据库；用于基因 ID 转换
RR 核心团队4.4.2统计计算与绘图环境；运行日期：2026年3月13日
Scimago GraphicaScimago 实验室2可视化工具；布局：地图投影；边曲率：0.5；颜色映射：按聚类
ScopusElsevierhttps://www.scopus.com文献检索数据库；Elsevier Scopus 2026 完整版；检索日期：2026年3月9日
STRINGEMBL12.0 / https://cn.string-db.org蛋白质-蛋白质相互作用数据库；访问日期：2026年3月12日；相互作用评分阈值：0.7（高置信度）；网络类型：物理 + 功能
VOSviewer莱顿大学1.6.20文献计量分析；合作作者关系为分析类型；归一化方法：关联强度
Web of Science 核心合集Clarivate Analyticshttps://www.webofscience.com文献检索数据库；涵盖 SCIE 和 SSCI 子数据库；检索日期：2026年3月9日

参考文献

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