本方案描述了一种标准化的多体素质子磁共振波谱分析方法，该方法在一项回顾性队列研究中用于通过定量N-乙酰天门冬氨酸与胆碱的比值来评估颅内胶质瘤和肿瘤样脱髓鞘病变。该方法有助于进行代谢评估及两者的鉴别诊断。
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研究文章
N-乙酰天门冬氨酸与胆碱比值在回顾性队列研究中区分颅内胶质瘤与肿瘤样脱髓鞘病变
* These authors contributed equally
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摘要
摘要
颅内胶质瘤与肿瘤样脱髓鞘病变（TDLs）在常规结构磁共振成像（MRI）上常表现出重叠的影像特征，使其鉴别诊断具有挑战性。本项回顾性队列研究评估了定量多体素质子磁共振波谱（1H-MRS）在区分这些病变中的诊断效能。共纳入63例颅内占位性质未定的患者，包括胶质瘤、TDLs及原发性中枢神经系统淋巴瘤，均接受了1H-MRS检查。在病灶实性核心区域及对侧外观正常的脑组织中测量了绝对和相对代谢物比值。感兴趣区域由两名不知情的神经放射科医师独立勾画。尽管胶质瘤和TDLs相对于正常组织均表现出显著升高的胆碱/肌酸（Cho/Cr）比值，但Cho/Cr比值的诊断特异性有限。相比之下，N-乙酰天门冬氨酸/胆碱（NAA/Cho）比值在两组间差异显著。TDLs中NAA/Cho比值的中位数为1.22（四分位距[IQR]，0.75–1.60），而高级别胶质瘤中为0.32（IQR，0.20–0.69）。受试者工作特征分析显示，当NAA/Cho阈值≤0.649时，敏感度为72.7%（95%置信区间[CI]，55.8%–84.9%），特异度为93.3%（95% CI，70.2%–98.8%），曲线下面积（AUC）为0.848（95% CI，0.74–0.96）。阅片者间重复性良好，组内相关系数（ICCs）均大于0.99。上述结果提示，定量1H-MRS，尤其是NAA/Cho比值，可能作为一项有用的无创性代谢生物标志物，辅助区分颅内胶质瘤与TDLs，但仍需在更大规模、多中心的队列中进一步验证。
引言
原发性脑肿瘤及其他中枢神经系统（CNS）肿瘤由于其较高的发病率和死亡率，成为神经肿瘤学领域的主要挑战。根据美国中枢脑肿瘤登记处（CBTRUS）的数据，原发性脑肿瘤的年均发病率为每10万人中24.83例1。胶质瘤约占这些肿瘤的26.3%，其中胶质母细胞瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤，占所有恶性病例的一半以上1。胶质瘤的治疗通常采用多模式综合疗法，包括最大限度的安全性手术切除，随后进行同步放化疗以及辅助化疗。因此，准确且及时的诊断对于手术规划和预后评估至关重要。
相反，肿瘤样脱髓鞘病变（TDLs）是炎性脱髓鞘疾病的相对罕见且非典型的临床表现，在临床表现和影像学特征上均可与原发性脑肿瘤高度相似2。TDLs通常被定义为单发或多发、直径超过2.0 cm的脱髓鞘病灶，常伴有占位效应、病灶周围水肿及对比增强3。与胶质瘤不同，TDLs主要采用药物治疗。急性期治疗主要依赖大剂量静脉注射皮质类固醇或血浆置换，随后针对潜在疾病（如多发性硬化症（MS）或视神经脊髓炎谱系疾病）进行适当的疾病修饰治疗4,5。由于这些疾病的治疗策略截然不同，若将TDL误诊为高级别胶质瘤（HGG），可能导致患者接受不必要的立体定向活检或开颅手术，从而带来永久性神经功能缺损及其他手术相关并发症的风险6。
使用常规磁共振成像（MRI）区分这两种病变仍然是一个持续存在的临床挑战。高级别胶质瘤（HGGs）和脱髓鞘假瘤（TDLs）通常均表现为较大的幕上占位性病变7。尽管某些常规MRI表现，例如“开放环”强化模式（即环形强化的非强化部分朝向灰质），高度提示非典型脱髓鞘病变8，但这一特征在相当一部分病例中并不存在。此外，非典型TDLs可能表现为不规则、闭合环状或花环样周边强化，并伴有中心低信号，这种表现难以与胶质母细胞瘤中常见的中心坏死相区分9。因此，仅依靠常规结构MRI通常不足以进行可靠的鉴别诊断。
先进的生理成像技术，特别是质子磁共振波谱分析（1H-MRS），已成为无创评估脑部病变生化微环境的有力工具10。磁共振波谱（MRS）可对脑内代谢物进行定量分析，包括N-乙酰天门冬氨酸（NAA），它是神经元和轴突完整性的标志物；含胆碱化合物（Cho），反映细胞膜的更新与增殖；以及肌酸（Cr），作为细胞能量代谢的参考指标11。在神经肿瘤学中，高级别胶质瘤（HGGs）通常表现为Cho升高，源于肿瘤细胞的快速增殖，同时伴有NAA显著减少或消失，反映出浸润性肿瘤细胞对正常神经组织的破坏12。
然而，对脱髓鞘病变（TDLs）中MRS结果的解读仍具挑战性。在脱髓鞘急性炎症期，髓鞘破坏及富含脂质的巨噬细胞浸润会增加可移动膜磷脂的释放，导致胆碱（Cho）峰升高13。因此，仅依赖Cho峰绝对值或Cho/Cr比值可能导致TDLs与胶质瘤之间存在显著的代谢重叠，从而造成诊断不确定性14,15。尽管既往研究已报道短回波时间MRS及磁化转移比值在脱髓鞘疾病中的应用价值16,17，但在常规临床实践中，仍缺乏专为区分难以定性的胶质瘤与TDLs而设计的可靠定量代谢阈值。
从临床角度来看，多体素1H-MRS 可在异质性颅内病变区域提供空间分辨的代谢信息。这种代谢特征分析可能有助于临床决策，并协助确定立体定向活检的代谢活跃靶点，从而潜在地减少取样误差。然而，若干实际限制因素可能影响其在神经放射学实践中的常规应用。这些因素包括在颅底或鼻旁窦附近对磁场不均匀性的敏感性、病变-组织界面处的体素容积平均效应，以及由基线失真导致的代谢物定量性能下降。因此，本项回顾性队列研究的主要目的是评估定量 MRS 参数的诊断效能。具体而言，本研究探讨了反映轴突保存与膜增殖生理平衡的绝对 NAA/Cho 比值，是否可作为定量代谢生物标志物，用于辅助区分颅内胶质瘤与脱髓鞘假瘤（TDLs）。尽管研究结果可能具有潜在的临床应用价值，但在更广泛地应用于临床之前，仍需在更大规模、多中心的队列中进行进一步验证。
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方案
本方案中描述的所有方法均按照相关指南和规定进行。本回顾性研究分析了在常规患者诊疗过程中收集的去标识化临床数据，并已获得河北省人民医院伦理委员会批准（批准号：2026-LW-112；批准日期：2026年4月10日）。在参与研究前，已从所有受试者和/或其法定监护人处获得书面知情同意。
患者选择与研究设计
根据研究纳入标准，通过回顾性分析常规临床记录，筛选出2018年1月至2024年12月期间在初始常规MRI检查中显示颅内性质不明占位性病变的患者。颅内性质不明占位性病变的操作性定义为：在结构成像上表现为不典型、形态学特征重叠的脑部肿块，导致初步诊断困难，需经多学科神经肿瘤学专家组正式会诊达成诊断共识。研究纳入的患者需满足以下条件：存在未经治疗的颅内肿块、在神经影像学检查前未接受过高剂量皮质类固醇治疗、在任何临床干预前完成二维（2D）多体素1H-MRS检查，并通过组织病理学（经手术切除或立体定向活检）或严格的临床-影像学随访获得明确的最终诊断。
对于未进行活检的病例，只有当患者完成至少12个月的、有记录的纵向临床和影像学随访时，其随访诊断才被视为足够可靠。确诊TDL的随访诊断需满足标准化标准，即经证实的临床神经功能稳定或改善，并在连续的随访扫描中，对比增强病灶成分的体积减少≥50%，且未接受细胞毒性或肿瘤学治疗。随访影像学检查每3至6个月进行一次，以评估病灶的消退情况。若患者缺乏明确的最终诊断、被诊断为其他病理情况（如脑脓肿、转移瘤或亚急性脑梗死），或因严重运动伪影、磁场均场效果差或显著基线失真导致MRS数据无法诊断，则予以排除。所有无法诊断的谱线在进行盲法独立评估前均经过定量筛选并排除，以消除选择偏倚。研究设计及患者筛选流程的示意图见图1。
图 1．患者筛选与研究设计。该流程图展示了患者的入组和研究筛选过程。共筛查了145例接受常规磁共振成像（MRI）和质子磁共振波谱分析（1H-MRS）的颅内不确定病灶患者。根据排除标准筛选后，最终纳入63例患者进行分析。最终队列包括高级别胶质瘤患者（n = 28）、低级别胶质瘤患者（n = 6）、原发性中枢神经系统淋巴瘤患者（n = 14）以及肿瘤样脱髓鞘病变（TDL；n = 15）。排除标准包括缺乏明确诊断（n = 32）、其他诊断（n = 32）以及磁共振波谱质量不佳的检查（n = 18）。请点击此处查看本图的高清版本。
常规 MRI 采集
所有神经影像学检查均使用配备8通道相控阵头线圈的3.0 T全身磁共振扫描仪进行。检查前进行患者安全筛查，并规定估算的肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m2为禁忌阈值，以防止发生肾源性系统性纤维化。常规MRI方案包括轴位T1液体衰减反转恢复（FLAIR）图像（重复时间[TR] = 1750 ms，回波时间[TE] = 25.0 ms，视野[FOV] = 240 mm × 192 mm，层厚 = 6 mm，层间间隙 = 1 mm，矩阵大小 = 320 × 224）、T2加权图像（T2WI；TR = 4841 ms，TE = 102.8 ms，FOV = 240 mm × 240 mm，矩阵 = 416 × 416）以及T2-FLAIR图像（TR = 7000 ms，TE = 138.1 ms，FOV = 240 mm × 240 mm，矩阵 = 256 × 256）。
以标准剂量0.2 mmol/kg、2 mL/s的流速静脉注射大环类钆基对比剂后，采集增强后扰相梯度回波（SPGR）T1加权图像（TR = 7.3 ms，TE = 3.1 ms，FOV = 240 × 240 mm，层厚 = 1 mm，层间重叠0.5 mm，矩阵 = 256 × 256）。对比剂注射后，患者在医疗机构内持续监测至少30分钟，以识别和处理任何急性不良反应或过敏反应。
1H-MRS 数据采集与指定体素几何形状
采用点分辨波谱（PRESS）序列进行二维多体素1H-MRS检查。感兴趣区（VOI）根据多平面增强T1加权和T2-FLAIR图像设定，以覆盖病灶的实性部分、瘤周水肿区以及邻近外观正常的脑组织。为确保回顾性队列中机构内的一致性，多体素网格统一平行于前连合-后连合（AC-PC）线排列，并以目标病灶的最大直径为中心。
MRS 采集的扫描参数包括重复时间（TR）= 1000 ms，回波时间（TE）= 144 ms，视野（FOV）= 240 mm × 240 mm，层厚 = 15.0 mm，层间间隙 = 20.0 mm，以及激发次数（NEX）= 1.0。在采集矩阵内，单个体素谱的标称尺寸为 7.5 mm × 7.5 mm × 15.0 mm，采用 32 × 32 的波谱采集矩阵获取，对应单个体素体积约为 0.84 mL。水信号抑制和局部匀场均一致采用标准自动化程序。采集过程中严格执行质量控制检查点，要求局部水峰半高全宽（FWHM）线宽 ≤15 Hz，且自动水信号抑制衰减程度超过 98%。选择相对较长的回波时间（TE = 144 ms），以通过抑制短TE下的大分子信号以及在急性炎性病灶中常见且广泛的背景脂质污染，获得平坦的基线，从而提高主要诊断性代谢物的相位清晰度。
光谱后处理、软件工作流程与定量分析
原始光谱数据被传输至一台专用的诊断后处理工作站，该工作站运行着专业的多模态评估软件。自动后处理流程包括以下连续步骤：使用2 Hz高斯滤波器对原始数据进行消减边缘效应处理、快速傅里叶变换、自动零阶和一阶相位校正，以及自动多项式基线校正。对残余滚动基线导致的光谱质量下降进行了定量评估，排除了基线失真超过最大代谢物峰高度10%的体素。
在避开肉眼可见的坏死、囊性成分、出血、钙化以及颅底或脑室邻近区域的前提下，将感兴趣区（ROIs）手动放置于病灶最具代表性的实性部分，以尽量减少光谱污染和体素容积平均伪影。具体而言，在病灶的活性、强化且无坏死的边缘区域中选取三个最佳目标体素。为进行内部标准化，在对侧外观正常的白质区域放置一个大小相同且网格坐标对称的镜像对照感兴趣区。通过对T1加权、T2加权及T2-FLAIR图像上信号强度正常且对称的表现进行确认，验证该对侧参考区域无代谢异常。同时应用局部线圈强度归一化滤波器，以减少因距离导致的表面线圈敏感性偏差。
主要脑代谢物根据其共振频率进行鉴定：NAA 位于 2.0 ppm，Cr 位于 3.0 ppm，Cho 位于 3.2 ppm，脂质（Lip）位于 0.9–1.3 ppm，乳酸（Lac）位于 1.3 ppm。代谢物峰的检测阈值定义为信噪比（SNR）≥5。由于 TE = 144 ms 采集序列具有相位调制特性，脂质和乳酸峰被分别分析：乳酸通过其在 1.33 ppm 处特征性的倒置双重峰进行识别，而移动脂质在 0.9–1.3 ppm 处保持正向，从而最小化峰重叠。通过取三个目标感兴趣区域（ROI）测量值的平均值，利用绝对峰积分计算病灶内代谢物比值（Cho/Cr、NAA/Cr 和 NAA/Cho）。相对代谢物比值（rCho/Cr、rNAA/Cr 和 rNAA/Cho）通过将病灶数值归一化至对侧正常组织的数值获得。为评估阅片者间可靠性，由两名对最终临床诊断和组织病理学结果设盲的资深神经放射科医生独立完成 ROI 选择和波谱定量分析。任何在体素选择过程或位置上的分歧均由第三位高级神经放射科医生共同协商达成一致解决。
统计学分析
所有统计建模和图形可视化均在经过验证的统计计算环境中完成。连续变量的正态性通过Shapiro–Wilk检验进行评估。使用Kruskal–Wallis H检验对多个疾病组之间的连续代谢变量进行比较，并采用Wilcoxon秩和检验进行事后两两比较。采用Wilcoxon符号秩检验评估病变核心与对侧正常组织之间的配对差异。通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估诊断效能，计算最优截断值、曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值，并使用Wilson评分法计算各点估计值对应的95%置信区间（95% CI）。采用组内相关系数（ICC）和Bland-Altman图评估阅片者间的一致性。双侧p值<0.05被认为具有统计学显著性。
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结果
研究人群与基线特征
在研究期间，共有145例不明性质颅内病变患者接受了常规MRI和1H-MRS检查，被初步筛选入组。根据预设的排除标准，其中32例因缺乏明确的病理学或长期临床诊断，32例因确诊为其他病变，18例因MRS谱质量不佳，最终共有63例患者被纳入定量分析（图1）。两位阅片者在盲态下对人工ROI定位及谱定量结果的判读一致性极佳，胆碱/肌酸（Cho/Cr）比值的组内相关系数（ICC）为0.996，N-乙酰天门冬氨酸/胆碱（NAA/Cho）比值的ICC为0.990（补充图2）。具体而言，因谱质量不足而被排除的18例患者在工作站层面表现出明显的视觉和定量质控失败，包括无法将主要代谢物峰与背景噪声区分开（信噪比SNR < 5）、因局部匀场效果差导致峰严重展宽（半高全宽FWHM > 15 Hz），或基线漂移超过最大代谢物峰高度的10%，这些因素导致自动拟合曲线和定量峰积分结果不可靠（补充图2）...
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讨论
在治疗干预前准确区分颅内胶质瘤与脱髓鞘样病变（TDLs）对于恰当的临床管理至关重要。本项回顾性研究评估了定量1H-MRS参数在颅内病变性质未定患者中的诊断价值。研究结果表明，与传统的Cho/Cr比值相比，NAA/Cho比值在区分胶质瘤与TDLs方面具有更高的诊断鉴别能力。具体而言，当NAA/Cho比值阈值≤0.649时，识别肿瘤性病变的特异性为93.3%（95% CI：70.2%–98.8%），阳性预测值（PPV）为96.0%（95% CI：80.5%–99.3%）。NAA/Cho比值的曲线下面积（AUC）为0.848（95% CI：0.74–0.96），而Cho/Cr比值为0.766（95% CI：0.63–0.90）。然而，该阈值的敏感性为72.7%（95% CI：55.8%–84.9%），阴性预测值（NPV）为60.9%（95% CI：40.8%–77.8%），表明该阈值应结合临床表现和影像学发现进行综合解读，而不应作为独立的诊断标准。上述结果支持将NAA/Cho比值作为区分胶质瘤与TDLs的辅助性代谢生物标志物加以应用。
通过1H...
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披露
利益冲突：
作者声明不存在任何竞争利益。
致谢
本研究由河北省中国医学科学研究项目（资助编号：20230402 和 20180161）提供支持。资助方在研究设计、数据收集、分析或解释、发表决定以及稿件撰写过程中均未发挥任何作用。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 3.0-T MRI 扫描仪（Discovery MR750w） | GE Healthcare | N/A | MRI 和 1H-MRS 数据采集 |
| 8 通道相控阵头线圈 | GE Healthcare | N/A | 用于 MRI 和 1H-MRS 数据采集的头部射频线圈 |
| 功能分析工具后处理软件 | GE Healthcare | Functool 9.4 | 光谱后处理与代谢物定量分析 |
| 基于钆的对比剂 | Bayer Healthcare | N/A | 用于增强 MRI 的静脉注射对比剂 |
| 多模态后处理工作站 | GE Healthcare | Advantage Workstation (AW4.6) | 专用光谱后处理工作站 |
| R 统计计算软件 | R Foundation | RRID: SCR_001905 | 统计分析与图形可视化 |
参考文献
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