加减三拗汤合二陈汤治疗痰湿血瘀证食管噎膈的临床疗效

摘要

本方案描述了一种可重复的临床工作流程，用于评估加味三拗汤联合二陈汤与卡瑞利珠单抗及安罗替尼在晚期食管鳞状细胞癌伴有食管吞咽困难及痰湿/血瘀证患者中的联合应用。该方案对患者的筛选、随机分组、汤剂制备、治疗实施、肿瘤反应评估、中医证候评分、血清肿瘤标志物检测、流式细胞术免疫谱分析、安全性监测以及统计学分析进行了标准化。

摘要

本方案描述了一项随机、开放标签、评估者设盲的临床研究流程，用于评价加味三拗汤联合二陈汤与卡瑞利珠单抗及安罗替尼在晚期食管鳞状细胞癌伴食管吞咽困难及痰湿/血瘀证患者中的应用。96例既往接受一线含铂化疗后进展的患者被分配至对照组（接受卡瑞利珠单抗联合安罗替尼）或观察组（在相同方案基础上加用加味三拗汤与二陈汤）。该方案包括标准化的患者筛选、分配隐藏、汤剂制备、治疗实施、采用免疫改良RECIST标准评估肿瘤反应、中医证候评分、血清肿瘤标志物检测、T细胞亚群流式细胞术分析、不良事件监测以及统计学分析。经过三个治疗周期后，观察组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）更高，中医证候评分和血清肿瘤标志物下降更显著，外周T细胞参数改善更明显。观察组中重度骨髓抑制、肝功能损害及恶心/呕吐的发生频率较低。上述结果提示，该整合治疗方案可能具有可行性并展现出临床前景，但因研究为单中心开放标签设计且随访时间较短，因果推断受限。未来仍需开展更大规模、多中心、设安慰剂对照并具有更长生存随访期的临床试验加以验证。

引言

在中医理论中，食管癌归属于“噎膈”范畴¹。噎膈的病因病机主要与饮食不节、情志失调及正气亏虚有关，这些因素共同导致脾胃功能失常，进而内生痰湿，瘀血阻滞食管，临床表现为吞咽困难、胸骨后闷胀或疼痛、食欲减退、乏力及痰涎黏稠等症状。这些症状严重影响患者的营养摄入及整体生活质量²。现代医学认为此病证对应于食管癌及贲门癌的中晚期阶段。

目前，靶向治疗和免疫治疗（如卡瑞利珠单抗联合安罗替尼）已在临床实践中常规应用³。然而，这些治疗方案常伴随不良反应，包括骨髓抑制、肝功能异常和胃肠道毒性，常迫使耐受性较差的患者中断治疗⁴。此外，常规现代治疗方法在缓解痰湿和血瘀等中医证候方面疗效有限。

食管癌的进展通过特定的血清肿瘤标志物进行密切监测，尤其是鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）、糖类抗原19-9（CA199）和癌胚抗原（CEA）。这些生物标志物不仅反映肿瘤负荷，还与长期痰瘀内阻所引起的内环境紊乱密切相关。此外，肿瘤免疫微环境在疾病发展过程中起着关键作用。疾病进展常表现为严重的免疫抑制状态，其特征是T淋巴细胞亚群失衡，包括CD4+ T细胞减少、外周血CD4+/CD8+比值异常，以及效应T细胞的功能耗竭。传统的靶向治疗虽然对恶性细胞具有较强杀伤作用，但往往难以重建这种精细的免疫平衡，甚至可能因系统性毒性而加重免疫抑制。

为了克服这些局限性，将中医与现代肿瘤学治疗方案相结合，已成为综合癌症管理中极具前景的治疗策略。中医方剂通过复杂的多组分协同作用机制，被认为在调节肿瘤微环境方面具有潜在优势。通过针对痰瘀这一根本病因，推测中医可能有助于减轻与恶性肿瘤相关的慢性炎症状态，从而潜在地支持免疫监视功能，并补充常规免疫治疗。具体而言，化痰活血策略被认为可改善局部黏膜微循环，减轻组织缺氧，并理论上促进效应T细胞向肿瘤床的充分浸润。这将形成一个高度有利的免疫微环境，与卡瑞利珠单抗等免疫检查点抑制剂产生协同作用，在增强其抗肿瘤疗效的同时，减轻其固有的毒性反应。

根据中医理论，痰湿与血瘀的复杂相互作用是进行性食痹的核心证候。因此，治疗原则必须着眼于燥湿化痰、活血行气。三拗汤具有宣肺散寒、止咳平喘之功效，可有效疏通气机郁滞，促进气机运行^5,6,7。尽管该方 traditionally 用于呼吸系统疾病，但其在食管噎膈（食痹/噎膈）中的应用，根植于中医脏腑协调的理论基础。由于肺气肃降在生理上有助于胃气的下行，宣通肺气可间接缓解食管梗阻，改善嗳气、吞咽困难等症状。相反，二陈汤是燥湿化痰的经典方剂，具有健脾益气、调和中焦的作用^8,9。

现代药理学研究 increasingly证实了这些经典植物药方在肿瘤学中的应用价值。例如，像二陈汤这样的经典植物药方及其活性成分， increasingly被认为在缓解慢性炎症和调节与肿瘤进展相关的代谢通路方面具有潜力。Pinellia ternata 传统上用于清除黏膜痰湿，这一机制被认为可减少对上皮细胞的慢性病理性刺激。此外，临床前证据表明，传统用于健脾祛湿的Poria cocos可能调节巨噬细胞的吞噬功能，并有助于维持黏膜屏障的完整性。这些药理特性被认为有助于维持全身免疫稳态，并可能减轻胃肠道不良反应，如严重恶心和呕吐。

这两种方剂的协同加减与湿痹的病机高度契合，湿痹本质上以痰湿夹瘀证为主要特征。因此，本研究旨在系统分析加减三拗汤和二陈汤治疗痰湿夹瘀证湿痹的临床疗效、安全性及免疫调节机制。

方案

在患者入组前，本研究方案已通过绵竹市中医医院伦理委员会的审查和批准（批准号：2024.0；方案版本：1.0，版本日期：2024年5月9日）。伦理审查采用快速审查程序，研究已获准实施。所有患者或其授权的法定监护人均在参与研究前签署书面知情同意书。本研究遵循涉及人类受试者的临床研究相关的《赫尔辛基宣言》及机构相关规定进行。

患者选择与基线特征

2024年10月至2025年9月期间，在绵竹市中医医院确诊为湿痹并完成完整治疗方案的96例患者，采用随机数字表法随机分为对照组（n = 48）和观察组（n = 48）。患者筛选、入组、随机化、随访的具体流程，以及分析人群的定义（包括免疫参数评估病例的具体脱落情况），均在CONSORT流程图中予以详细说明。补充材料 图1）。分配隐藏通过使用按顺序编号、不透明且密封的信封严格实施。由于中药汤剂具有独特的味道、气味和外观，无法采用双盲设计。因此，本研究采用开放标签试验设计，并对结局评估实施盲法；具体而言，评估肿瘤反应的放射科医生以及分析血液样本的实验室技术人员均严格对患者的分组情况设盲。本研究的最终随访和数据截止日期为2025年12月31日。已确认所有纳入的96例患者均完成了为期3个月的完整治疗方案，并在数据分析开始前接受了必要的临床和实验室评估。纳入标准定义如下：1）符合西医食管癌诊断标准，依据为 食管癌标准化诊断与治疗指南¹¹，经组织学确诊为晚期食管鳞状细胞癌（ESCC，IV期），且在既往一线含铂化疗期间或之后有明确疾病进展记录（以确保二线治疗环境的一致性）；2）符合《中医肿瘤临床》中痰湿瘀阻证的中医诊断标准¹²主要症状包括吞咽困难、口干咽燥、嗳气及胸痛；次要症状包括面色晦暗、食欲减退、消瘦、乏力、便秘、舌质暗紫有瘀点、舌苔厚白腻、脉滑而涩；3）卡氏评分（Karnofsky Performance Status, KPS）≥ 60分，预计生存期≥ 3个月。排除标准包括：合并其他实体恶性肿瘤、自身免疫性疾病、对研究药物存在禁忌证，或无法配合长期随访的患者。两组基线特征之间无统计学差异。P > 0.05），表明具有可比性（表1).

治疗方案

两组均接受卡瑞利珠单抗治疗。第1天，静脉输注卡瑞利珠单抗200 mg。对照组 additionally 口服安罗替尼（10 mg，每日一次），连续给药14天，随后休息7天。一个治疗周期为21天，共进行3个周期。观察组在实施与对照组相同的卡瑞利珠单抗联合安罗替尼标准治疗方案基础上，加用中医干预措施，并同时给予加减三拗二陈汤。基础方药组成为 麻黄属 (10 g)，苦杏仁（15 g），甘草（15 g） 茯苓 (50 g)，陈皮（30 g），以及 半夏 （10 g）。对于痰中带血的患者，加用三七（15 g）；对于胸痛、头痛或肢体酸痛症状较重者，加用川芎（30 g）。为确保批次间一致性及临床可重复性，所有中药材均来自经认证的药品生产质量管理规范（GMP）供应商，并由绵竹市中医医院药学部进行鉴定。质量控制严格依照《中华人民共和国药典》（2020年版）执行，要求每味药材均进行性状鉴别，并采用高效液相色谱法（HPLC）对其主要活性成分进行含量测定。

在标准化制备过程中，将规定的中药混合物先用1000 mL蒸馏水浸泡30分钟，随后进行两次连续煎煮：第一次45分钟，第二次30分钟。合并滤液后浓缩至每日常用量为400 mL。最终药液经真空密封于无菌袋中，并在4 °C下保存。患者需在口服前将药液加热，每次约服用133 mL，每日三次，餐后服用。每日治疗使用一包新鲜药材制备一剂新鲜药液。由于三拗汤含有麻黄，而麻黄含有具有潜在交感神经兴奋作用的麻黄碱类生物碱，因此需严格监测患者的心血管参数，包括基线期及每次治疗周期前的血压、静息心率和心电图（ECG）记录。该监测措施旨在识别潜在的草药-药物相互作用或加重的心血管毒性，特别是在同时接受安罗替尼治疗的患者中。

结局指标

主要和次要终点。 主要疗效终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、中医（TCM）证候评分、血清肿瘤标志物水平、免疫功能参数以及安全性结果。根据免疫修饰版实体瘤疗效评价标准（RECIST），在完成三个治疗周期后评估肿瘤反应，以考虑非典型的免疫相关反应模式。完全缓解（CR）定义为所有目标病灶消失超过4周；部分缓解（PR）定义为目标病灶直径总和减少至少30%，且维持超过4周；疾病进展（PD）定义为病灶尺寸增加至少30%或出现新病灶；疾病稳定（SD）定义为未达到PR或PD标准的疗效状态。

        ORR = (CR + PR) / 总数 × 100% (1)

        DCR = (CR + PR + SD) / 总数 × 100% (2)

中医证候评分 中医证候评分根据 新中药临床研究指导原则为确保诊断的一致性并减少主观偏倚，所有中医证候评估均由两位接受过统一诊断标准培训的资深中医医师独立完成。若在症状分级或舌象、脉象辨识方面存在分歧，则通过讨论或咨询第三位主任医师予以解决。症状按无、轻度、中度和重度分为四级，分别计为0、2、4和6分；舌象与脉象若存在则计1分，若无则计0分。

血清肿瘤标志物检测。 在基线期及完成三个治疗周期后采集外周静脉血样本。用于血清肿瘤标志物检测时，于隔夜空腹后采集3 mL静脉血至血清分离管中。样本在室温下静置凝固30分钟，随后在4 °C条件下以1,500 min离心10分钟。分离血清并储存于−80 °C直至进行分析。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒，按照制造商说明书定量检测血清SCC-Ag、CA199和CEA水平。所有样本均进行双复孔检测，若批内变异系数超过15%，则重新进行检测。

免疫功能评估。 用于免疫功能分析的外周血样本在基线期及完成3个治疗周期后采集，收集于含EDTA抗凝剂的试管中，并在采集后4小时内完成处理。采用荧光标记的单克隆抗体通过流式细胞术检测CD3+、CD4+和CD8+ T淋巴细胞亚群。首先根据前向散射和侧向散射特征圈定淋巴细胞群，随后排除碎片和双联体细胞。在圈选的淋巴细胞群体中计算CD3+、CD4+和CD8+细胞所占百分比。每次分析批次开始前，均使用标准质控微球进行仪器校准和荧光补偿。由于采样和处理过程中血量不足或样本溶血，最终每组成功获得40例患者的完整配对流式细胞术数据。该免疫功能亚组的基线人口学和临床特征在两组之间具有可比性（P > 0.05），表明免疫学比较分析结果可靠。

安全性评估。在整个治疗期间记录不良事件，并根据《不良事件通用术语标准》（CTCAE）5.0版进行分级。安全性监测包括常规血液检查、肝肾功能检测、胃肠道症状、血压、静息心率及心电图检查。由于治疗方案包含卡瑞利珠单抗、安罗替尼以及含麻黄的中药汤剂¹⁶，因此特别关注可能发生的肝毒性、血液学毒性、胃肠道毒性和心血管毒性。

生物安全与废物处理。 所有血液样本、使用过的试管、锐器、一次性耗材以及残留的生物材料均作为临床废弃物进行处理。残留的中药煎煮材料及其包装物均按照机构的医疗废物和生物安全规程予以丢弃。所有废弃物均由经过培训的人员按照绵竹市中医医院的规定进行收集、标记、运输和处置。

统计学分析

统计分析使用 SPSS 26.0 软件进行。样本量根据主要疗效终点（ORR）确定。假设对照组的预计 ORR 为 30%，观察组预期提升至 60%，在双侧显著性水平 α = 0.05 下达到 80% 的检验效能，每组至少需要 39 例患者。为应对约 20% 的潜在脱落率，将每组样本量扩大至 48 例患者。疗效和安全性分析基于全分析集（FAS），该数据集包括所有随机化后至少接受一次指定治疗的患者。由于全部 96 例入组参与者均完成了规定的治疗周期和评估，无失访情况，因此无需采用缺失数据的统计填补方法。连续变量以均值 ± 标准差表示，并采用独立样本 t 检验进行分析。分类变量以百分比表示，并采用卡方（χ²）检验进行分析。P 值 < 0.05 被认为具有统计学显著性。

结果

临床疗效评价
在完成三周期靶向干预治疗后，对临床肿瘤反应进行了系统分析（表2）。联合使用加减中药汤剂的观察组中，5例（10.42%）达到完全缓解（CR），19例（39.58%）达到部分缓解（PR）；对照组无完全缓解病例，仅有14例（29.17%）达到部分缓解。因此，观察组的客观缓解率（ORR）为50.00%，显著优于对照组的29.17%（χ² = 4.341，P = 0.037）。此外，观察组中有19例患者（42.22%）病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）达89.58%；而对照组有13例（28.89%）出现病情进展（PD），疾病控制率为72.92%。两组间疾病控制率的差异具有统计学意义（χ² = 4.376，P = 0.036），提示联合中医药干预可能有助于肿瘤的稳定与退缩。

中医证候积分的改善
治疗前，两组队列的主要和次要中医证候...

讨论

食痹的核心病机涉及气机郁滞、痰湿内蕴、血瘀以及肺胃失和。临床表现为进食时或进食后胸闷、嗳气、食欲减退及吞咽困难，有时伴有咳嗽与咳痰。本研究中，观察组在完成三个治疗周期后，其客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均高于对照组，这与既往关于以中医药为基础的综合治疗策略在食管癌中应用的研究结果基本一致¹⁷。从中医理论角度看，麻黄具有宣肺散寒之效，可促进肺气肃降；苦杏仁助肺气下行，止咳平喘¹⁸；甘草调和诸药药性，并补益肺气；半夏用于化除胸胃痰湿；陈皮理气和胃，缓解嗳气与脘腹胀满¹⁹；茯苓健脾利湿。对于具有特定症状的患者，加用三七以活血止血，川芎则用于行气活血、化瘀止痛。

此外，观察组在鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）、糖类抗原19-9（CA199）和癌胚抗原（CEA）水平上的降低幅度大于对照组。这些变化可能反映了对整合治疗方案有利的短期生物学反应；然而，不应将其解释为长期肿瘤控制的确凿证据。从中医角度而言，肿瘤标志物升高可能提示痰湿、血瘀及体内失...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
卡瑞利珠单抗	Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd.	200 mg/瓶	标准治疗
安罗替尼	Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.	10 mg/粒	抗肿瘤靶向治疗
加味三’拗汤合二陈汤	绵竹市中医医院	中药方剂	辅助中医药治疗
ELISA试剂盒	商业供应商	根据生产商’s说明	检测SCC-Ag、CA199和CEA
流式细胞仪	商业供应商	标准临床仪器	检测CD3+、CD4+和CD8+ T细胞亚群
SPSS软件	IBM Corp.	版本26.0	统计分析