本方案描述了一种可重复的临床工作流程，用于评估加味三拗汤联合二陈汤与卡瑞利珠单抗及安罗替尼在晚期食管鳞状细胞癌伴有食管吞咽困难及痰湿/血瘀证患者中的联合应用。该方案对患者的筛选、随机分组、汤剂制备、治疗实施、肿瘤反应评估、中医证候评分、血清肿瘤标志物检测、流式细胞术免疫谱分析、安全性监测以及统计学分析进行了标准化。
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本方案描述了一种可重复的临床工作流程，用于评估加味三拗汤联合二陈汤与卡瑞利珠单抗及安罗替尼在晚期食管鳞状细胞癌伴有食管吞咽困难及痰湿/血瘀证患者中的联合应用。该方案对患者的筛选、随机分组、汤剂制备、治疗实施、肿瘤反应评估、中医证候评分、血清肿瘤标志物检测、流式细胞术免疫谱分析、安全性监测以及统计学分析进行了标准化。
本方案描述了一项随机、开放标签、评估者设盲的临床研究流程，用于评价加味三拗汤联合二陈汤与卡瑞利珠单抗及安罗替尼在晚期食管鳞状细胞癌伴食管吞咽困难及痰湿/血瘀证患者中的应用。96例既往接受一线含铂化疗后进展的患者被分配至对照组（接受卡瑞利珠单抗联合安罗替尼）或观察组（在相同方案基础上加用加味三拗汤与二陈汤）。该方案包括标准化的患者筛选、分配隐藏、汤剂制备、治疗实施、采用免疫改良RECIST标准评估肿瘤反应、中医证候评分、血清肿瘤标志物检测、T细胞亚群流式细胞术分析、不良事件监测以及统计学分析。经过三个治疗周期后，观察组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）更高，中医证候评分和血清肿瘤标志物下降更显著，外周T细胞参数改善更明显。观察组中重度骨髓抑制、肝功能损害及恶心/呕吐的发生频率较低。上述结果提示，该整合治疗方案可能具有可行性并展现出临床前景，但因研究为单中心开放标签设计且随访时间较短，因果推断受限。未来仍需开展更大规模、多中心、设安慰剂对照并具有更长生存随访期的临床试验加以验证。
在中医理论中，食管癌归属于“噎膈”范畴1。噎膈的病因病机主要与饮食不节、情志失调及正气亏虚有关，这些因素共同导致脾胃功能失常，进而内生痰湿，瘀血阻滞食管，临床表现为吞咽困难、胸骨后闷胀或疼痛、食欲减退、乏力及痰涎黏稠等症状。这些症状严重影响患者的营养摄入及整体生活质量2。现代医学认为此病证对应于食管癌及贲门癌的中晚期阶段。
目前，靶向治疗和免疫治疗（如卡瑞利珠单抗联合安罗替尼）已在临床实践中常规应用3。然而，这些治疗方案常伴随不良反应，包括骨髓抑制、肝功能异常和胃肠道毒性，常迫使耐受性较差的患者中断治疗4。此外，常规现代治疗方法在缓解痰湿和血瘀等中医证候方面疗效有限。
食管癌的进展通过特定的血清肿瘤标志物进行密切监测，尤其是鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）、糖类抗原19-9（CA199）和癌胚抗原（CEA）。这些生物标志物不仅反映肿瘤负荷，还与长期痰瘀内阻所引起的内环境紊乱密切相关。此外，肿瘤免疫微环境在疾病发展过程中起着关键作用。疾病进展常表现为严重的免疫抑制状态，其特征是T淋巴细胞亚群失衡，包括CD4+ T细胞减少、外周血CD4+/CD8+比值异常，以及效应T细胞的功能耗竭。传统的靶向治疗虽然对恶性细胞具有较强杀伤作用，但往往难以....
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在患者入组前，本研究方案已通过绵竹市中医医院伦理委员会的审查和批准（批准号：2024.0；方案版本：1.0，版本日期：2024年5月9日）。伦理审查采用快速审查程序，研究已获准实施。所有患者或其授权的法定监护人均在参与研究前签署书面知情同意书。本研究遵循涉及人类受试者的临床研究相关的《赫尔辛基宣言》及机构相关规定进行。
患者选择与基线特征
2024年10月至2025年9月期间，在绵竹市中医医院确诊为湿痹并完成完整治疗方案的96例患者，采用随机数字表法随机分为对照组（n = 48）和观察组（n = 48）。患者筛选、入组、随机化、随访的具体流程，以及分析人群的定义（包括免疫参数评估病例的具体脱落情况），均在CONSORT流程图中予以详细说明。补充材料 图1）。分配隐藏通过使用按顺序编号、不透明且密封的信封严格实施。由于中药汤剂具有独特的味道、气味和外观，无法采用双盲设计。因此，本研究采用开放标签试验设计，并对结局评估实施盲法；具体而言，评估肿瘤反应的放射科医生以及分析血液样本的实验室技术人员均严格对患者的分组情况设盲。本研究的最终随访和数据截止日期为2025年12月31日。已确认所有纳入的96例患者均完成了为期3个月的完整治疗方案，并在数据分析开始前接受了必要的临床和实验室评估。纳入标准定义....
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临床疗效评价
在完成三周期靶向干预治疗后，对临床肿瘤反应进行了系统分析（表2）。联合使用加减中药汤剂的观察组中，5例（10.42%）达到完全缓解（CR），19例（39.58%）达到部分缓解（PR）；对照组无完全缓解病例，仅有14例（29.17%）达到部分缓解。因此，观察组的客观缓解率（ORR）为50.00%，显著优于对照组的29.17%（χ2 = 4.341，P = 0.037）。此外，观察组中有19例患者（42.22%）病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）达89.58%；而对照组有13例（28.89%）出现病情进展（PD），疾病控制率为72.92%。两组间疾病控制率的差异具有统计学意义（χ2 = 4.376，P = 0.036），提示联合中医药干预可能有助于肿瘤的稳定与退缩。
中医证候积分的改善
治疗前，两组队列的主要和次要中医证候.......
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食痹的核心病机涉及气机郁滞、痰湿内蕴、血瘀以及肺胃失和。临床表现为进食时或进食后胸闷、嗳气、食欲减退及吞咽困难，有时伴有咳嗽与咳痰。本研究中，观察组在完成三个治疗周期后，其客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均高于对照组，这与既往关于以中医药为基础的综合治疗策略在食管癌中应用的研究结果基本一致17。从中医理论角度看，麻黄具有宣肺散寒之效，可促进肺气肃降；苦杏仁助肺气下行，止咳平喘18；甘草调和诸药药性，并补益肺气；半夏用于化除胸胃痰湿；陈皮理气和胃，缓解嗳气与脘腹胀满19；茯苓健脾利湿。对于具有特定症状的患者，加用三七以活血止血，川芎则用于行气活血、化瘀止痛。
此外，观察组在鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）、糖类抗原19-9（CA199）和癌胚抗原（CEA）水平上的降低幅度大于对照组。这些变化可能反映了对整合治疗方案有利的短期生物学反应；然而，不应将其解释为长期肿瘤控制的确凿证据。从中医角度而言，肿瘤标志物升高可能提示痰湿、血瘀及体内失.......
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作者无任何利益冲突需要披露。
我们衷心感谢中国绵竹市中医医院综合门诊部为开展本研究提供了必要的临床设施和行政支持。特别感谢所有参与本试验的患者，他们的配合与信任是本研究得以顺利完成的关键。我们同时感谢在观察期间协助患者护理和数据收集工作的护理及临床工作人员所做出的宝贵贡献。本研究未从公共、商业或非营利性机构的资助组织获得任何专项资助。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 卡瑞利珠单抗 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | 200 mg/瓶 | 标准治疗 |
| 安罗替尼 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | 10 mg/粒 | 抗肿瘤靶向治疗 |
| 加味三’拗汤合二陈汤 | 绵竹市中医医院 | 中药方剂 | 辅助中医药治疗 |
| ELISA试剂盒 | 商业供应商 | 根据生产商’s说明 | 检测SCC-Ag、CA199和CEA |
| 流式细胞仪 | 商业供应商 | 标准临床仪器 | 检测CD3+、CD4+和CD8+ T细胞亚群 |
| SPSS软件 | IBM Corp. | 版本26.0 | 统计分析 |