本研究建立了一种基于入院变量的列线图，用于预测小面积皮层下梗死患者早期神经功能恶化，并报告了自助法内部验证、影像学和治疗敏感性分析，以及血压变异性的时间标志点分析（24小时）。
本文内容
摘要
摘要
轻度皮质下梗死后早期神经功能恶化（END）较为常见，但由于内在的小血管病和分支动脉粥样硬化性病变（BAD）等异质性机制，预测较为复杂。一项回顾性分析纳入了240例在症状发作后24小时内入院且美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分不超过5分的患者。END定义为入院后72小时内NIHSS评分增加至少2分。主要的逻辑回归模型将入院时收缩压（SBP）作为连续变量，并纳入了基线NIHSS评分、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）以及至少50%的血管狭窄。采用三节点限制性立方样条评估SBP的非线性关系。内部验证采用1,000次自助法重抽样，校准度评估使用自助法袋外预测。240例患者中有54例发生END（占22.5%）。SBP每升高10 mmHg，校正后的比值比（OR）为1.19（95%置信区间[CI]，1.04–1.36）；每增加1分NIHSS评分对应的OR为1.36（1.04–1.78），每单位NLR对应的OR为1.34（1.10–1.62），存在血管狭窄时的OR为2.21（1.13–4.31）。未发现SBP存在非线性关系的证据（P = 0.595）。主要模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.762（95%自助法CI，0.686–0.826），经乐观校正后的AUC为0.741，袋外Brier评分为0.158。仅使用MRI、排除主干动脉狭窄以及缺血性END的分析结果方向一致。在发生END的病例中，83.3%疑似存在BAD，在扩展的探索性模型中显著提升了模型性能，突显了病因的异质性。在一项以24小时为时间截点的分析中，加入SBP变异性可改善对24小时后病情恶化的区分能力，但这些入院后的指标未被纳入仅基于入院数据的模型。列线图提供了经内部验证的预后评估，可用于指导加强监测和再评估，但在用于治疗选择或床旁应用前仍需外部验证。
引言
急性缺血性卒中仍是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因1。基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分较低通常被描述为轻型卒中，但“轻型”仅反映就诊时测得的神经功能缺损程度，而非生物学上的稳定性或无残疾状态。最初表现为轻度无力、步态障碍、构音障碍或手功能丧失的患者，其症状可能在发病后数小时至数天内加重。这种早期神经功能恶化（END）可能影响监测需求、诊断再评估、康复计划制定以及预后判断。在腔隙性或小的皮质下卒中中，汇总数据显示约五分之一至四分之一的患者会发生早期神经功能恶化；NIHSS评分增加至少2分是最常用的判断阈值，且能提供相对一致的估计结果2。与病情稳定的患者相比，发生恶化的患者功能预后更差3。
对潜在表型的定义也需要谨慎。小的皮质下梗死描述的是一种解剖学模式，小动脉闭塞属于病因学分类，而腔隙性综合征则是一种临床表现。这些概念存在重叠，但并不等同。一种相符的综合征可能源于穿支动脉本身的病变、穿支动脉起始处的斑块，或主干动脉的动脉粥样硬化，而常规分类方法并不总能区分这些机制4。脂质玻璃样变性、微小动脉粥样硬化、血栓扩展、侧支循环供血受损以及主干动脉病变可能同时存在5,6。分支动脉粥样硬化性疾病（BAD）通常根据病灶直径至少达15 mm、累及至少三个轴位切面，或延伸至脑桥腹侧表面来推断，且与病情进展密切相关7。磁共振弥散加权成像有助于明确病灶，而计算机断层扫描可在不直接显示小的急性皮质下梗死的情况下排除出血。因此，采用了更为宽泛的术语“轻度小的皮质下梗死”，并对影像学相关及BAD相关的不确定性进行了明确评估。
深部穿支动脉的侧支连接有限，病灶体积的微小增加就可能中断密集分布的关键通路。因此，早期神经功能恶化（END）可能反映了缺血范围的扩大、血栓沿穿支动脉延伸、水肿、复发性缺血或灌注波动。缺血相关的炎症反应及内皮损伤可能进一步加剧组织损伤8。尽管这些机制无法通过床旁模型直接测量，但常规可获取的临床、实验室和血管相关变量可作为组织易损性的实用标记物。
入院时的血压（BP）就是这样一个指标，但其解释较为复杂。较高的收缩压（SBP）可能反映慢性高血压、急性应激或为维持灌注而产生的代偿机制；当自动调节功能受损时，过高的血压还可能导致内皮细胞和血脑屏障受到损伤9,10。因此，这种关联更多具有预后意义，而非必然的因果关系。基线 NIHSS 评分若结合 SBP，可概括最初的神经功能缺损严重程度，并间接反映病灶负荷或关键通路受累情况。将 SBP 作为连续变量建模，可避免假设某个由数据得出的截断值即可明确区分低危与高危患者，而对非线性关系的评估则有助于判断简单的线性趋势是否足以描述其关联。
炎症和血管测量指标可提供额外信息。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）成本低廉、可快速获得，且能概括循环中中性粒细胞与淋巴细胞之间的平衡状态。较高的 NLR 与早期神经功能恶化（END）相关，但其仍为一种非特异性标志物，可能受感染、生理应激及合并症的影响11。记录的动脉狭窄情况可提示动脉粥样硬化负荷、流入血流受损或在表观腔隙性卒中表现中的主干动脉机制。因此，结合收缩压（SBP）、基线 NIHSS 评分、NLR 和狭窄情况，可在无需特异性生物标志物的情况下，反映风险的血流动力学、临床、炎症和血管等多个维度。
入院后血压（BP）也发生了变化。短期血压变异性既往已与神经功能恶化（END）相关联。12，可能与自动调节功能受损时的不稳定灌注有关。然而，变异性指标需要多次测量，在入院时无法获得，且可能受到病情恶化或治疗干预的影响。将这些指标直接加入基线模型会导致时间上的不匹配。相反，对未发生早期神经功能恶化（END）的患者进行24小时里程碑分析，可评估累积的血压信息是否能够改善对后续病情恶化的预测。
已发表的END评分基于不同人群得出，不能假定其可直接适用于本队列。一种用于进行性腔隙性脑卒中的评分采用了糖尿病、舒张压、纯运动型综合征和无症状性颅内动脉粥样硬化13作为参数，而另一种用于大血管闭塞轻度卒中经溶栓治疗后缺血性病因的END评分则采用了闭塞部位和血栓长度作为参数14。这些预测因子反映了不同的病理机制、治疗方法和入组标准。此外，多变量模型在开发样本中表现出的优势，在校正过拟合后可能会减弱。因此，在应用于临床床旁决策或与现有工具进行比较之前，有必要进行内部验证、校准评估以及敏感性分析。
对回顾性队列重新分析，旨在建立一个基于入院变量的列线图，用于预测轻度小血管皮层下梗死后早期神经功能恶化（END）。该分析设计旨在透明地报告影像学、急性期治疗、缺失数据处理及结局判定方法；保留收缩压（SBP）的连续性，评估非线性关系，并量化内部乐观偏倚；并在仅基于MRI、责任动脉狭窄、BAD、缺血性END及校正治疗后的亚组分析中检验模型的稳健性。另设一项独立的24小时里程碑分析，用以区分基于血压变异性进行的动态预测与基线预测。假设入院时收缩压、基线NIHSS评分、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）以及记录的血管狭窄情况可提供互补的预后信息。该模型旨在支持加强观察和及时再评估，而非确立因果关系、强制干预治疗，或在未经前瞻性外部验证的情况下暗示预后改善。
方案
本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并已获得金华市中心医院机构伦理委员会批准（编号：2022129）。由于仅分析了回顾性、去标识化的数据，因此免除了书面知情同意的要求。本方案中使用的研究工具列于材料表中。
1. 研究设计与源人群
本研究在中国浙江金华市中心医院综合卒中中心开展了一项回顾性观察性队列研究。筛选了2024年6月至2025年9月期间连续入院的患者。纳入标准为：发病后24小时内入院、基线NIHSS评分≤5分，且经治疗团队诊断为符合小皮质下或穿支动脉供血区病变的轻度缺血性卒中。排除标准包括：存在其他明确病因亚型、基线NIHSS评分大于5分、发病至入院时间超过24小时、严重既往神经系统功能障碍或严重全身性疾病，以及核心临床或影像资料不完整。所有排除病例均在流程图中予以记录。
2. 病因学分类与脑影像学检查
由治疗卒中团队在常规诊疗过程中确定的病因学分类被提取记录。由于本研究为回顾性电子病历研究，该分类未被视为前瞻性、集中化、盲法评估或独立重新判定的结果。对于经磁共振成像（MRI）证实的病例，需存在弥散加权成像上与神经功能缺损综合征相符的急性皮质下病灶，且伴有相应的表观弥散系数异常，同时无皮质梗死。对于仅行CT检查的病例，需排除出血及皮质区域梗死，并具备相符的腔隙性临床综合征。仅依靠CT被认为可能无法直接确认小的急性皮质下梗死。
成像方式、发病至成像时间、最大病灶直径、层厚、累及的轴位层面数、腹侧脑桥表面受累、责任动脉狭窄及非责任性狭窄均被记录。疑似基底动脉顶端扩张症（BAD）的操作性定义为满足以下任一条件：最大病灶直径≥15 mm、累及至少三个轴位层面，或存在腹侧脑桥表面受累。详细的病灶侧别、解剖位置、责任动脉节段以及可追溯的、独立的、盲法重复阅片结果不可用，且未进行填补。
3. 狭窄的血管造影评估
CTA 或 MRA 的狭窄测量值从临床影像报告中提取。颅内狭窄百分比采用 WASID 公式计算：
[1 - （最窄管腔处直径
/相邻正常参考血管直径）] × 10015
罪犯动脉狭窄定义为供应梗死区域的动脉狭窄程度至少达50%。非罪犯狭窄定义为该区域以外的动脉狭窄程度至少达50%。主要模型变量“任何血管狭窄程度至少达50%”若上述任一情况为阳性即视为阳性。由于未保留责任动脉节段，节段特异性测量结果无法独立验证。
4. 基线临床、实验室及治疗变量
提取了年龄、性别、血管病史、吸烟、饮酒、卒中前抗血小板药物使用情况、卒中前改良Rankin量表评分、发病至入院时间、入院时收缩压（SBP）和舒张压（DBP）、基线NIHSS评分、血小板计数、血糖、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数以及采血时间。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）通过绝对中性粒细胞计数除以绝对淋巴细胞计数计算得出。
静脉溶栓，单次 与 双联抗血小板治疗策略、入院后治疗起始时间、他汀类药物强度、住院期间降压治疗、血糖管理、抗凝治疗以及抗血栓药物暴露相对于采血时间的记录时间均被报告。无研究对象接受住院期间抗凝治疗。静脉输液量未予纳入，因其数据无法可靠获取。上述干预措施被视为临床状态的潜在混杂因素或结果，而非随机分配的暴露因素。
5. 神经功能评估与早期神经功能恶化（END）
采用入院时、约24小时和72小时记录的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分，并纳入因临床病情恶化而触发的额外评估。评分由常规卒中团队记录。未记录预测者盲法及集中式重复评分情况。主要的早期神经功能恶化（END）定义为入院后72小时内NIHSS总分较基线增加至少2分，该定义与当前腔隙性卒中相关文献一致2,3。记录病情恶化的时间及 documented 原因。主要结局指标包含所有原因导致的符合标准的病情恶化，此外还单独使用仅由缺血性原因导致的END重复进行了模型分析。
6. 缺失数据处理
在分析前对缺失情况进行了核查。对于3条记录，其原始中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）缺失，但中性粒细胞和淋巴细胞计数可用，因此通过确定性方法计算NLR。对于4条记录，其24小时收缩压标准差（SBP SD）原始值缺失，但平均收缩压和变异系数可用，因此将标准差计算为变异系数乘以平均收缩压（coefficient of variation × mean SBP）。在完成上述确定性推导后，四个主要预测变量和结局变量均无缺失，全部240例患者均被纳入主模型分析，无需进行多重插补。仅有一条记录的抽血前抗血栓治疗状态缺失，该记录仅在经治疗调整的探索性模型中被排除。
7. 统计分析与模型构建
近似对称的连续变量以均值 ± 标准差（SD）表示，偏态分布或有序变量以中位数（四分位距）表示。根据情况适当采用韦尔奇t检验（Welch t检验）或曼-惠特尼U检验。分类变量以例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或费希尔精确检验。
主要的逻辑回归模型包括按每10 mmHg标准化的连续变量入院SBP、按每分标准化的基线NIHSS、按每单位标准化的NLR，以及任何程度至少为50%的血管狭窄。报告了截距、系数、标准误、比值比（OR）、95%置信区间（CI）以及双侧P值。采用具有三个节点（位于第10、50和90百分位数，分别为130.9、157.0和194.0 mmHg）的限制性三次样条检验SBP的非线性关系，并对NIHSS、NLR和血管狭窄进行调整。非线性项通过似然比检验进行评估。当数据不支持非线性关系时，则采用线性SBP项。
仅将 169 mmHg 的 SBP 阈值保留用于次要的简化分析。该阈值是通过在开发数据中使用最大约登指数（Youden index）选定的，并通过 1,000 次自助重抽样（bootstrap resamples）量化截断值的不确定性。未经验证的 0–12 分评分系统及其低、中、高风险分层类别未被重新启用。
采用AUC及95%自助法置信区间（CI）评估区分度。通过配对自助法差异将联合模型与各组成部分进行比较，若差异的置信区间包含零，则不认为具有优越性。使用1,000次自助法重采样估计乐观偏倚。生成袋外自助法预测值用于校准及Brier评分的计算。决策曲线分析仅在5%–30%的阈值概率范围内进行，该范围内所模拟的临床决策为加强神经功能观察和临床医生重新评估，而非直接启动治疗。
在仅包含MRI队列的患者中进行了敏感性分析，排除了至少50%的父动脉狭窄病例、疑似脑动脉病（BAD）病例，并仅使用缺血性病因的早期神经功能恶化（END）进行分析。为减少模型不稳定性，拟合了包含影像学、发病时间及治疗变量的探索性岭回归惩罚扩展模型。在24小时里程碑分析中，移除了24小时前已发生病情恶化的患者，并将里程碑模型与加入收缩压标准差（SBP SD）、变异系数（CV）或平均实际变异性（ARV）的模型进行了比较。这些模型被解释为入院后的动态预测。遵循了透明化预测模型报告原则16。可重复的版本分析使用Python 3.13.5、pandas 2.3.3、NumPy 2.3.3和SciPy 1.16.2完成。
结果
队列和基线特征
在筛选的965例患者中，共纳入240例（图1）。在纳入的患者中，194例（80.8%）接受了MRI检查，46例（19.2%）仅通过CT影像进行分类。54例患者（22.5%）发生END。END组的基线NIHSS评分为3（IQR，2–4），非END组为2（IQR，1–3）（P < 0.001）。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）分别为3.2（IQR，2.7–4.3）和2.3（IQR，1.8–3.2）（P < 0.001）。END组入院时收缩压（SBP）为169.1 ± 25.8 mmHg，非END组为156.5 ± 24.5 mmHg（P = 0.002）。END组中有31/54例患者（57.4%）存在至少50%的血管狭窄，非END组中有69/186例患者（37.1%）存在（P = 0.008）。END组中45/54例患者（83.3%）存在疑似BAD，非END组中为41/186例患者（22.0%）（P < 0.001）。END组自入院至开始治疗的中位时间为2.7 h（IQR，2.0–3.9），非END组为3.2 h（IQR，2.1–4.9）（P = 0.104）。所有患者均未接受院内抗凝治疗。基线临床、影像学及治疗特征详见表1。
图 1：研究队列流程图。 在筛选的965例患者中，排除725例，240例进入建模队列；其中194例接受MRI检查，46例仅通过CT分类。该队列包括186例无早期神经功能恶化（END）的患者和54例在72小时内出现END的患者。数值以n或n（%）表示。请点击此处查看该图的放大版本。
| 特征 | 总体 (n = 240) | 无早期神经功能恶化 (n = 186) | 早期神经功能恶化 (n = 54) | P 值 | 缺失, n |
| 年龄, 年 | 63.4 ± 11.1 | 63.6 ± 11.4 | 62.9 ± 10.2 | 0.665 | 0 |
| 男性 | 159 (66.2%) | 128 (68.8%) | 31 (57.4%) | 0.119 | 0 |
| 高血压 | 145 (60.4%) | 114 (61.3%) | 31 (57.4%) | 0.607 | 0 |
| 糖尿病 | 61 (25.4%) | 44 (23.7%) | 17 (31.5%) | 0.245 | 0 |
| 冠心病 | 13 (5.4%) | 10 (5.4%) | 3 (5.6%) | 1 | 0 |
| 既往卒中/短暂性脑缺血发作 | 23 (9.6%) | 17 (9.1%) | 6 (11.1%) | 0.665 | 0 |
| 当前吸烟 | 101 (42.1%) | 79 (42.5%) | 22 (40.7%) | 0.82 | 0 |
| 饮酒 | 77 (32.1%) | 58 (31.2%) | 19 (35.2%) | 0.579 | 0 |
| 卒中前抗血小板药物使用 | 25 (10.4%) | 22 (11.8%) | 3 (5.6%) | 0.184 | 0 |
| 发病至入院时间, 小时 | 12.9 (7.9–17.7) | 13.4 (8.1–18.3) | 12.1 (6.4–14.9) | 0.046 | 0 |
| 入院时收缩压, mmHg | 159.3 ± 25.3 | 156.5 ± 24.5 | 169.1 ± 25.8 | 0.002 | 0 |
| 入院时舒张压, mmHg | 89.6 ± 15.9 | 87.9 ± 15.2 | 95.4 ± 16.7 | 0.004 | 0 |
| 基线 NIHSS 评分 | 2.0 (1.0–3.0) | 2.0 (1.0–3.0) | 3.0 (2.0–4.0) | <0.001 | 0 |
| 中性粒细胞与淋巴细胞比值 (NLR) | 2.6 (1.9–3.5) | 2.3 (1.8–3.2) | 3.2 (2.7–4.3) | <0.001 | 0 |
| 血小板计数, ×10⁹/L | 207.0 ± 57.7 | 204.3 ± 55.6 | 216.3 ± 64.2 | 0.216 | 0 |
| 血糖, mmol/L | 5.1 (4.5–6.3) | 5.0 (4.5–6.1) | 5.5 (4.6–7.1) | 0.042 | 0 |
| 用于本次梗死分型的 MRI | 194 (80.8%) | 151 (81.2%) | 43 (79.6%) | 0.799 | 0 |
| 用于本次梗死分型的 CT | 46 (19.2%) | 35 (18.8%) | 11 (20.4%) | 0.799 | 0 |
| 最大病灶直径, mm | 12.4 (10.3–15.0) | 12.1 (9.9–13.7) | 17.2 (13.2–20.2) | <0.001 | 0 |
| 疑似分支动脉粥样硬化性疾病 | 86 (35.8%) | 41 (22.0%) | 45 (83.3%) | <0.001 | 0 |
| 主干动脉狭窄 ≥50% | 26 (10.8%) | 16 (8.6%) | 10 (18.5%) | 0.039 | 0 |
| 非罪犯血管狭窄 ≥50% | 74 (30.8%) | 53 (28.5%) | 21 (38.9%) | 0.145 | 0 |
| 任何血管狭窄 ≥50% | 100 (41.7%) | 69 (37.1%) | 31 (57.4%) | 0.008 | 0 |
| 静脉溶栓治疗 | 35 (14.6%) | 27 (14.5%) | 8 (14.8%) | 0.956 | 0 |
| 双联抗血小板治疗 | 127 (52.9%) | 102 (54.8%) | 25 (46.3%) | 0.268 | 0 |
| 单抗血小板治疗 | 113 (47.1%) | 84 (45.2%) | 29 (53.7%) | 0.268 | 0 |
| 高强度他汀 | 170 (70.8%) | 129 (69.4%) | 41 (75.9%) | 0.35 | 0 |
| 住院期间降压治疗 | 113 (47.1%) | 79 (42.5%) | 34 (63.0%) | 0.008 | 0 |
| 血糖管理干预 | 18 (7.5%) | 16 (8.6%) | 2 (3.7%) | 0.378 | 0 |
| 入院后治疗开始时间, 小时 | 3.1 (2.1–4.7) | 3.2 (2.1–4.9) | 2.7 (2.0–3.9) | 0.104 | 0 |
| 住院期间抗凝治疗 | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | NA | 0 |
| 采血前记录的抗血栓药物暴露 | 201 (84.1%) | 153 (82.7%) | 48 (88.9%) | 0.274 | 1 |
| 数据以均值 ± 标准差、中位数（四分位距）或 n (%) 表示，如所示。P 值根据情况采用 Welch t 检验、Mann–Whitney U 检验、卡方检验或 Fisher 精确检验计算得出。缺失, n 表示不可用的记录。治疗开始时间从入院后计算。所有参与者均未接受抗凝治疗；未计算组间 P 值。BAD，分支动脉粥样硬化性疾病；BP，血压；CT，计算机断层扫描；DBP，舒张压；END，早期神经功能恶化；IQR，四分位距；MRI，磁共振成像；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；SBP，收缩压；SD，标准差；TIA，短暂性脑缺血发作。 | |||||
表1：基线临床、影像学和治疗特征。 近似对称的变量以均值 ± 标准差表示，偏态或有序变量以中位数（四分位距）表示，分类变量以例数（百分比）表示。治疗开始时间以入院后小时（h）计。所有受试者均未接受抗凝治疗，因此未计算组间 P 值。
数值以均值±标准差、中位数（四分位距）或例数（百分比）表示，具体如所示。P值根据情况采用Welch t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher确切概率法获得。缺失的例数表示记录不可用。治疗开始时间从入院后计算。所有参与者均未接受抗凝治疗，因此未计算组间P值。BAD：分支动脉粥样硬化性疾病；BP：血压；CT：计算机断层扫描；DBP：舒张压；END：早期神经功能恶化；IQR：四分位距；MRI：磁共振成像；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；SBP：收缩压；SD：标准差；TIA：短暂性脑缺血发作。
主要模型、样条分析、列线图及简化阈值
三节点限制性立方样条分析未支持收缩压（SBP）与早期神经功能恶化（END）之间的非线性关联（似然比检验 P = 0.595；图2）。因此，在主要模型中保留了连续性线性SBP变量。次级169 mmHg阈值的敏感度为53.7%，特异度为72.0%。其95%自助法置信区间为153–183 mmHg，提示该阈值依赖于研究队列。在简化的二分类SBP模型中，校正NIHSS评分、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）和狭窄程度后，SBP ≥169 mmHg与OR值2.69（95% CI，1.38–5.23；P = 0.004）相关（补充表1）。
图 2：入院收缩压与早期神经功能恶化（END）之间的限制性立方样条关联。 分析共纳入240名受试者和54例早期神经功能恶化事件。三个节点分别设置在130.9、157.0和194.0 mmHg；以157.0 mmHg为参考值。在对基线NIHSS评分、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）以及任何至少50%的血管狭窄进行校正后，估算校正后的比值比（OR）及其95% Wald置信区间（CI）。非线性检验无显著性意义（P = 0.595）。请点击此处查看该图的高清版本。
SBP 与 DBP 呈中等程度相关（Pearson r = 0.71）。在联合的 SBP–DBP 敏感性模型中，SBP 与 END 无独立相关性（OR，每 10 mmHg 为 1.04；95% CI，0.86–1.26；P = 0.689），而 DBP 接近有统计学意义（OR，每 10 mmHg 为 1.35；95% CI，0.99–1.84；P = 0.058）。在联合模型中，基线 NIHSS、NLR 和狭窄程度仍与 END 相关（补充表 2）。
在主要的多变量逻辑回归模型中，截距为 −6.1206（标准误，1.2121）。收缩压每升高 10 mmHg 的比值比（OR）为 1.19（95% 可信区间，1.04–1.36；P = 0.012）。每增加 1 分 NIHSS 评分的 OR 为 1.36（95% 可信区间，1.04–1.78；P = 0.024），中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）每增加 1 个单位的 OR 为 1.34（95% 可信区间，1.10–1.62；P = 0.003），存在任何血管狭窄程度 ≥50% 的 OR 为 2.21（95% 可信区间，1.13–4.31；P = 0.020）（表 2）。拟合方程为 logit(p) = −6.1206 + 0.1715 × (SBP/10) + 0.3080 × NIHSS + 0.2917 × NLR + 0.7935 × 狭窄，并据此转化为入院变量列线图（图 3）。
图 3：入院变量列线图。 该列线图基于 240 名参与者（其中 54 例发生 END 事件）拟合而成，连续性收缩压（SBP）、基线 NIHSS 评分、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）及狭窄状态被转换为评分并用于预测概率。精确的逻辑回归方程已打印在标尺上方。 请点击此处查看该图的放大版本。
| 预测因子 | β | 标准误 | 比值比 | 95% 置信区间下限 | 95% 置信区间上限 | P 值 |
| 截距 | -6.120568721 | 1.212085806 | 0.002197206 | 0.000204231 | 0.023638453 | <0.001 |
| 收缩压（每增加 10 mmHg） | 0.171451155 | 0.068246221 | 1.187026161 | 1.038407784 | 1.356915009 | 0.011996612 |
| 基线 NIHSS 评分（每增加 1 分） | 0.308032832 | 0.136179749 | 1.360745664 | 1.041977682 | 1.777033036 | 0.023700017 |
| 中性粒细胞与淋巴细胞比值（每单位） | 0.291674855 | 0.09812684 | 1.338667686 | 1.104448646 | 1.622557264 | 0.002954556 |
| 任一血管狭窄 ≥50% | 0.793451391 | 0.341145581 | 2.211014347 | 1.132928703 | 4.314997432 | 0.020026876 |
表2：主要的多变量逻辑回归模型。 该模型纳入了240名参与者和54例END事件。SBP按每10 mmHg进行标准化。系数、标准误（SE）、比值比（OR）、95%置信区间（CI）、P值以及截距可用于独立计算。
该模型纳入了 n = 240 名参与者和 54 例 END 事件。SBP 按每 10 mmHg 进行标准化。CI，置信区间；END，早期神经功能恶化；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；OR，比值比；SBP，收缩压；SE，标准误。
区分度、校准度与决策分析
在240名参与者中发生了54例END事件，主要模型的表观AUC为0.762（95%自助法CI，0.686–0.826），经乐观校正后的AUC为0.741。各单项指标的AUC分别为：SBP为0.648（95%自助法CI，0.560–0.731），NIHSS为0.668（95%自助法CI，0.592–0.740），NLR为0.711（95%自助法CI，0.634–0.781），狭窄程度为0.602（95%自助法CI，0.524–0.683）（图4）。配对自助法AUC比较结果显示，联合模型优于SBP（差异值为0.114；95% CI，0.043–0.186；P < 0.001）、NIHSS（差异值为0.095；95% CI，0.025–0.169；P = 0.008）和狭窄程度（差异值为0.161；95% CI，0.087–0.240；P < 0.001），但与NLR相比差异无统计学意义（差异值为0.051；95% CI，−0.021 – 0.128；P = 0.188）。
图4：联合主模型与各独立预测因子的ROC曲线。 分析共纳入240名参与者和54例END事件。图例中报告了基于1,000次非参数个体水平自助重抽样得到的AUC值及其95%百分位置信区间。联合模型与每个比较模型之间的AUC两两差异，均使用相同的重抽样个体索引进行计算。请点击此处查看该图的放大版本。
通过1,000次自助抽样迭代，基于参与者水平的袋外预测得到的AUC为0.733，Brier评分为0.158。根据平均袋外预测概率对参与者进行排序，并将其均分为五个各包含48人的组别，用于校准评估（图5）。中等范围的组别显示出抽样变异性；因此，校准程度被描述为近似而非极佳。决策曲线分析显示，在预设的5%–30%阈值范围的大部分区间内，增强神经监测相比对全部或无任何患者进行监测具有更高的净获益（图6）。该分析反映的是数学意义上的效用，而非模型指导监测可改善临床结局的证据。
图5：Bootstrap袋外校准。 在1,000次Bootstrap迭代中的每一次中，主模型均在Bootstrap样本中重新拟合，并用于预测未被选入该样本的参与者。对每位参与者的袋外预测值进行平均、排序，并划分为五个大小相等的组，每组48人。每个数据点将组平均预测概率与观测到的END比例进行比较。袋外AUC为0.733，Brier评分为0.158。45°线表示理想的校准状态。请点击此处查看此图的放大版本。
图6：强化神经功能监测与临床医生再评估的决策曲线分析。 该分析共纳入240名受试者和54例早期神经功能恶化（END）事件。净获益的计算公式为：真阳性/n − 假阳性/n × [阈值概率/(1 − 阈值概率)]，阈值范围为5%–30%。将入院预测模型与对所有患者进行监测和对任何患者均不监测的策略进行了比较。模型所对应的干预措施为强化神经功能观察和临床医生再评估；该模型并未规定溶栓治疗、抗血栓治疗强化或血压治疗。 请点击此处查看该图的放大版本。
敏感性、混杂因素及动态血压分析
仅使用 MRI 队列（n = 194；43 个事件）时，表观 AUC 和经乐观校正后的 AUC 分别为 0.784 和 0.763；在排除狭窄程度≥50%的主干动脉病变后（n = 214；44 个事件），分别为 0.767 和 0.743；仅针对缺血性病因的 END 时，分别为 0.766 和 0.745（52 个事件）。在排除疑似 BAD 后，154 例患者中仅剩 9 个事件。由此得到的表观 AUC 为 0.844，乐观校正后的 AUC 为 0.777，结果不精确，未能确立该模型在固有小血管疾病中的性能表现（表 3）。
一个采用岭回归惩罚的扩展基线模型，纳入了可疑的穿支动脉疾病（BAD）、载瘤动脉狭窄、非罪犯病变狭窄、病变直径、发病至入院时间及影像学检查方法，其表观AUC为0.917，经乐观校正后的AUC为0.895。另一个针对239例患者的治疗调整探索性模型，其表观AUC和乐观校正AUC分别为0.928和0.894。性能的提升主要与穿支动脉疾病（BAD）及病变特征相关。这些事后模型并未替代外部验证。
在24小时里程碑分析中，排除了12例发生早期神经功能恶化（END）的患者，剩余228例患者和42例晚期事件。基础里程碑模型的表观AUC和经乐观偏倚校正后的AUC分别为0.900和0.886。加入收缩压标准差（SBP SD）后，表观AUC和校正AUC分别为0.933和0.917；加入收缩压变异系数（SBP CV）后，AUC分别为0.938和0.924；加入收缩压平均真实变异（SBP ARV）后，AUC分别为0.926和0.911（表4）。血压变异性指标间存在高度相关性，因此每次仅评估一个指标。由于这些指标总结的是入院最初24小时的数据，因此不将其解释为入院时的预测因子。
| 分析 | n | END 事件 | AUC | 95% 置信区间下限 | 95% 置信区间上限 | 经乐观校正的 AUC | 平均乐观偏倚 |
| 仅 MRI 队列 | 194 | 43 | 0.784075158 | 0.698971234 | 0.858494296 | 0.762577064 | 0.021498094 |
| 排除主干动脉狭窄 ≥50% | 214 | 44 | 0.76684492 | 0.691076661 | 0.844557494 | 0.743372957 | 0.023471963 |
| 排除疑似 BAD | 154 | 9 | 0.844444444 | 0.712559733 | 0.937221057 | 0.777259626 | 0.067184818 |
| 仅缺血性病因的 END | 240 | 52 | 0.765957447 | 0.696140304 | 0.826356765 | 0.745421413 | 0.020536034 |
| 每项分析均重新拟合了四预测因子连续性 SBP 模型。计数为整数。BAD，分支动脉粥样硬化性疾病；AUC，受试者工作特征曲线下面积；CI，置信区间；END，早期神经功能恶化；MRI，磁共振成像；SBP，收缩压。 | |||||||
表3：敏感性分析。 每项分析均重新拟合了四预测因子连续性SBP模型。样本量和END事件数以整数形式报告。排除疑似BAD后的结果受事件数量限制。
每次分析均重新拟合了包含四个预测因子的连续性收缩压模型。计数为整数。BAD，分支动脉粥样硬化性疾病；AUC，受试者工作特征曲线下面积；CI，置信区间；END，早期神经功能恶化；MRI，磁共振成像；SBP，收缩压。
| 分析 | n | END 事件 | AUC | 95% 置信区间下限 | 95% 置信区间上限 | 经乐观校正的 AUC | 平均乐观值 |
| 24 小时时间点基础模型 | 228 | 42 | 0.899641577 | 0.846615322 | 0.939225245 | 0.886162408 | 0.013479169 |
| 24 小时时间点模型 + SBP SD | 228 | 42 | 0.932923707 | 0.876962806 | 0.976850902 | 0.91689537 | 0.016028338 |
| 24 小时时间点模型 + SBP CV | 228 | 42 | 0.938300051 | 0.890462815 | 0.978702433 | 0.923886437 | 0.014413614 |
| 24 小时时间点模型 + SBP ARV | 228 | 42 | 0.926395289 | 0.87816513 | 0.962965313 | 0.910898406 | 0.015496883 |
| 发病 24 小时内发生 END 的患者已被排除。血压变异性指标为逐个添加。计数为整数。ARV，平均实际变异性；AUC，受试者工作特征曲线下面积；BP，血压；CI，置信区间；CV，变异系数；END，早期神经功能恶化；SBP，收缩压；SD，标准差。 | |||||||
表4：探索性24小时里程碑分析。 排除了在24小时前发生恶化（END）的患者。为避免共线性，血压变异性指标逐个加入分析。样本量和END事件数以整数形式报告。
发病24小时内出现早期神经功能恶化（END）的患者被排除。血压（BP）变异性指标逐个加入分析。计数为整数。ARV，平均实际变异性；AUC，受试者工作特征曲线下面积；BP，血压；CI，置信区间；CV，变异系数；END，早期神经功能恶化；SBP，收缩压；SD，标准差。
已发表的END模型的适用性
由于未记录纯运动性综合征和已发表的DBP分类，且研究队列的定义不同，无法计算进展性腔隙性卒中评分。由于血栓长度和责任动脉节段信息不可用，且该评分是为不同的大血管闭塞人群开发的，因此无法计算ENDI评分。当前入院模型可使用连续的SBP、基线NIHSS、中性粒细胞-淋巴细胞比（NLR）以及任何至少50%的血管狭窄情况进行计算，但该模型仅在开发队列内部进行了验证（补充表3）。
数据可用性：
本次修订所用的去标识化参与者水平数据集已作为补充文件1提供。
补充表1：简化的二分类SBP模型。 该次要模型包含以169 mmHg为界进行二分类的SBP、基线NIHSS评分、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）以及任何部位血管狭窄程度至少50%。SBP阈值通过最大Youden指数法确定，其95%自助法置信区间为153–183 mmHg。本模型仅作为次要的简化分析呈现。请点击此处下载该文件。
补充表2：收缩压-舒张压联合敏感性模型。 该模型同时纳入了收缩压和舒张压（均以每10 mmHg为单位进行标准化），以及基线NIHSS评分、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和任何程度至少为50%的血管狭窄。该分析评估了血压两个组分与早期神经功能恶化（END）的联合关联。请点击此处下载该文件。
补充表3：已发表的END模型的适用性。 该表格比较了进行性腔隙性卒中评分、ENDi评分以及当前入院模型的原始人群、所需预测因子及其适用性。当所需的预测因子成分不可用或目标人群与本研究队列不同时，未计算已发表的评分。请点击此处下载该文件。
补充文件 1：去标识化的参与者水平数据集。 CSV 文件包含用于修订分析的去标识化的参与者水平数据。请点击此处下载该文件。
缩写：ARV，平均实际变异性；AUC，受试者工作特征曲线下面积；BAD，分支动脉粥样硬化性疾病；BP，血压；CI，置信区间；CT，计算机断层扫描；CV，变异系数；DBP，舒张压；END，早期神经功能恶化；ENDi，缺血性来源的早期神经功能恶化；IQR，四分位距；MRI，磁共振成像；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；OR，比值比；ROC，受试者工作特征；SBP，收缩压；SD，标准差；SE，标准误；TIA，短暂性脑缺血发作。
讨论
在本研究的开发队列中，早期神经功能恶化（END）的发生率为22.5%，与当前腔隙性缺血性卒中的汇总估计值相近2。在包含四个变量的模型中，入院时持续收缩压（SBP）、基线NIHSS评分、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）以及任何记录到的血管狭窄均与END相关。然而，经乐观偏倚校正后的AUC为0.741，袋外Brier评分为0.158，表明该模型的预后效能仅为中等，而非确定性。
修订后的收缩压（SBP）分析显著改变了原有的解释。此前采用的169 mmHg二分类方法丢失了信息，且精确性被高估。样条分析未显示非线性关系的证据，经bootstrap法得到的截断值区间为153–183 mmHg。此外，纳入舒张压（DBP）后，SBP的系数有所减弱。这些结果支持将血压作为连续的预后指标，并避免设定统一的治疗阈值。血压可能反映了卒中相关应激、既往存在的高血压、自身调节功能受损、疼痛或早期生理不稳定；然而，观察性关联无法确定降低血压是否带来益处或危害。
24小时关键时间点分析支持了这一担忧，即动态血压（BP）包含了额外的信息。先前的研究已将急性血压变异性与早期神经功能恶化（END）相关联12,17。在本研究的数据集中，标准差（SD）、变异系数（CV）和平均实变率（ARV）在24小时后对病情恶化的区分能力均有改善。然而，这些测量发生在结局观察时间窗内，可能受到治疗措施或卒中进展的影响。因此，这些指标被视为随时间更新的预警标记，而非基线混杂因素或因果治疗靶点。
BAD 是病因异质性最主要的来源。83% 的 END 病例符合操作性 BAD 定义，加入 BAD 和病灶特征后，模型的表观性能显著提高。较大且更靠近近端的病灶可能累及多个穿支动脉或主干动脉斑块，且更易发生梗死扩展7。同时存在的狭窄也可能降低了灌注储备，但由于缺乏动脉节段和血管壁数据，无法确认责任斑块。因此，标题中使用了“轻度小的皮质下梗死”这一术语，而非暗示病因均一的 SAO。
在0–5分范围内，较高的NIHSS评分可能提示重要的皮质脊髓束受累或初始组织损伤更严重。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）可能反映了与缺血相关的固有免疫系统激活；中性粒细胞产物、氧化应激以及基质金属蛋白酶可加重内皮损伤，而相对性淋巴细胞减少可能提示应激信号通路的激活8,11。这些机制在生物学上仍具有合理性，但尚未通过回顾性关联研究得以证实。
无法与已发表的评分进行有效的定量比较。进展性腔隙性卒中评分需要纯运动综合征和已发表的舒张压分类，而这些数据未在数据集中获取。13. ENDi 评分需要闭塞部位和血栓长度，最初是为大血管闭塞经溶栓治疗的轻度卒中患者开发的14若缺少任一组分即进行评分计算，将导致误导性对比。因此，增加了定性适用性比较 补充表3，报告了与单个预测因子的比较，并删除了相较于已建立模型更具优越性的主张。
本研究存在若干重要局限性。第一，本研究为单中心回顾性开发研究，缺乏外部验证。第二，病因学判定基于常规临床诊疗；缺乏详细的病变部位、侧别、责任动脉节段、原始影像重新判读以及可追溯的独立盲法裁定。第三，46例患者仅通过CT成像进行分类，而CT可能遗漏较小的急性皮质下梗死；尽管仅使用MRI的分析部分缓解了这一问题，但并未完全消除。第四，疑似大动脉粥样硬化性脑梗死（BAD）在事件分布中占主导地位，而非BAD的分析仅包含9个事件。第五，治疗方案未进行随机化分配；治疗时机可能与临床病程相关，其中一个治疗变量在采血前缺失，且静脉输液量数据不可得。第六，NIHSS评估为常规临床操作，而非集中化的盲法评估。第七，对于扩展模型而言样本量较小，自助法验证无法替代地理和时间上的外部验证。最后，24小时血压变异性分析基于时间锚点法，不能无批判地与仅基于入院数据的列线图联合使用。
披露
作者声明无利益冲突。
致谢
感谢金华市中心医院神经内科及高级卒中中心医护人员在患者诊疗和数据收集过程中提供的帮助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 全自动血液分析仪 | Sysmex Corporation | XN-1000 | 用于获取中性粒细胞与淋巴细胞比值的常规血液计数 |
| 计算机断层扫描仪 | Siemens Healthineers | SOMATOM Drive | 在常规临床诊疗期间进行的非增强计算机断层扫描及计算机断层血管造影成像 |
| CTA/MRA图像采集与狭窄评估 | 金华市中心医院放射科 | 机构内部临床CTA/MRA操作规程；颅内狭窄的WASID测量标准 | 从已签署的常规诊疗放射学报告中进行回顾性提取；无独立的研究用影像平台。未分配方案标识符 |
| 电子病历与临床数据来源 | 金华市中心医院 | 医院内部的信息系统、实验室系统、用药系统及放射报告系统 | 对去标识化的常规诊疗数据进行回顾性提取；无独立的研究用电子病历系统。不适用商业目录号、版本号及RRID |
| 磁共振成像扫描仪 | GE HealthCare | SIGNA Pioneer 3.0T | 在常规临床诊疗期间进行的弥散加权成像、表观弥散系数成像及磁共振血管造影成像 |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | 表格审阅与提交资料整理 |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | 稿件撰写 |
| 美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS） | 国家神经疾病与卒中研究所 | NIHSS评估表 | 常规神经系统评估 |
| NumPy | 开源Python软件包 | 2.3.3 | 数值计算；未报告项目专用的RRID |
| pandas | 开源Python软件包 | 2.3.3 | 数据管理；未报告项目专用的RRID |
| Python | Python软件基金会 | 3.13.5 | 可重复的统计分析；RRID: SCR_008394 |
| SciPy | 开源Python软件包 | 1.16.2 | 统计函数；未报告项目专用的RRID |
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