缺血性卒中患者用药依从性的纵向监测与预测建模

摘要

本方案描述了在出院后30天、90天和180天通过结构化电话随访评估患者自述服药情况，并介绍了针对缺血性卒中幸存者早期随访预测模型的内部开发过程。该方案将患者自述的服药行为与基于药房的药物依从性（PDC）指标相区分，并采用预定义的人口学特征及出院第30天的心理社会预测因子。

摘要

药物依从性是缺血性卒中后二级预防的核心，但在随访期间，自我报告的依从性可能会发生变化。在此项单中心纵向研究框架中，共纳入210名参与者，其中191人完成了180天的评估。通过结构化电话访谈评估用药情况，时间点分别为第1–30天、第31–90天和第91–180天，并以暴露日加权复合依从性百分比不低于80%定义为依从性良好。中文版BMQ-Specific量表和家庭APGAR量表分别在第30天、第90天和第180天进行施测。采用包含居住地、性别、第30天BMQ-NCD评分和第30天家庭APGAR评分的四变量逻辑回归模型，并通过1,000次自助法重采样进行内部验证。在191例完整病例中，第30天依从性良好的比例为84.3%（95% CI，78.3%–89.1%），第90天为77.0%（95% CI，70.3%–82.7%），第180天为72.8%（95% CI，65.9%–79.0%）。城市居住、男性性别、第30天BMQ-NCD评分和第30天家庭APGAR评分与第180天的依从性相关。模型的表观AUC为0.879（95% CI，0.821–0.928），经乐观偏倚校正后的AUC为0.867。该方案提供了一个可重复的纵向评估自我报告依从性的框架，以及一个经过内部验证的基于第30天数据的预测模型。在临床应用前，仍需进行外部验证和客观依从性指标的测量。

引言

脑卒中仍是全球范围内导致长期残疾和死亡的主要原因，亟需一个更为精确的临床定义，以同时考虑病理学和影像学证据¹。尽管急性期干预手段已取得进展，但全球脑卒中的疾病负担仍在持续上升，其中缺血性脑卒中占绝大多数病例²。这一趋势在中国尤为显著，血管风险因素的流行率已达到危急水平，给医疗系统带来巨大压力³。证据表明，首次发生脑卒中后的幸存者面临较高的复发性血管事件风险，基于社区的研究凸显了这一人群的持续脆弱性⁴。尽管急性期管理存在重大挑战⁵，但这些患者的长期生存率和预期寿命主要取决于二级预防策略的有效性^6,7。

二级预防的核心在于严格的药物管理，包括降压治疗和抗血小板治疗^8,9,10。来自美国心脏协会（AHA）、欧洲卒中组织（ESO）以及加拿大卒中最佳实践建议的国际指南均强调，坚持这些治疗方案对于预防卒中复发至关重要^11,12,13,14。然而，这些干预措施的临床效果常常因患者服药依从性差而大打折扣^15,16。药物依从性是一个多维度的概念，包含治疗的启动和持续两个方面^15,17。近期的登记研究数据显示，对二级预防药物更高的依从性可显著改善生存率并降低复发风险^17,18。例如，他汀类药物的依从性已被独立证实与较低的复发风险相关¹⁹。

尽管具有这些益处，纵向研究仍观察到患者在出院后第一年内依从性出现显著的“时间衰减”现象²⁰。虽然性别差异和社会经济状况等人口学因素会影响依从性的持续程度^21,22，但人们 increasingly 认识到心理社会因素和认知因素在塑造患者行为方面的重要作用^23,24。《药物信念问卷》（Beliefs about Medicines Questionnaire, BMQ）已作为一种经过验证的工具出现，用于通过“必要性—担忧”框架评估患者对药物的认知表征²⁵。系统综述表明，BMQ评分是中国人群中多种慢性疾病依从性的稳健预测指标²⁶。同样，社会环境特别是家庭功能也发挥着关键作用。家庭APGAR指数可可靠地衡量患者所感知的支持水平，这对于应对卒中后复杂生活挑战的患者至关重要^27,28。

尽管 NIHSS 和改良 Rankin 量表可用于描述神经功能缺损的严重程度和功能预后^29,30，但它们无法直接测量患者对药物治疗的信念或对家庭功能的感知³¹。移动健康及基于微信的服务已被研究作为提高依从性的支持手段^32,33。因此，本研究方案有两个目标：一是使用一致的术语界定第30天、第90天和第180天的服药行为评估；二是利用研究期间收集的预定义人口统计学和心理社会变量，构建一个可解释的第180天依从性模型。

方案

本研究方案已获得四川大学华西医院生物医学研究伦理委员会批准（批准号：2021 审查（1303）；批准日期：2021 年 11 月 8 日）。所有报告的操作均按照该委员会的要求及批准的方案进行。完整的分析数据集见补充文件 1。

1. 患者筛选与基线入组

1. 从神经内科的住院病历中筛选潜在受试者，选择诊断为急性缺血性卒中的患者 通过 磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）。记录最初筛选的个体总数，以建立参与者流程图的基线样本池。
2. 根据预设的纳入标准筛选患者。纳入经影像学确诊的急性缺血性卒中成年患者，且患者本人或其法定授权代表能够完成访谈。
3. 应用排除标准。排除有严重精神疾病史、认知功能障碍（根据临床记录确定）或预期寿命少于六个月的患者。在此阶段记录所有排除病例的具体原因及相应数量（例如，因预期寿命限制或拒绝提供知情同意）。
4. 在入组前，使用经伦理委员会批准的知情同意书，从患者本人或当患者无法提供同意时从其合法授权代表处获得书面知情同意。在签署同意书前，应向其说明研究的纵向设计、电话评估方式以及为期180天的随访安排。记录同意者的身份与关系、同意日期，以及获取知情同意的研究人员姓名。
5. 在入院后48小时内收集基线人口统计学和临床数据。使用标准化病例报告表记录年龄、性别、居住地、教育水平和月收入。
6. 出院时，由经过培训的卒中临床医师使用经过验证的中文版 NIHSS，按照其标准的 11 个评分项目及总分范围 0–42 进行评估²⁹记录总分、评估者角色及培训状态、评估日期和住院时长。
7. 在出院前通过结构化面对面访谈，以及在第30天、第90天和第180天通过电话访谈，施用经授权的中文版BMQ-Specific^25,34.
   注意：该量表包含五个必要性条目和五个担忧条目。每个条目按1（完全不同意）至5（完全同意）评分，分别将两个子量表中的五个条目得分相加，得到必要性总分和担忧总分，每个总分范围均为5至25。
8. 将必要性减去担忧程度计算必要性-担忧差异（BMQ-NCD，范围为-20至20）。较高的必要性评分和较高的BMQ-NCD值表明感知到的需求相对于担忧更强，而较高的担忧评分则表明更大的顾虑。
   注意：每个子量表需全部五个条目均有应答，否则将该子量表及BMQ-NCD记为缺失。将第30天的BMQ-NCD作为连续模型的预测变量。同时，施测中文版家庭APGAR问卷²⁷.
9. 将适应、合作、成长、情感和决心五项各评为0（几乎从不）、1（有时）或2（几乎总是），然后将五项相加得到0-10的整数总分；较高分数表示感知的家庭功能较好。若家庭APGAR任一项目缺失，则总分记为缺失。在病例报告表上记录量表版本、授权信息、施测者、应答者、日期、各条目应答情况、分量表总分及总得分。

2. 出院准备与患者教育

1. 在出院前进行标准化的用药指导。提供一份书面的二级预防药物处方清单，包括抗血小板药物、他汀类药物和降压药。
2. 向患者及其主要照护者说明坚持服药的重要性。如果患者计划使用药盒或服药日记，应演示如何记录用药情况。
3. 核实患者的首要联系电话号码。确定后续随访电话的首选时间段，以减少失访并确保较高的应答率。

3. 出院后纵向随访（第30天、第90天和第180天）

1. 在出院后第30天进行首次结构化电话访谈（目标时间窗口为±3天）。对于第1至30天期间处方的每一类二级预防药物，记录药物类别名称、每日剂量频次、暴露天数以及患者自述的在第1至30天期间符合该类别用药的天数。
   1. 记录受访者（患者或主要负责管理药物的照护者）、联系日期、治疗方案变更情况、医生指导下的临时中断用药及其原因，以及未完成访谈的原因。在同一访谈中，实施BMQ-Specific量表和Family APGAR量表评估，并记录第30天的评分结果。
2. 在第90天进行第二次访谈（目标时间窗口为±7天）。针对非重叠的第31至90天时间段，重复询问各类药物的具体用药问题，并实施BMQ和Family APGAR量表评估。无需要求参与者再次回顾第1至30天的情况；保留第30天的记录作为该时间段的数据来源。
3. 在第180天进行最后一次访谈（目标时间窗口为±7天）。针对非重叠的第91至180天时间段，重复询问各类药物的具体用药问题，实施BMQ和Family APGAR量表评估，并在可获得时记录第180天的mRS评分。
4. 在全部三次随访中使用相同的结构化访谈表和受访者规则。当患者因认知、语言或身体功能障碍无法作答时，应由负责管理药物方案的照护者代为回答，并记录此次替代情况。除非在原始记录中有明确文档支持，否则不得声称采用了药片计数、日记记录、药房数据或访谈者盲法验证。
5. 仅将门诊就诊记录用于描述性随访分析。在计划用于第30天评估之后的预测模型中，不得纳入任何出院后的医疗资源使用变量。
6. 将基线定义为住院期间/出院时的评估，并按实际日历时间标注依从性评估时间点（第30天、第90天和第180天），而非使用T1、T2和T3的标记方式。此举可避免以往T1同时指代基线和第30天所造成的混淆。

4. 自报服药依从性的量化

1. 除非依从性数据来源于配药或续药记录，否则不得使用PDC这一术语。仅当针对特定参与者开具处方时，才将抗血栓治疗（抗血小板药物或口服抗凝药，视情况而定）、降脂治疗、降压治疗和降糖治疗视为独立的二级预防药物类别。
   1. 对于每一类处方药物，将“依从日”定义为该类中所有计划剂量均被报告服用的日期；任何计划剂量的遗漏均使其成为该类别的“非依从日”。医生指导下的停药、替换或暂时中断，自记录的有效日期起，不再计入预期暴露日。
   2. 计算区间复合自报依从率百分比：以100乘以各处方类别依从日总数之和，再除以这些类别预期暴露日总数之和。该基于暴露日加权的计算方法可适应不同处方持续时间，仅当每类药物处方天数相同时，其结果才等同于各类别特异性比例的算术平均值。第1–30天用于计算第30天的数值，第31–90天用于计算第90天的数值，第91–180天用于计算第180天的数值。
2. 在每次随访时，将自报依从日比例≥80%归类为良好依从性，<80%归类为依从性差。依从性评估缺失的情况应视为数据缺失，不得归入依从性差类别。

5. 数据整合、纵向分析与预测建模

1. 在64位Windows操作系统上，使用Python编程语言（版本3.13.5）及用于数据处理、数值计算、统计分析和可视化的相关库进行可重复性分析。将随机种子设为71636，并将缺失值编码为NA。如果最终团队改用R语言，则需将本节替换为实际执行的R版本、包版本、函数和脚本；不得报告未实际执行的软件工作流程。
2. 使用双侧95% Clopper-Pearson精确置信区间，汇总第30天、第90天和第180天的良好依从性比例。采用Cochran's Q检验检测二分类依从性的总体配对变化，随后进行带Bonferroni校正的精确配对McNemar检验。
3. 在完整病例中，使用Friedman检验分析第30天、第90天和第180天的BMQ-NCD和Family APGAR评分变化。当整体检验具有显著性时，采用带Bonferroni校正的配对Wilcoxon符号秩检验进行比较。除报告均值和标准差外，还需报告中位数和四分位距。在分析前，应根据条目级响应计算各量表总分；不得分析插值或手动平滑后的问卷数值。
4. 将第180天的结果定义为：良好依从性 = 1，较差依从性 = 0。使用四个预先指定的预测变量重新拟合第30天的多变量逻辑回归模型：居住地（城市 = 1；农村 = 0）、性别（男性 = 1；女性 = 0）、第30天BMQ-NCD（连续变量）和第30天Family APGAR评分（连续变量）。不使用门诊随访记录。除非实际执行并在代码中记录，否则避免描述单变量筛选或向后选择过程。
5. 明确完整的拟合方程：logit[P(第180天良好依从性)] = -10.3811 + 1.2921(城市) - 1.5215(男性) + 0.5211(BMQ-NCD) + 0.6887(Family APGAR)。直接基于这些未四舍五入的系数生成列线图，并使用面向读者的标签、参考类别、评分范围和方向性说明。
6. 使用ROC曲线下面积（AUC）评估区分度，并计算基于百分位自助法的95%置信区间。使用Brier评分评估总体预测误差，通过校准图和校准斜率评估校准度。分别报告表观性能与经乐观性校正后的性能。
7. 执行1,000次成功的自助法重采样。在每次重采样中，重新拟合完整的四预测变量模型，并通过比较自助样本与原始样本中的模型性能来估计乐观性偏差。从表观性能中减去平均乐观性偏差。

6. 患者隐私与数据安全

1. 在分析前确保移除所有可识别患者身份的信息。主链接文件应存储在仅限授权研究工作人员访问的、受密码保护且加密的机构系统中。
2. 在入组时为每位参与者分配一个唯一的字母数字编号。此编号应用于所有后续随访表单和电子记录。

结果

标准化方案的实施与队列分层

参与流程记录显示，共评估了216名个体，其中6名被排除，210名被纳入研究。在第90天评估前有17名失访，在第180天前又有2名失访，最终留下191例完整病例用于纵向分析和建模分析（补充图1）。这19名未完成研究的参与者已在筛选和随访记录中登记，用于报告参与流程，但未纳入分析数据集，且未对任何结局指标进行缺失值填补。因此，分析文件包含预先设定的191名参与者的完整病例队列。

在第180天时，191名参与者中有139名被归类为依从性良好，52名被归类为依从性差（表1）。在单变量比较中，居住地（城市）和性别在依从性组间存在差异，而其他基线变量应报告其确切的效应估计值和P值，而不应笼统地描述为均衡。女性依从性差的组别中包含5名参与者，因此与性别相关的估计值需谨慎解读。

黏附衰减与转变的定量表征

讨论

本研究描述了一种标准化的纵向电话随访方案，并内部建立了一个在缺血性卒中后预测第180天自我报告用药依从性的第30天预测模型。研究有三个核心发现。首先，在第30天、第90天和第180天，被归类为依从性良好的患者比例分别从84.3%下降至77.0%和72.8%。其次，BMQ-NCD评分和家庭APGAR评分在各预定随访时间点也呈下降趋势。第三，在预先设定的第30天预测模型中，城市居住、性别、第30天BMQ-NCD评分和第30天家庭APGAR评分与第180天的用药依从性相关。这些发现支持在出院后进行重复评估，但其性质仍为描述性和内部预测性，而非因果推断。

服药依从性良好的患病率下降与既往卒中研究结果一致，表明二级预防药物的持续使用可能在出院后减少^17,18,19,20。大多数参与者仍处于服药依从性良好类别，而变化最大的群体是从良好依从性...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
分析脚本	研究作者	JoVE_Analysis_Script.py（作为补充材料上传）
中文版药物信念问卷特异性量表（BMQ-Specific）	原始版本：Robert Horne 教授。 中文验证版本：Jiang S. 等人 / Nie B. 等人（文中已引用）	经授权的中文版本。通过结构化访谈方式进行施测。已从原始开发者/版权持有者处获得使用许可。
中文版家庭功能APGAR量表	原始版本：Gabriel Smilkstein 博士。 中文应用：Smilkstein G. 等人（文中已引用）	经过验证的中文翻译版本。版本：5项量表。临床研究可自由使用/公共领域。
中国国家卫生研究院卒中量表（NIHSS）中文版	原始版本：美国国家卫生研究院（NIH）。 中文验证版本：Lyden P.D. 等人（文中已引用）	经过验证的中文版本。11项临床量表（0–42分）。开放获取。
Matplotlib	Matplotlib 开发团队	版本 3.10.6。开源（https://matplotlib.org/）
NumPy	NumPy 社区	版本 2.3.3。开源（https://numpy.org/）
Python	Python 软件基金会	版本 3.13.5（64位 Windows 环境）。开源（https://www.python.org/）
pandas	pandas 开发团队（NumFOCUS）	版本 2.3.3。开源（https://pandas.pydata.org/）
SciPy	SciPy 社区	版本 1.16.2。开源（https://scipy.org/）